Efek domperidon terhadap produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur: uji klinis acak tersamar ganda

TESIS

EFEK DOMPERIDON TERHADAP PRODUKSI ASI PADA IBU YANG MELAHIRKAN BAYI PREMATUR: UJI KLINIS ACAK TERSAMAR GANDA

TENGKU ELLYA FAZILLA 097103008 / IKA

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK - SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2014

EFEK DOMPERIDON TERHADAP PRODUKSI ASI PADA IBU YANG MELAHIRKAN BAYI PREMATUR: UJI KLINIS ACAK TERSAMAR GANDA

TESIS

Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik (Anak) Dalam Program Magister Kedokteran Klinik

Konsentrasi Kesehatan Anak

Pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

TENGKU ELLYA FAZILLA 097103008 / IKA

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK - SPESIALIS ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2014

Judul Penelitian : Efek domperidon terhadap

produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur: uji klinis acak tersamar ganda

Nama Mahasiswa : Tengku Ellya Fazilla Nomor Induk Mahasiswa : 097103008

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik

Konsentrasi : Kesehatan Anak

Menyetujui Komisi Pembimbing

Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K) Ketua

Dr. Muhammad Ali, SpA(K) Anggota

Ketua Program Studi Ketua TKP-PPDS

Dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K) Dr. H. Zainuddin Amir, SpP(K)

Telah diuji pada Tanggal:

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua: Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K) ………

Anggota: 1. dr. Muhammad Ali, SpA(K) ………

2. Prof. dr, Aznan Lelo, Ph.D, SpFK ……… 3. Prof. dr. Hj. Rafita Ramayanti, SpA(K) ………

UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamualaikum Wr. Wb.

Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya serta telah memberikan kesempatan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.

Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir pendidikan magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Kesehatan Anak di FK-USU / RSUP H. Adam Malik Medan.

Penulis menyadari penelitian dan penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan sebagaimana yang diharapkan, oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan yang berharga dari semua pihak di masa yang akan datang.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Pembimbing utama Prof. Dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K) dan dr. Muhammad Ali, SpA(K) yang telah memberikan bimbingan, bantuan serta saran-saran yang sangat berharga dalam pelaksanaan penelitian dan penyelesaian tesis ini.

2. Prof. dr. H. Munar Lubis, SpA(K), selaku Kepala Bagian Departemen Bagian Anak FK-USU dan dr. Hj. Melda Deliana, SpA(K) sebagai Ketua Program

Studi Pendidikan Dokter Spesialis Anak FK-USU yang telah banyak membantu dalam menyelesaikan tesis ini.

3. Dr. Pertin Sianturi, SpA(K), dr. Emil Azlin, SpA(K), dr. Beby Syofiani Hasibuan, M.Ked(Ped), SpA, dr. Bugis Mardina Lubis, M.Ked(Ped), SpA yang sudah membimbing saya dalam penyelesaian tesis ini.

4. Seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan dan RS. dr. Pirngadi Medan yang telah memberikan sumbangan pikiran dalam pelaksanaan penelitian dan penulisan tesis ini. 5. Fina Azrida sebagai pengawas minum obat dan telah banyak membantu

saya dalam kegiatan memompa ASI.

6. Seluruh kakak perawat unit perinatologi RS H Adam Malik Medan yang telah banyak membantu saya dalam pelaksanaan penelitian ini.

7. Teman-teman yang tidak mungkin bisa saya lupakan yang telah membantu saya dalam keseluruhan penelitian maupun penyelesaian tesis ini, Kak Ira Silvia, Kak Afnita Lestari, Kak Marlina, Fathia Meirina, Laila, Laily. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini. 8. Serta semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah

memberikan bantuan dalam terlaksananya penelitian serta penulisan tesis ini.

Kepada yang sangat saya cintai dan hormati, orangtua saya dr. Tengku Murad El Fuad, SpA dan Fatma Rahmi atas pengertian serta dukungan yang sangat

besar, terima kasih karena selalu mendo‟akan saya dan memberikan bantuan moril dan materil. Begitu juga suami saya dr. Ronie Putra Daniel, SpAn yang telah banyak

bersabar dan mendukung saya dalam penelitian ini. Adik saya, Tengku Nasrullah Nabawi dan Tengku Rifky Mirza Alfuady yang selalu mendo‟akan dan memberikan dorongan selama mengikuti pendidikan ini. Semoga budi baik yang telah diberikan mendapat imbalan dari Allah SWT.

Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua, Amin.

Wassalamualaikum Wr. Wb.

Medan, 10 Januari 2014

DAFTAR ISI

Halaman Pengesahan Tesis ii

Ucapan Terima Kasih iv

Daftar Isi vii

Daftar Tabel ix

Daftar Gambar

Daftar Singkatan dan Lambang Abstrak

BAB 1. Pendahuluan

1.1. Latar Belakang 1

1.2. Rumusan Masalah 3

1.3. Hipotesis 3

1.4. Tujuan Penelitian 3

1.4.1. Tujuan umum 3

1.4.2. Tujuan khusus 4

1.5. Manfaat Penelitian 4

BAB 2. Tinjauan Pustaka

2.1. Air Susu Ibu 5

2.1.1. Epidemiologi pemberian ASI 5

2.1.2. Keuntungan ASI 6

2.1.3. Fisiologi laktasi 7

2.1.4. Faktor-faktor yang mempengaruhi produksi ASI 10

2.1.4. Usaha untuk meningkatkan produksi ASI 11

2.2. Domperidon. 12

2.2.1. Struktur kimia 12

2.2.2. Mekanisme domperidon dalam meningkatkan 13 produksi ASI

2.2.3. Hubungan domperidon dengan usia gestasi 13 2.2.4. Pengaruh domperidon terhadap produksi ASI 14

2.2.5. Farmakologi domperidon 15

2.2.6. Domperidon dan komposisi susu 16

2.2.7. Dosis 17

2.2.8. Efek samping 18

2.3. Pengeluaran / Memompa ASI 20 2.4. Kerangka Konseptual 21

BAB 3. Metode Penelitian

3.1. Desain 22

3.3. Populasi dan Sampel 22

3.4. Besar Sampel 23

3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 24

3.5.1. Kriteria Inklusi 24

3.5.2. Kriteria Eksklusi 24

3.6. Persetujuan / Informed Consent 25

3.7. Etika Penelitian 25

3.8. Cara Kerja 25

3.9. Alur Penelitian 28

3.10.Identifikasi Variabel 28

3.11.Definisi Operasional 29

3.12.Pengolahan dan Analisis Data 30

BAB 4. Hasil Penelitian 31

BAB 5. Pembahasan 38

BAB 6. Kesimpulan

6.1. Kesimpulan 45

6.2. Saran 45

Ringkasan 46

Daftar Pustaka 51

Lampiran

1. Personil Penelitian

2. Biaya Penelitian 3. Jadwal Penelitian

4. Lembar Penjelasan Kepada Orang Tua 5. Persetujuan Setelah Penjelasan

6. Data Sampel Penelitian

7. Jumlah ASI Selama Konseling Laktasi

8. Pemantauan Sebelum dan Sesudah Pemberian

Domperidon

9. Tabel Angka Random 10. New Ballard Score

11. Gambar Pelaksanaan Penelitian 12. Lembar Persetujuan Etika Penelitian

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Faktor-faktor yang mempengaruhi produksi ASI 10 Tabel 2.2. Konsentrasi plasma setelah pemberian dosis tunggal

domperidon 15

Tabel 4.1. Karakteristik dasar subjek penelitian 35 Tabel 4.2. Perbandingan jumlah ASI pada kelompok domperidon

dengan plasebo 36

Tabel 4.3. Perbandingan jumlah ASI hari ke-7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan pada kelompok

Domperidon 36

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. (A) Pelepasan dan efek prolaktin dalam pengeluaran

susu. (B) Pelepasan dan efek oksitosin 10

Gambar 2.2. Struktur kimia domperidon 12

Gambar 2.3. Kerangka konseptual 21

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

WHO World Health Organization BBLR Bayi berat lahir rendah

BBLSR Bayi berat lahir sangat rendah BBLASR Bayi berat lahir amat sangat rendah ASI Air susu ibu

AAP The American Academy of Pediatrics NEC Necrotizing enterocolitis

FIL Feedback Inhibitor of Lactation FDA Food and Drug Administration z Deviat baku normal untuk  z Deviat baku normal untuk  n Jumlah subjek / sampel

 Kesalahan tipe I

 Kesalahan tipe II

S Standar deviasi gabungan

x1 – x2 Selisih minimal yang dianggap bermakna

> Lebih besar dari < Lebih kecil dari

P Besarnya peluang untuk hasil yang diobservasi bila hipotesis nol benar

ABSTRACT

Background Mothers of premature newborns often have difficulty in giving adequate breastmilk volume. Domperidone is an antagonist of peripheral

dopamine‟s receptor that is believed to increase breast milk production. There

is still no research on the effect of domperidone on maternal milk production in mothers of premature newborns in Indonesia.

