Etiologi dan Patogenesis Preeklampsia

`BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Preeklampsia

Preeklampsia ialah suatu sindrom spesifik kehamilan dengan adanya penurunan perfusi organ yang diakibatkan vasospasme pembuluh darah dan aktivasi endotel. Diagnosis penyakit ini dapat ditegakan jika didapati hipertensi disertai proteinuria ataudan edema pada usia kehamilan lebih dari 20 minggu. Dalam hal ini seorang pasien dikatakan proteinuria jika terdapat 300 mg atau lebih protein dalam urin per 24 jam atau hasil disptik test menunjukan angka ≥ +1secara menetap pada sampel acak urin Angsar, 2010.

2.2 Etiologi dan Patogenesis Preeklampsia

Penyebab pasti preeklampsia belum diketahui sampai saat ini. Namun, beberapa teori terkait faktor yang diduga menyebabkan preeklampsia telah dikemukakan. Faktor tersebut ialah genetik, keadaan vaskular, hormonal, nutrisional, dan faktor perilaku. Adanya gangguan pada vakularisasi plasenta pada preeklampsia menyebabkan plasenta iskemik atau hipoksia. Kelainan ini terjadi karena kegagalan sitotrofoblas menginvasi arteri spiralis secara adekuat serta rendahnya resistensi sirkulasi uteroplasenta dibandingkan dengan kehamilan normal. Plasental iskemik juga dapat terjadi karena adanya penyakit vaskular bawaan ibu misalnya hipertensi kronik atau keadaan imunologi yang menyebabkan kerusakan plasenta. Selain hal tersebut, peningkatan kebutuhan metabolik pada kehamilan ganda dan janin besar juga dapat menyebabkan iskemik Hacker et al, 2010. Uteroplasental yang mengalami iskemik akan menghasilkan stress oksidatif dan toksin yang akan menyebar ke sirkulasi sehingga menyebabkan inflamasi dan disfungsi endotel. Hal ini mengakibatkan terjadinya peningkatan turunan oksidatif lipid dan mengurangi jumlah enzim antioksidan di sirkulasi. Antiokisidan enzimatik seperti Superoxide dismutase SOD, Glutathione peroxidase GPx, Glutatioe reductase GSH dan katalase membatasi konsentrasi radikal bebas dalam sel dan mencegah kerusakan oksidatif berlebihan dengan cara Universitas Sumatera Utara menghalangi kerja reactive oxygen species ROS dan menurunkan kerja oksidan dalam sel. Dismutase mengkonversi superoksida oksigen menjadi hidrogen peroksida. Suatu penelitian telah membuktikan pemberian antioksidan bermanfaat untuk menentralkan oksidatif stress yang tidak seimbang tersebut sehingga memperlampat onset perburukan preeklampsia Vijayalakshmi, 2013. Disfungsi endotelial menyebabkan ketidakseimbangan antara vasokonstriktor dan vasodilator lokal. Preeklampsia berhubungan dengan gangguan produksi prostaglandin dengan penurunan rasio vasodilator prostaglandin E2 PGE2 dan vasokonstriktor prostasiklin dan thromboksan. Perubahan endotelial menunjukan adanya defisiensi nitrit oksida, vasodilator dan inhibitor dari agregasi platelet, sedangkan endotelin-1 meningkat. Endotelin-1 merupakan vasokonstriktor poten dan aktivator platelet. Keadaan vasokonstriksi ini dapat menyebabkan respon pada penekanan hormon. Efek dari proses-proses tersebut akan menyebabkan vasokonstriksi yang memicu hipoksia dan iskemik pada vaskular bed yang lainya, sistemik hipertensi, HELLP Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count sindrom atau DIC Disseminated Intravaskular Coagulation dan plasenta iskemik yang lebih buruk Hacker et al, 2010. Pada wanita preeklampsia terdapat ketidakseimbangan antara angiogenik dan