Objective To evaluate the effect of domperidone on milk production in mothers of premature newborns who failed to lactate.

Methods A randomized controlled trial was conducted during July 2012 to December 2012 in perinatology unit Haji Adam Malik Hospital, Medan. The subjects were gave counseling to increase milk production for 7 days. If the subjects failed to lactate then the study begin. Fifty subjects were assigned to receive either domperidone or placebo for 7 days. Milk volume was measured daily every 2 hours (from 7 am to 9 pm). Milk volume was measured on 24 hours before starting therapy, on the seventh day and tenth day (3 days after stopped therapy).

Results Fifty subjects were available for analysis (25 in domperidone group and 25 in placebo group). After 7 days of domperidone therapy, breastmilk volume means were 181.6 (SD 80.2, 95% CI 69.36-148.93) ml in domperidone group and 72.4 (SD 57.8, 95% CI 70.67-148.93) ml in placebo group (P<0.0001). There was no significant difference breastmilk volume means between 7th days and 3rd days after stopped therapy (P 0.65)

Conclusion Domperidone increases milk production in mothers of premature newborns who failed to lactate.

ABSTRAK

Latar belakang Ibu yang melahirkan bayi prematur sering mengalami kesulitan untuk mendapatkan produksi ASI yang adekuat. Domperidon merupakan suatu antagonis reseptor dopamin perifer yang dipercaya dapat meningkatkan produksi ASI. Penelitian mengenai efek pemberian domperidon terhadap produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur di Indonesia belum didapatkan.

Tujuan Untuk mengetahui efek domperidon terhadap produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur yang gagal laktasi.

Metode Uji klinis acak tersamar ganda telah dilakukan pada bulan Juli 2012 sampai Desember 2012. Di unit perinatologi rumah sakit Haji Adam Malik Medan. Subyek diberikan konseling laktasi untuk meningkatkan produksi ASI selama 7 hari. Bila subyek gagal laktasi maka studi dimulai. Lima puluh subyek bersedia mendapatkan obat domperidon atau plasebo selama 7 hari. Volume ASI diukur setiap 2 jam (mulai pukul 07.00 pagi sampai pukul 9.00 malam). Volume ASI diukur pada 24 jam sebelum pemberian obat, hari ke 7 dan hari ke 10 (3 hari setelah berhenti pengobatan).

Hasil Lima puluh subyek dianalisis (25 orang kelompok domperidon dan 25 orang kelompok plasebo). Setelah 7 hari pemberian domperidon, rerata volume ASI 181.6 (SB 80.2, KI 95% 69.36-148.93) ml pada kelompok domperidon dan 72.4 (SB 57.8, KI 95% 70.67-148.93) ml pada kelompok plasebo (P<0.0001). Volume ASI pada 7 hari dan 3 hari setelah berhenti pengobatan domperidon tidak berbeda bermakna.

Kesimpulan Pemberian domperidon dapat meningkatkan produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur yang gagal laktasi

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

World Health Organization (WHO) menyatakan kelahiran prematur berkisar antara 5% sampai 7% kelahiran di beberapa negara berkembang, namun diperkirakan kejadian lahir prematur lebih tinggi pada negara sedang berkembang.1 Berat badan lahir rendah (BBLR) serta kelahiran prematur merupakan penyebab kematian tertinggi pada masa perinatal di rumah sakit Indonesia tahun 2005. Data BBLR yang didapat dari rumah sakit umum, rumah sakit ibu anak, dan rumah sakit bersalin di Indonesia tahun 2005 memberikan gambaran bahwa persentase bayi lahir hidup dengan BBLR sebesar 27.9%.2

Air susu ibu (ASI) merupakan makanan terbaik bagi bayi cukup bulan dan bayi prematur yang baru lahir. Pemberian ASI memberikan keuntungan bagi bayi, ibu, keluarga, masyarakat, lingkungan dan negara.3,4 Bayi prematur sangat baik bila diberikan ASI selama bulan pertama setelah lahir. Pemberian ASI diharapkan dapat menurunkan mortalitas dan morbiditas bayi prematur yang baru lahir.4 Produksi ASI dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti lahir prematur, usia ibu, usia gestasi, jumlah paritas, jenis persalinan, dan tingkat pendidikan ibu.5

Umumnya ibu yang melahirkan bayi cukup bulan dapat memproduksi ASI yang cukup dalam minggu pertama postpartum. Namun ibu yang

melahirkan bayi prematur sering mengalami kesulitan untuk mendapatkan produksi ASI yang adekuat. Berbagai strategi untuk meningkatkan produksi ASI telah dilaporkan, antara lain dengan teknik relaksasi, penggunaan alat mekanik dan obat-obatan.3 Obat-obatan yang pernah digunakan untuk meningkatkan produksi ASI antara lain metoklopramid, domperidon, sulpirid, chlorpromazin, growth hormone, thyrotropin-releasing hormone, dan oksitosin. Metoklopramid, sulpirid dan chlorpromazin mulai ditinggalkan karena menimbulkan efek samping ekstrapiramidal, sedangkan growth hormone, thyrotropin-releasing hormone dan oksitosin masih membutuhkan penelitian lebih lanjut.6

Domperidon lebih dipilih dibandingkan obat-obatan lain untuk meningkatkan produksi ASI karena tidak melewati sawar darah otak.6 Domperidon merupakan suatu antagonis reseptor dopamin perifer, bekerja dengan cara menghambat efek inhibisi sekresi prolaktin yang diperantarai dopamin, sehingga produksi ASI meningkat.7,8 Penelitian mengenai efek pemberian domperidon terhadap produksi ASI masih sangat sedikit. Selain itu belum ada penelitian mengenai efek pemberian domperidon terhadap produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur di Indonesia.

Studi acak tersamar ganda untuk menilai produksi ASI pada ibu dari bayi prematur telah dilakukan di London. Studi ini dilakukan selama 7 hari, domperidon (10 mg 3 kali perhari) diberikan pada 11 orang subyek dan plasebo diberikan kepada 9 orang. Volume ASI yang diproduksi setiap hari

oleh masing-masing subyek disimpan. Kadar domperidon dan prolaktin serum dinilai dari 3 sampel darah, sampel pertama diambil sebelum pemberian dosis pertama, selanjutnya pada hari ke-5 dan hari ke-10. Dibandingkan nilai dasar, produksi susu selama 7 hari pertama meningkat 44.5% pada ibu yang diberikan domperidon, dan 16.6% pada kelompok kontrol. Nilai dasar produksi susu lebih tinggi pada kelompok domperidon dibandingkan kelompok plasebo (112.6 ± 128.7 vs 48.2 ± 63.3 ml). Pada hari ke-5, kadar prolaktin meningkat signifikan pada kelompok domperidon.3

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang masalah di atas, maka dapat dirumuskan pertanyaan : Apakah pemberian domperidon dapat meningkatkan produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur dibandingkan dengan plasebo?

1.3. Hipotesis

Pemberian domperidon dapat meningkatkan produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur dibandingkan dengan plasebo.

1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan umum:

Untuk mengetahui peningkatan produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur setelah pemberian domperidon.

1.4.2. Tujuan khusus:

Untuk mengetahui hubungan peningkatan produksi ASI dengan usia ibu, usia gestasi, jumlah paritas, jenis persalinan, dan tingkat pendidikan.

1.5 Manfaat Penelitian

1. Di bidang akademik / ilmiah: meningkatkan pengetahuan peneliti mengenai pengaruh pemberian domperidon terhadap produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur, sehingga membantu proses laktasi yang dapat menurunkan mortalitas dan morbiditas bayi prematur.

2. Di bidang pelayanan masyarakat: dengan mengetahui efek pemberian domperidon terhadap produksi ASI maka diharapkan dapat meningkatkan pelayanan kesehatan terhadap ibu dan bayi prematur yang baru lahir. 3. Di bidang pengembangan penelitian: memberikan kontribusi ilmiah

mengenai efek pemberian domperidon terhadap produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur.

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Air Susu Ibu

The World Health Organization (WHO) mendefinisikan menyusui bila bayi mendapatkan air susu langsung melalui payudara atau melalui pengeluaran susu. World Health Organization merekomendasikan pemberian ASI eksklusif bagi ibu yang baru melahirkan. Air susu ibu eksklusif adalah bayi hanya diberi ASI saja tanpa cairan atau makanan lain dan dianjurkan diberikan selama 6 bulan pertama kehidupannya.9,10

Air susu ibu merupakan makanan terbaik bagi bayi cukup bulan maupun bayi prematur yang baru lahir.3 Bayi lahir cukup bulan adalah bayi yang lahir dengan usia gestasi 37 sampai 42 minggu, sedangkan bayi kurang bulan / prematur adalah bayi yang lahir dengan usia gestasi kurang dari 37 minggu. Bayi berat lahir rendah (BBLR) adalah bayi berat lahir kurang dari 2500 gram. Istilah bayi berat lahir sangat rendah (BBLSR) digunakan untuk berat lahir kurang dari 1500 gram dan bayi berat lahir amat sangat rendah (BBLASR) digunakan untuk berat lahir kurang dari 1000 gram.11

2.1.1. Epidemiologi Pemberian ASI

Data di Amerika menyatakan bahwa hanya 10% sampai 37% bayi prematur disusukan ibunya, dan hanya 50% diantaranya yang disusukan sampai bayinya dipulangkan, hal ini menunjukkan bahwa bayi prematur yang

berhenti disusukan ibunya lebih besar dibandingkan bayi cukup bulan.12 Kebanyakan ibu dari bayi prematur dengan berat lahir <1500 gram membutuhkan waktu pengeluaran ASI selama 1 minggu dan kadang-kadang hingga 1 bulan sampai bayi dapat disusukan langsung ke payudara. Suatu studi observasional mendapatkan bahwa hanya 8 orang (21%) dari 39 ibu dengan BBLR berhasil melakukan transisi menyusui ke payudara.13

2.1.2. Keuntungan ASI

Air susu ibu memberikan nutrisi yang optimal bagi seluruh bayi tanpa memperhatikan usia gestasi. Pemberian ASI memberikan keuntungan bagi bayi, ibu, keluarga, dan masyarakat.13 Pada tahun 1997, The American Academy of Pediatrics (AAP) mengeluarkan rekomendasi yang berjudul Breastfeeding and the Use of Human Milk, sejak saat itu penelitian mengenai ASI terus dilakukan.14

Pemberian ASI bagi bayi dapat menurunkan morbiditas, meningkatkan imunitas, memberikan perlindungan melawan infeksi, memperbaiki fungsi retina, meningkatkan perkembangan kognitif, menurunkan prevalensi diabetes dan menurunkan faktor risiko kardiorespiratorik dikemudian hari.14-18 Keuntungan pemberian ASI bagi ibu antara lain menurunkan perdarahan postpartum, mempercepat pengecilan uterus, memperpanjang jarak kehamilan sehubungan lactational amenorrhea, lebih cepat menurunkan berat badan, memurunkan risiko kanker payudara dan ovarium, serta

menurunkan kejadian osteoporosis saat periode postmenopause.14 Pemberian ASI akan mengurangi pengeluaran untuk membeli susu formula dan mengurangi biaya kesehatan. Biaya untuk membeli makanan pengganti dapat menghabiskan 20% sampai 90% pendapatan keluarga.4

Bayi prematur sangat baik bila diberikan ASI selama bulan pertama setelah lahir. Keuntungan pemberian ASI bagi bayi prematur antara lain mempunyai protein whey yang lebih dominan sehingga lebih mudah dicerna dan mempercepat pengosongan lambung, sebagai sumber asam lemak rantai panjang yang merupakan komponen penting untuk otak dan membran sel darah merah, memberikan keuntungan psikologis melalui ikatan antaran ibu dan bayi, memperbaiki gastrointestinal, menurunkan risiko eksim atopi, menurunkan risiko infeksi sistemik dan memperbaiki perkembangan psikomotor.7 Bayi prematur yang mendapat ASI mempunyai risiko necrotizing enterocolitis (NEC), diare, dan infeksi saluran kemih yang lebih rendah. Selain itu ASI dapat menurunkan jumlah hari pemberian antibiotika dibandingkan susu formula.15

2.1.3. Fisiologi laktasi

Selama kehamilan terjadi laktogenesis tahap pertama yaitu perkembangan payudara untuk memproduksi komponen spesifik susu, misalnya laktosa,

dan komponen tersebut direabsorbsi melalui jalur paraselular diantara laktosit ke dalam aliran darah.19-21

Setelah melahirkan terjadi laktogenesis tahap kedua yaitu sekresi susu yang berulang-ulang dan terjadi selama 4 hari pertama kelahiran yang ditandai oleh sensasi pengeluaran susu pada payudara. Laktogenesis II membutuhkan kadar prolaktin yang adekuat, insulin, dan hormon adrenokortikoid yang dipicu oleh penurunan mendadak progesteron sirkulasi setelah lahir diikuti pelepasan plasenta. Selama laktogenesis II, terjadi perubahan volume susu dan komposisi susu yang signifikan. Laktogenesis II terganggu pada 82% ibu bayi prematur. Alasan berkurangnya laktogenesis II tidak jelas, namun dapat berhubungan dengan pengobatan yang didapat ibu selama hamil dan kelahiran, serta frekuensi pengeluaran ASI.19-21 Suatu studi tahun 1970 menemukan bahwa waktu laktogenesis II antara kelahiran per vaginam dengan seksio sesarea mirip, namun studi terbaru tahun 1999 menunjukkan keterlambatan laktogenesis II setelah seksio sesarea.19