antiagiogenik protein. Level sirkulasi dari proagiogenik protein vaskular endothelial growth factor VEGF dan plasental growth factor PIGF menurun, sedangkan level antiagiogenik protein soluble fms-like tyrosine kinase 1sFlt-1 dan sEndoglin sEng larut meningkat Jin-Young et al, 2004. Peningkatan sFlt- 1 dan sEng terjadi akibat adanya stimulus dari Plasenta iskemik Parrish, 2010. Peningkatan antiangiogenik ini berhubungan juga dengan peningkatan tumor necrosis factor- α TNF-α dan autoantibodi terhadap angiotensin II receptor AT1-AA Herse, 2009. Pada penelitian dengan menggunakan hewan coba menunjukan bahwa ekspresi berlebihan dari sFlt1 menyebabkan sindrom preeklampsia Chung et al, 2004. Beberapa studi menunjukan bahwa preeklampsia terkait pada adanya mediator inflamasi yang dikeluarkan oleh trofoblas. Sitokin dan kemokin Universitas Sumatera Utara merupakan mediator yang paling berperan dalam proses inflamasi. Pada preeklampsia trofoblas mengekspresikan sitokin inflamasi seperti interleukin IL 1 , 2,4,6,8,10,12 dan 18, transforming growth factor TGF- 1, IFN- -inducible protein 10 IP-10, tumor necrosis factor TNF- α, interferon IFN- , monosit kemotactic factor MCP-1, intercellular adhesion factor ICAM-1, dan vaskular cell adhesion molecule VCAM-1 LaMarca, 2007; Szarka, 2011. Pada preeklampsia ditemukan bahwa ada peningkatan konsentrasi IP-10 dan IL-6 pada serum maternal dibandingkan dengan kehamilan normal Gotsch, 2007; Molvarec, 2011. IP-10 memiliki potensi proinflamasi dan antiangiogenesis pada preeklampsia serta mempromosikan adhesi, migrasi, dan invasi trofoblas. Sedangkan IL-6 terlibat dalam invasi, proliferasi, dan stress oksidatif yang memiliki peranan dalam patogenesis preeklampsia Lockwood, 2008. Peningkatan IP-10 dan IL-6 pada hipertensi yang diinduksi kehamilan ini terjadi karena adanya peranan dari IL-27. Interleukin ini menginduksi ekspresi IP-10 dan IL-6 pada sel trofoblas via aktivasi JAKSTAT, p38MAPK, dan PI3K signaling pathway Nanlin Yin et al, 2014. Penelitian yang mencari efek ICAM-1 gen K469E sebagai risiko preeklampsia sudah banyak dilakukan namun belum banyak yang menunjukan adanya hubungan kedua hal ini Lim et al, 2008. Penelitian pertama kali mengenai hal ini dilakukan di United Kingdom dilakukan oleh Freedman et al 2004 menunjukan bahwa tidak ada hubungan ICAM dengan preklampsia. Kemudian pada populasi di Korea juga dilakukan hal yang sama namun belum juga menunjukan hubungan yang signifikan Lim et al, 2008. Penelitian terbaru yang dilakukan Tabatabai 2014 menyatakan bahwa ICAM-1 gen K469E bukan merupakan faktor risiko pada patogenesis preeklampsia pada populasi di Iran. Preeklampsia di duga terkait dengan adanya masalah gen. Gangguan masa kehamilan ini mungkin terkait gen resesif tunggal atau gen dominan dengan penetrasi yang tidak lengkap. Penetrasi ini memiliki kemungkinan tergantung dari genotip janin. Genom ibu dan janin memiliki peran yang berbeda selama masa perkembanganya. Pembentukan genom yang dimiliki janin berasal dari ayah bukan dari ibu. Pembentukan genom ini diperlukan untuk perkembangan trofoblas Universitas Sumatera Utara yang normal. Perbedaan antara genom ibu dan janin ini di duga mengakibatkan konflik gen antara ibu dan janin namun ibu tidak mampu mengatasi konflik genetik fisiologis tersebut Dekker dan P.Y.Robillard, 2005. 2.3 Faktor Risiko Preeklampsia 2.3.1 Faktor Maternal