Suplai ASI dikontrol oleh hormon prolaktin, oksitosin, dan komponen tubuh yang disebut Feedback Inhibitor of Lactation (FIL). Prolaktin berguna untuk memulai dan mempertahankan produksi susu. Selama kehamilan, prolaktin yang disekresikan oleh hipofisis anterior, berperan dalam peningkatan massa payudara dan diferensiasi sel. Penurunan mendadak hormon progesteron dan estrogen setelah melahirkan menyebabkan hipofisis anterior tidak dihambat lagi oleh kedua hormon ini dan prolaktin dikeluarkan

sedikit demi sedikit. Selama laktogenesis II, sekresi susu berganti dari kontrol endokrin menjadi autokrin, sekresi prolaktin selanjutnya dikontrol oleh hipotalamus yang tergantung dari pengeluaran susu. Ketika puting payudara distimulasi dan susu dikeluarkan dari payudara, hipotalamus menghambat pelepasan dopamin (prolactin inhibiting factor), merangsang pengeluaran prolaktin dan menyebabkan produksi ASI. Sebagai respons menghisap, hormon oksitosin yang disekresikan dari hipofisis posterior menyebabkan milk ejection reflex atau letdown, yaitu kontraksi sel mioepitel yang dikelilingi alveoli untuk mengeluarkan susu. Mekanisme letdown ini dapat juga terjadi ketika ibu sedang memikirkan anaknya (gambar 2).21,22 Feedback Inhibitor of Lactation adalah suatu protein whey aktif yang menghambat sekresi susu bila alveoli distensi dan susu tidak dikeluarkan. Konsentrasinya meningkat bila terjadi akumulasi susu. Jadi frekuensi mengeluarkan ASI dan pengeluaran ASI yang baik akan menjaga FIL tetap rendah dan mencegah produksi ASI menurun dalam jangka waktu lama.22

Gambar 2.1. (A) Pelepasan dan efek prolaktin dalam pengeluaran susu. (B) Pelepasan dan efek oksitosin22

2.1.4. Faktor-faktor yang mempengaruhi produksi ASI

Faktor-faktor yang mempengaruhi produksi ASI terdiri dari faktor demografis, psikologis, fisik, sosial, tenaga kesehatan, dan lingkungan (tabel 1).5

Tabel 2.1. Faktor-faktor yang mempengaruhi produksi ASI5,23 Demografis - usia ibu masih muda

- pendidikan rendah

- status sosioekonomi yang rendah - paritas tinggi

Psikologis - ibu kurang nyaman menyusui - suplai ASI kurang

- persepsi bahwa bayi membutuhkan banyak makan - ibu depresi

Fisik - ibu obesitas

- ibu diabetes

- bayi berat lahir rendah, bayi prematur dan/atau membutuhkan perawatan khusus

- puting retak atau luka

- malformasi kongenital seperti bibir sumbing - lahir kembar

- keadaan medis atau fisik bayi misalnya gangguan Metabolisme

Sosial - kebiasaan ibu memberikan susu formula

- pengetahuan pasangan mengenai pemberian ASI atau susu formula

- ibu merokok - ibu bekerja

- pemberian susu dengan botol

Tenaga kesehatan - intervensi selama dan setelah melahirkan - pemisahan bayi dengan ibu

- membatasi makan

- mengenalkan susu formula

Lingkungan - kurangnya fasilitas menyusui di tempat umum

2.1.5. Usaha untuk meningkatkan produksi ASI

Walaupun telah dijelaskan keuntungan ASI bagi bayi prematur, inisiasi laktasi pada ibu bayi prematur masih rendah, sehingga dibutuhkan konseling laktasi yang dilakukan oleh staf medis. Studi di California dengan menggunakan kuesioner menunjukkan konseling laktasi meningkatkan inisiasi laktasi dan pemberian ASI tanpa meningkatkan stres dan ansietas ibu.24 Berbagai usaha untuk meningkatkan produksi ASI antara lain memperbaiki posisi dan perlekatan bayi dengan ibu, meningkatkan jumlah/frekuensi menyusui, meningkatkan durasi menyusui, memberikan kedua payudara setiap kali menyusui karena bayi dapat puas dengan satu payudara saat minggu pertama kehidupan. Seiring dengan pertumbuhannya dibutuhkan kedua

payudara, dan penilaian secara umum keadaan ibu misalnya protein yang cukup dalam makanan, cukup istirahat dan minum yang cukup.5

Sebagai tambahan untuk meningkatkan produksi ASI dapat digunakan galaktogogue. Galaktogogue adalah obat-obatan atau substansi lain yang dipercaya dapat memulai, mempertahankan, atau meningkatkan produksi ASI. Indikasi pemberian galaktogogue adalah meningkatkan suplai ASI karena ibu atau bayi sakit atau dipisahkan. Galaktogogue yang sering digunakan adalah metoklopramid dan domperidon.6,25

2.2. Domperidon 2.2.1. Struktur kimia

Domperidon adalah senyawa benzimidazol (gambar 1) yang mempunyai keuntungan sebagai agen prokinetik untuk pengobatan gangguan motilitas saluran cerna bagian atas. Domperidon merupakan antagonis reseptor dopamin perifer (D2) yang mempunyai efek menghambat otot polos lambung.26,27

2.2.2. Mekanisme domperidon dalam meningkatkan produksi ASI

Domperidon terikat kuat dengan reseptor dopamin di area striata yang akan menghambat reseptor dopamin ditingkat hipofisis anterior atau sistem tuberoinfundibular.7 Domperidon bekerja dengan menghambat efek inhibisi sekresi prolaktin yang diperantarai dopamin di hipofisis anterior, akibatnya kadar prolaktin serum meningkat. Peningkatan prolaktin akan menyebabkan peningkatan produksi susu. Oleh karena itu, domperidon mulai populer digunakan sebagai galaktogogue untuk meningkatkan produksi ASI.26,27,28

2.2.3. Hubungan domperidon dengan usia gestasi

Umumnya ibu dari bayi cukup bulan dapat memproduksi ASI yang adekuat. Namun banyak ibu dari bayi prematur mengalami kesulitan untuk menyediakan jumlah ASI yang cukup untuk bayi dalam jangka panjang. Stres berhubungan dengan rawatan rumah sakit yaitu peningkatan risiko mortalitas dan morbiditas, berpisah dengan bayi, dan kurangnya refleks menghisap bayi.3 Suatu studi longitudinal di Chicago menyatakan bahwa wanita yang melahirkan BBLSR mempunyai distres psikologis yang lebih besar dibandingkan wanita yang melahirkan bayi cukup bulan. Dikatakan bahwa

terdapat hubungan kadar α-amylase saliva dengan penurunan kadar prolaktin

pada minggu ke 6 postpartum ibu dari bayi prematur. Jadi, peningkatan stres berhubungan dengan supresi prolaktin dan penurunan produksi ASI.29

Domperidon dapat diberikan pada ibu dari bayi cukup bulan maupun bayi kurang bulan atau prematur untuk meningkatkan produksi ASI. Suatu studi acak tersamar ganda tahun 1985 terhadap 32 orang ibu dari bayi cukup bulan dengan laktasi yang buruk, mendapat domperidon (10 mg 3 kali perhari) atau plasebo selama 10 hari didapatkan peningkatan signifikan produksi ASI pada kelompok domperidon.30

2.2.4. Pengaruh Domperidon terhadap Produksi ASI

Penurunan produksi ASI dapat terjadi akibat beberapa faktor misalnya lahir prematur, ibu atau bayi sakit, ibu dan bayi terpisah, relaktasi setelah sempat berhenti, dan laktasi indirek (pengeluaran ASI melalui pompa atau manual).6 Penurunan produksi ASI pada ibu dari bayi prematur dapat terjadi pada 2 minggu pertama postpartum, walaupun biasanya masalah timbul pada 4 minggu sampai 6 minggu postpartum.22

Systematic review dan metaanalisis mengenai efek domperidon pada insufisiensi laktasi wanita yang baru melahirkan, didapatkan hasil dari 3 studi acak tersamar ganda, seluruhnya menunjukkan peningkatan signifikan produksi ASI dengan pemberian domperidon. Analisis data gabungan menunjukkan peningkatan signifikan 75.36% (95% CI=55.42;95.3, P<0,00001) produksi ASI harian dengan pemberian domperidon dibandingkan plasebo.31,32

2.2.5. Farmakologi domperidon

Domperidon mempunyai berat molekul 425.9. Kadar puncak domperidon di plasma sesuai dengan cara pemberiannya (tabel 2). Bioavailabilitas tinggi setelah pemberian domperidon intramuskular (90%) dan lebih rendah dengan pemberian oral (13%-17%). Hal ini mungkin akibat absorbsi yang tidak sempurna dan metabolisme lintas pertama dengan pemberian oral.33 Suatu pilot study di Perancis meneliti mengenai farmakokinetik domperidon pada bayi prematur, didapatkan hasil bahwa konsentrasi plasma domperidon pada orang dewasa sama dengan bayi prematur.34

Tabel 2.2. Konsentrasi plasma setelah pemberian dosis tunggal domperidon33

Cara pemberian Dosis Konsentrasi

puncak plasma

Waktu untuk mencapai kadar

puncak

Intramuskular 10 mg 40 ng/mL 10 – 30 menit

Oral 10 mg 23 ng/mL 30 menit

Rektal

(suppositoria)

60 mg 20 ng/mL 60 menit

Domperidon terikat dengan protein plasma dan cepat dimetabolisme oleh hati mejadi metabolit inaktif. Pada pemberian oral, 32% obat diekskresikan ke dalam urin dan waktu paruh eliminasi sekitar 7.5 jam pada orang sehat.33

Domperidon hanya sedikit masuk ke ASI karena berat molekul yang besar dan 90% terikat dengan protein plasma. Studi acak tersamar ganda di London mendapatkan bahwa setelah 5 hari pengobatan dengan domperidon

(10 mg 3 kali perhari) maka konsentrasi domperidon serum dan ASI adalah 6.6 ng/ml dan 1.2 ng/ml. Bila asupan ASI per hari 150 ml/kg, maka obat yang

dimakan bayi kurang dari 0.2 μg/kg.3

2.2.6. Domperidon dan komposisi susu

ASI dari ibu yang melahirkan bayi prematur berbeda dengan ASI dari ibu yang melahirkan bayi cukup bulan. Hal ini disebabkan ASI merupakan cairan tubuh yng dinamis dan komposisi ASI senantiasa berubah untuk memenuhi kebutuhan nutrisi bayi baru lahir. Ibu dari bayi kurang bulan menghasilkan ASI rendah laktosa, hal ini penting untuk pencernaan karena bayi kurang bulan tidak memiliki laktase yaitu enzim yang menguraikan zat gula khusus ini. Selain itu ASI bayi prematur ternyata mengandung lebih banyak sistein, taurin, lipase yang meningkatkan absorbsi lemak, asam lemak tak jenuh rantai panjang (long chain polyunsaturated fatty acids), nukleotida dan gangliosida selain juga memiliki bioavailabilitas yang lebih besar terhadap beberapa jenis elemen mineral.7

Studi mengenai variasi sirkardian kandungan lemak ASI yang dikeluarkan pada ibu dari bayi prematur telah dilakukan di Israel. Pada studi ini ASI dipompa pada pagi hari (pukul 06.00 sampai 09.00) dan malam hari (pukul 21.00 sampai 24.00), didapatkan hasil ASI yang dikeluarkan pada pagi hari mempunyai kandungan lemak dan energi yang lebih rendah dibandingkan malam hari. Hal ini terjadi akibat irama sirkardian kandungan

lemak ASI yang dipengaruhi oleh derajat penuhnya payudara dan kebiasaan makan.35 Derajat penuhnya payudara berhubungan terbalik dengan produksi susu. Kandungan lemak meningkat bila ASI sering dikeluarkan atau payudara dikosongkan. Semakin lama interval menyusui maka semakin lama payudara dikosongkan, akibatnya kadar lemak dalam ASI juga berkurang.22 Pada studi ini payudara penuh pada pagi hari (setelah 3 jam tidak dikeluarkan) dibandingkan malam hari yang dipompa setiap 3 jam. Selain itu hal ini terjadi akibat sampel pagi hari diambil setelah puasa semalaman, sedangkan sampel malam hari diambil setelah beberapa kali makan. Oleh karena itu mengingat bayi prematur membutuhkan kandungan kalori yang tinggi, sebaiknya pengeluaran ASI malam hari lebih dipilih.35

Pemberian domperidon tidak mengubah komposisi ASI yang dihasilkan. Suatu studi acak tersamar ganda mengenai efek domperidon terhadap komposisi ASI bayi prematur, didapatkan hasil domperidon meningkatkan volume ASI tanpa mengubah komposisi nutrien.36

2.2.7. Dosis

Pada penelitian uji klinis desain menyilang, acak tersamar ganda di Australia terhadap 6 ibu dari bayi prematur, yang mendapat domperidon 30 mg/hari dan 60 mg/hari. Dua per tiga sampel menunjukkan peningkatan produksi ASI dan serum prolaktin yang signifikan. Peningkatan produksi ASI pada sampel ditunjukkan pada peningkatan dosis 30 mg menjadi 60 mg, meskipun jumlah

domperidon yang terdapat di ASI sangat sedikit dan risiko terhadap bayi yang disusui minimal.27

Dosis domperidon yang direkomendasikan sebagai galaktogogue adalah 10 mg per oral, diberikan 3 kali perhari selama 1 sampai 2 minggu.31,32

2.2.8. Efek samping

Dari 4 studi yang telah dilakukan, tidak dijumpai efek samping pada ibu maupun bayi. Ibu dengan penyakit jantung sebaiknya tidak meminum obat ini karena berpotensi menimbulkan aritmia jantung. Domperidon tidak larut air dan tidak melewati sawar darah otak. Hal ini menurunkan efek samping sistem saraf pusat dan ekstrapiramidal yang terlihat pada pemberian metoklopramid. Oleh karena itu domperidon lebih dipilih sebagai galaktogogue dibandingkan metoklopramid.28,31,37,38

Efek samping yang sering muncul adalah mulut kering, sakit kepala, nyeri abdomen, dan pada pasien yang tidak menyusui timbul gejala yang berhubungan dengan prolaktin seperti galaktorea, ginekomastia, rasa tegang pada payudara, dan menstruasi tidak teratur.28 Namun terdapat sebuah laporan kasus yang menunjukkan pemanjangan QT reversibel pada neonatus setelah pemberian domperidon oral. Dua faktor risiko yang diidentifikasi adalah usia gestasi yang sangat rendah dan kadar kalium serum di atas normal.31,39 Studi prospektif di Turki mengenai efek domperidon terhadap

interval QT pada bayi prematur yang mendapat domperidon dosis 0.25 mg/kg setiap 6 jam, didapatkan hasil domperidon tidak menimbulkan aritmia atau gangguan konduksi pada bayi prematur.40

Food and Drug Administration (FDA) Amerika tahun 2004 mengeluarkan peringatan bahwa wanita yang menyusui tidak boleh menggunakan domperidon karena adanya peningkatan risiko terjadinya aritmia jantung dan kematian mendadak yang diobservasi pada pasien kanker dengan kadar kalium rendah yang mendapat terapi domperidon intravena dosis tinggi bersamaan dengan kemoterapi.41 Walaupun efek aritimia pada pemberian domperidon ini tidak boleh diabaikan, peringatan FDA mengenai penggunaan domperidon untuk meningkatkan laktasi dianggap berlebihan.

Data farmakokinetik yang tersedia, walaupun terbatas, menunjukkan ekskresi domperidon ke ASI sangat rendah (kurang dari 0.01%). Tidak ada efek samping yang dilaporkan pada bayi.31 Selain itu American Academy of Pediatrics menggolongkan domperidon sebagai obat-obatan yang efek terhadap bayi menyusui tidak diketahui namun dapat dipertimbangkan.14,42 Beberapa negara seperti Kanada, Australia, Belgia, Irlandia, Italia, Jepang,

Belanda, dan Inggris menggunakan domperidon sebagai galaktogogue („off

label’).36 Beberapa surat telah ditujukan pada editor mengenai peringatan FDA, bukti menunjukkan keamanan domperidon pada ibu menyusui.31

2.3. Pengeluaran / Memompa ASI

Koordinasi menghisap dan menelan masih buruk pada usia gestasi 34 minggu, oleh karena itu ibu dari bayi prematur yang dirawat di intensive care unit sering diminta mengeluarkan ASI untuk bayinya.29

Pengeluaran ASI dapat dilakukan dengan tangan atau alat pompa. Umumnya ibu yang melahirkan bayi prematur hanya dapat mengeluarkan sedikit kolostrum selama 3 hari pertama. Beberapa ibu mengalami kesulitan mengeluarkan kolostrum melalui alat pompa, oleh karena itu sebaiknya diajarkan untuk menggunakan tangan. Umumnya ibu menggunakan pompa elektrik ganda yang tersedia di rumah sakit untuk mengeluarkan ASI. Alat pompa ganda ini mengeluarkan ASI secara simultan pada kedua payudara, lebih hemat waktu, meningkatkan kadar prolaktin dan volume ASI, dan alat ini tersedia di rumah sakit.20

Waktu pengosongan lambung untuk susu formula adalah 65 menit (27 sampai 98 menit), sedangkan waktu pengosongan lambung ASI adalah 47 menit (16 sampai 86 menit). Jadi bayi yang menyusui akan lapar setelah 2 sampai 3 jam setelah pemberian makan.24 Oleh karena itu pengeluaran ASI sebaiknya dilakukan 8 sampai 12 kali setiap 24 jam, minimal 1 kali saat malam hari.20

2.4. Kerangka Konseptual

: yang diamati dalam penelitian

Gambar 2.3. Kerangka Konseptual

Laktogenesis I

Perkembangan payudara

Laktogenesis II

Produksi ASI

Bayi menghisap puting payudara

Hipotalamus

Hipofisis anterior Hipofisis posterior

Dopamin

Kehamilan 4 hari pertama

Kontrol autokrin Setelah Melahirkan Prolaktin Produksi ASI Oksitosin Pengeluaran ASI Domperidon Jumlah paritas Sosioekonomi Pendidikan Usia Ibu Diabetes Pemisahan ibu dan bayi Psikologis Jenis persalinan Obesitas Lahir kembar Kelahiran prematur

BAB 3. METODE PENELITIAN

3.1. Desain

Penelitian ini merupakan uji klinis acak tersamar ganda untuk menilai efek pemberian domperidon (kelompok A) dibandingkan dengan plasebo (kelompok B) terhadap produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur.

3.2. Tempat dan Waktu

Penelitian ini dilakukan di unit Perinatologi RSUP Haji Adam Malik Medan. Waktu penelitian dilaksanakan pada bulan Juli 2012 sampai Desember 2012.

3.3. Populasi dan Sampel

Populasi target adalah ibu usia 20 sampai 30 tahun yang melahirkan bayi dengan usia gestasi <37 minggu. Populasi terjangkau adalah ibu usia 20 sampai 30 tahun yang melahirkan bayi dengan usia gestasi <37 minggu dan datang ke RSU Haji Adam Malik Medan selama bulan Juli 2012 sampai Desember 2012. Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

3.4. Besar Sampel

Besar sampel dihitung dengan mempergunakan rumus besar sampel untuk uji hipotesis terhadap rerata 2 proporsi independen, yaitu:43,44

n1 =n2 = 2 (Z+ Zβ)2 S2

(x1 – x2)2

n1 = jumlah subyek yang masuk dalam kelompok I n2 = jumlah subyek yang masuk dalam kelompok II

 = kesalahan tipe I = 0.05 → Tingkat kepercayaan 95% Z = nilai baku normal = 1.64

 = kesalahan tipe II = 0.2 → Power (kekuatan penelitian) 80% Z = 0.84

S = standar deviasi gabungan = 35.52

x1 – x2 = selisih minimal yang dianggap bermakna = 25

Standar deviasi gabungan dihitung dengan menggunakan rumus:44 (Sg)2 = [S12 x (n1-1) + S22 x (n2-1)]

n1 + n2 - 2

S1 = standar deviasi kelompok I pada penelitian sebelumnya3 = 29.4

S2 = standar deviasi kelompok II pada penelitian sebelumnya3 = 39.5

Dengan menggunakan rumus di atas didapat jumlah sampel untuk masing-masing kelompok sebanyak 25 orang.

3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 3.5.1. Kriteria inklusi

1. Ibu usia 20 sampai 30 tahun yang melahirkan bayi dengan usia gestasi <37 minggu dan dirawat di unit Perinatologi RSU Haji Adam Malik Medan. 2. Ibu yang mengalami gagal laktasi.

3. Ibu yang hanya sedikit atau tidak mengalami perbaikan produksi ASI setelah mendapat konseling laktasi oleh peneliti selama 1 minggu.

4. Bayi masih diet dengan menggunakan nasogastric tube

3.5.2. Kriteria eksklusi

1. Ibu mendapat obat yang mempengaruhi efek domperidon (misalnya antasida, cimetidin, ranitidin, famotidin dan nizatidin) atau obat yang berinteraksi dengan domperidon (misalnya haloperidol, lithium).

2. Ibu yang mengalami mastitis.

3. Ibu yang pernah menjalani operasi payudara. 4. Ibu yang mengalami gangguan jantung. 5. Ibu obesitas.

6. Ibu diabetes. 7. Lahir kembar.

3.6. Persetujuan / Informed Consent

Semua subyek penelitian telah diminta persetujuan dari ibu bayi prematur setelah diberikan penjelasan terlebih dahulu.

3.7. Etika Penelitian

Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

3.8. Cara Kerja

1. Subyek yang datang dan memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dimasukkan dalam penelitian sampai jumlah sampel yang diperlukan terpenuhi (consecutive sampling).

2. Subyek penelitian diberikan penjelasan dan informed consent yang menyatakan setuju mengikuti penelitian.

3. Sebelum mulai penelitian, setiap subyek yang telah setuju mengikuti penelitian dilakukan pemeriksaan EKG untuk melihat apakah terdapat aritmia jantung. Bila terdapat aritmia jantung maka subyek dieksklusikan. 4. Subyek diberikan konseling laktasi oleh peneliti untuk membantu

pengeluaran ASI secara non farmakologis, terhitung sejak bayi prematur dirawat di unit Perinatologi RSU Haji Adam Malik sampai hari rawatan ke 7.

5. Selama konseling ASI, setiap subyek diminta untuk memompa ASI setiap 2 jam (mulai pukul 07.00 WIB sampai 21.00 WIB) dengan alat yang telah disediakan. Air susu ibu yang terkumpul dijumlahkan setiap harinya. 6. Bila setelah konseling laktasi ibu masih mengalami gagal laktasi maka

subyek dibagi secara acak dengan randomisasi sederhana melalui tabel angka random menjadi 2 kelompok.

7. Data dasar diperoleh dari volume ASI yang dipompa 24 jam sebelum pemberian obat.

8. Domperidon diberikan dengan dosis 10 mg secara oral, 3x per hari selama 7 hari. Tablet dihancurkan dan dicampur dengan laktosa, kemudian dimasukkan ke dalam kapsul.

9. Plasebo diberikan berupa bubuk laktosa yang dimasukkan ke dalam kapsul, diberikan selama 7 hari.

10. Domperidon dan plasebo dimasukkan ke dalam kapsul dengan warna yang sama dan diberikan kepada subyek yang telah dirandomisasi. Setiap subyek akan mendapatkan 21 kapsul untuk diminum selama 1 minggu.

11. Obat yang akan diberikan tidak diketahui peneliti dan subyek. Obat yang diberikan hanya diketahui oleh seorang apoteker yang diminta untuk menyiapkan obat domperidon maupun plasebo. Selain itu apoteker tersebut akan melakukan randomisasi obat mana yang akan diberikan kepada subyek. Petugas kesehatan perempuan yang telah ditetapkan

peneliti akan memberikan obat kepada subyek yang diminum langsung di depan petugas. Selain itu petugas tersebut akan membantu ibu memompa dan mengumpulkan ASI.

12. ASI dikumpulkan dengan menggunakan double breast pump (Medela®), durasi setiap kali memompa selama 15 menit, dilakukan setiap hari mulai pukul 07.00 WIB sampai 21.00 WIB (setiap 2 jam). Setiap subyek diberikan botol steril (Medela®) penampung ASI yang menggunakan skala milliliter. Setiap kali memompa digunakan botol steril yang baru. Botol yang berisi ASI diberi label, dicantumkan waktu dan tanggal pengambilan.

13. ASI yang terkumpul diberikan peneliti kepada bayi prematur dan dihitung jumlah setiap harinya selama 1 minggu.

14. Setiap subyek diminta menuliskan efek samping selama pengobatan, misalnya mulut kering, sakit kepala, sulit tidur, nyeri perut, diare, mual, dan retensi urin.

15. Penilaian dilakukan pada hari ke-7 dan hari ke-10 (3 hari setelah obat dihentikan).

16. Selama penelitian berlangsung subyek melakukan kegiatan memompa ASI di unit Perinatologi.

3.9. Alur Penelitian

3.10. Identifikasi Variabel

Variabel bebas Skala

Domperidon Nominal dikotom

Plasebo

Variabel tergantung Skala

Produksi ASI Numerik

Populasi terjangkau yang memenuhi

kriteria inklusi

Konseling laktasi selama 1 minggu

Kelompok Domperidon Kelompok Plasebo

Randomisasi sederhana Gagal laktasi Berhasil laktasi

Volume ASI Volume ASI

24 jam sebelum pengobatan

Hari ke-7 pengobatan

Hari ke-10 (3 hari setelah

berhenti pengobatan)

24 jam sebelum pengobatan

Hari ke-7 pengobatan

Hari ke-10 (3 hari setelah

berhenti pengobatan) Pemeriksaan EKG

3.11. Definisi Operasional

1. Subyek adalah ibu berusia 20 sampai 30 tahun yang melahirkan bayi dengan usia gestasi < 34 minggu dan telah mendapat konseling laktasi selama 1 minggu.

2. Usia gestasi ditentukan dengan menggunakan new ballard score pada bayi yang datang ke unit perinatologi.

3. Konseling laktasi merupakan suatu metode pembelajaran kepada ibu untuk meningkatkan produksi ASI melalui intervensi non farmakologis yang dilakukan oleh peneliti sendiri.

4. Laktasi adalah bayi mendapatkan ASI langsung melalui payudara atau setelah dipompa.

5. Gagal laktasi adalah satu atau lebih kriteria berikut ini:7

a. penurunan suplai susu (lebih dari 30% dari volume maksimal pengeluaran ASI);

b. tidak mampu menghasilkan jumlah ASI yang adekuat untuk memenuhi kebutuhan nutrisi harian bayi.

6. Produksi ASI adalah jumlah ASI yang dipompa setiap 3 jam, diukur dan dijumlahkan dalam skala milliliter setiap hari selama 1 minggu.

7. Domperidon adalah suatu antagonis reseptor dopamin yang dapat meningkatkan kadar prolaktin serum dan menyebabkan peningkatan produksi ASI. Domperidon yang digunakan adalah produksi dari PT Novell, sediaan tablet 10 mg dengan nomor registrasi GKL0433512817A1.

8. Produksi ASI dikatakan meningkat bila dijumpai peningkatan jumlah ASI ≥25% dari data dasar pada kelompok domperidon dibandingkan dengan kelompok plasebo.

9. Efek samping obat adalah keluhan yang muncul atau dirasakan selama seseorang minum obat.

3.12. Pengolahan dan Analisa Data

Pengolahan data untuk melihat perbandingan jumlah ASI yang dihasilkan antara kelompok domperidon dan plasebo digunakan uji t tidak berpasangan. Perbandingan rerata volume ASI pada hari ke 7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan pada kedua kelompok dianalisa dengan uji t berpasangan. Uji analisa multivariat digunakan untuk mengetahui hubungan antara usia ibu, usia gestasi, jumlah anak, jenis persalinan dan tingkat pendidikan dengan jumlah ASI. Pengolahan data yang terkumpul dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SPSS 15 dengan tingkat kemaknaan P < 0,05 dan Interval Kepercayaan (IK) 95%. Penelitian ini berbasis intention to treat analysis.

BAB 4. HASIL

Jumlah total kelahiran prematur selama Juli 2012 sampai Desember 2012 adalah 107 orang dan diperoleh 64 orang ibu yang melahirkan bayi prematur dan tidak mempunyai jumlah ASI yang cukup. Dari 64 orang ibu, 12 orang dieksklusikan dari penelitian ini karena 4 orang mempunyai bayi yang lahir dengan usia gestasi > 34 minggu, 3 orang berusia > 30 tahun, 3 orang obesitas dengan BMI > 30 kg/m2 dan 2 orang melahirkan bayi kembar.

Lima puluh dua orang ibu yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi menjalani pemeriksaan EKG untuk melihat aritmia jantung. Dari 52 orang yang menjalani pemeriksaan EKG, seluruhnya mempunyai EKG yang normal. Kemudian subyek menjalani program konseling laktasi selama 7 hari untuk meningkatkan produksi laktasi. Dari 52 orang ibu yang menjalani program konseling laktasi, 2 orang tidak berhasil menjalani program karena bayi meninggal selama perawatan. Kedua bayi meninggal dengan diagnosis gawat napas et causa penyakit membran hialin dengan sepsis. Dari 50 orang ibu yang telah selesai menjalani konseling ASI, seluruhnya mengalami gagal laktasi. Selanjutnya subyek dibagi secara acak dengan randomisasi sederhana tabel random menjadi 2 kelompok menjadi kelompok A dan B, masing-masing terdiri dari 25 orang ibu. Selama penelitian berlangsung terdapat 4 orang ibu yang drop out karena bayi meninggal selama perawatan. Empat orang ibu yang drop out tersebut berasal dari 3 orang dari kelompok

plasebo dan 1 orang dari kelompok domperidon (gambar 4.1). Tiga orang dari kelompok plasebo drop out karena bayi meninggal dengan diagnosa gawat napas et causa penyakit membran hialin dengan sepsis. Kedua subyek yang drop out ini mempunyai berat lahir 1000 gram dengan usia gestasi 28 minggu, dan satu orang lainnya mempunyai berat lahir 1480 gram dengan usia gestasi 32 minggu. Pada kelompok domperidon drop out karena bayi meninggal dengan diagnosa gawat napas et causa pneumonia neonatal dan sepsis, dengan berat lahir 2000 gram dan usia 34 minggu.

Gambar 4.1. Profil penelitian

ibu yang melahirkan bayi prematur dan tidak mempunyai ASI yang cukup

(n = 64)

12 ibu dieksklusikan :

- 4 ibu yang melahirkan bayi dengan usia gestasi > 34 minggu

- 3 ibu berusia > 30 tahun - 3 ibu obesitas (BMI > 30 kg/m2) - 2 ibu yang melahirkan bayi kembar ibu menjalani pemeriksaan EKG

(n = 52)

ibu dengan hasil EKG normal dan menjalani konseling laktasi

(n = 52)

2 ibu dieksklusikkan karena bayi meninggal selama perawatan

ibu gagal laktasi (n = 50)

Randomisasi sederhana (n = 50)

Kelompok Domperidon (n = 25)

Kelompok Plasebo (n = 25)

Volume ASI

24 jam sebelum pengobatan

Hari ke-7 pengobatan

Hari ke-10 (3 hari setelah berhenti pengobatan)

3 ibu drop out karena bayi meninggal selama perawatan

1 ibu drop out karena bayi meninggal

selama perawatan

Tabel 4.1 menunjukkan karakteristik subyek yang mengikuti penelitian ini. Penilaian karakteristik dasar antara kelompok domperidon dan plasebo mencakup rerata jumlah ASI sebelum pengobatan, usia ibu, jumlah anak, usia gestasi, jenis persalinan, pendidikan ibu, pekerjaan ibu, berat badan lahir bayi dan usia bayi saat datang. Rerata usia ibu pada kelompok domperidon dan plasebo adalah 26 tahun dan 25 tahun. Rerata jumlah anak pada kedua kelompok adalah 1 orang dan rerata usia gestasi pada kedua kelompok adalah 31 minggu. Pada kelompok domperidon lebih banyak menjalani persalinan spontan pervaginam dibandingkan dengan caesarean section, namun sebaliknya pada kelompok plasebo lebih banyak menjalani persalinan caesarean section dibandingkan spontan pervaginam. Pendidikan ibu terbanyak pada kedua kelompok adalah SMU (48% dan 52%) dengan pekerjaan sebagai ibu rumah tangga (96%). Rerata berat badan lahir bayi pada kelompok domperidon dan plasebo adalah 1656 gram dan 1636 gram. Rerata usia bayi saat datang ke unit perinatologi pada kedua kelompok adalah 5 hari. Rerata jumlah ASI pada kelompok domperidon adalah 83.3 (42.99) dan kelompok plasebo adalah 66.6 (49.84).

Tabel 4.1. Karakteristik dasar subyek penelitian

Karakteristik Domperidon (n = 25)

Plasebo (n = 25) Usia ibu (tahun); rerata (SB) 26.8 (3.47) 25.7 (3.67)

Jumlah anak 1.9 (0.83) 1.7 (0.9)

Usia gestasi (minggu), rerata (SB) 31.4 (3.05) 31.5 (2.48) Jenis persalinan, n(%)

Persalinan spontan pervaginam Caesarean section 14 (56) 11 (44) 11 (44) 14 (56) Pendidikan, n(%) SD SMP SMU D3/D4 S1/S2 8 (32) 4(16) 12 (48) 1 (4) 0 (0) 7 (28) 5 (20) 13 (52) 0 (0) 0 (0) Pekerjaan, n(%)

Pegawai Negeri Sipil Karyawan swasta Wiraswasta Petani/nelayan

Tidak bekerja (Ibu Rumah Tangga)

0 (0) 0 (0) 1 (4) 0 (0) 24 (96) 0 (0) 0 (0) 1 (4) 0 (0) 24 (96) Berat badan lahir (gram); rerata (SB) 1656.8 (346.2) 1636.8 (386.75) Usia bayi (hari), rerata (SB) 5.6 (6.75) 4.8 (4.42) Jumlah ASI sebelum pengobatan (ml); rerata (SB) 83.3 (42.99) 66,6 (49.84)

Perbedaan jumlah ASI kelompok domperidon dan plasebo pada hari ke 7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan dapat dilihat pada tabel 4.2. Analisa data dilakukan dengan uji t tidak berpasangan dan didapatkan hasil terdapat perbedaan yang bermakna jumlah ASI pada hari ke 7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan pada kelompok domperidon dibandingkan kelompok plasebo.

Tabel 4.2. Perbandingan jumlah ASI pada kelompok domperidon dengan plasebo

Jumlah ASI (ml) Domperidon (n = 25)

Plasebo (n = 25)

IK 95% P

Hari ke 7 pengobatan 181.6 (80.26) 72.46 (57.84) 69.36 – 148.93 0.0001 Hari ke 3 berhenti

pengobatan

179.12 (82.4) 69.32 (51.74) 70.67 – 148.93 0.0001 * nilai dalam rerata (SB)

Pada tabel 4.3 dapat dilihat perbandingan jumlah ASI pada hari ke 7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan pada kelompok domperidon. Dengan menggunakan uji t berpasangan maka didapatkan hasil tidak terdapat perbedaan bermakna jumlah ASI pada hari ke 7 pengobatan dengan 3 hari setelah berhenti pengobatan (P>0.05).Pada kelompok plasebo tidak dijumpai perbedaan yang signifikan jumlah ASI sebelum pengobatan, hari ke 7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan (P>0.05).

Tabel 4.3. Perbandingan jumlah ASI hari ke 7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan pada kelompok Domperidon

N Rerata (SB) IK 95% P Jumlah ASI hari ke 7 pengobatan 25 181.6 (80.26) - 8.67 - 13.64 0.65 Jumlah ASI hari ke 3 berhenti

pengobatan

25 179.1 (82.40)

Untuk mengetahui faktor yang paling mempengaruhi produksi ASI pada hari ke 7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan maka dilakukan analisis bivariat (tabel 4.4). Berdasarkan hasil analisis bivariat didapatkan bahwa faktor yang mempengaruhi jumlah ASI adalah jumlah

anak, pendidikan ibu, jenis obat pada hari ke 7 pengobatan dan jenis obat pada 3 hari setelah pengobatan (P<0.25).

Tabel 4.4. Hasil analisis bivariat untuk model multivariat

Variabel P

Usia ibu 0.30a

Usia gestasi 0.575a

Jumlah anak 0.117a

Pendidikan ibu 0.133a

Jenis persalinan 0.782a

Jenis obat pada hari ke 7 pengobatan 0.0001b Jenis obat pada 3 hari setelah berhenti pengobatan 0.0001b a : uji Korelasi Spearman

b: uji Korelasi Pearson

Pada studi ini dilakukan analisis multivariat regresi linier terhadap jumlah anak, pendidikan ibu dan jenis obat pada hari ke 7 pengobatan. Didapatkan hasil bahwa variabel yang dapat digunakan untuk memprediksi jumlah ASI pada hari ke 7 pengobatan adalah variabel jenis obat dengan kekuatan korelasi sebesar 0.623. Persamaan yang didapatkan adalah jumlah ASI = 72.46 + 109.14 (jenis obat). Untuk jenis obat domperidon diberi nilai 1 dan plasebo diberi nilai 0. Pada uji ANOVA didapatkan P<0.05 maka persamaan yang diperoleh layak untuk digunakan.

Dari 50 orang ibu yang mendapat pengobatan tidak ada ibu yang mengeluh efek samping obat seperti mulut kering, sakit kepala, nyeri perut dan rasa tegang pada payudara.

BAB 5. PEMBAHASAN

Pada studi kami didapatkan rerata usia ibu yang mendapatkan domperidon adalah 26 tahun dengan usia gestasi 31 minggu. Karakteristik subyek studi ini mirip dengan studi yang dilakukan Da Silva dkk di Kanada tahun 2006. Mereka menilai efek pemberian domperidon terhadap produksi ASI pada subyek berusia 28 tahun dengan usia gestasi 29 minggu dan lahir pervaginam. Namun studi yang dilakukan Da Silva dkk hanya pada 16 orang subyek, sedangkan studi yang kami lakukan sebanyak 50 orang. Selain itu studi yang dilakukan Da Silva dkk tidak membandingkan ibu yang lahir spontan pervaginam dengan caesarean section. Persalinan secara caesarean section merupakan salah satu faktor risiko keterlambatan laktogenesis II.19 Studi kami menunjukkan tidak terdapat perbedaan volume ASI pada ibu yang melahirkan spontan pervaginam dengan caesarean section.

Pada studi kami didapatkan peningkatan produksi ASI pada kelompok domperidon dibandingkan dengan plasebo pada hari ke 7 pengobatan. Rerata volume ASI pada kelompok domperidon adalah 181.6 ml (SB 80.2, KI 95% 69.36-148.93) dan 72.4 ml (SB 57.8, KI 95% 70.67-148.93) pada kelompok plasebo (P<0.0001). Hal ini sesuai dengan systematic review dan metaanalisis tahun 2012 mengenai efek domperidon pada insufisiensi laktasi wanita yang baru melahirkan bayi prematur dan cukup bulan, didapatkan

hasil dari 3 studi acak tersamar ganda, seluruhnya menunjukkan peningkatan signifikan produksi ASI dengan pemberian domperidon. Analisis data gabungan menunjukkan peningkatan signifikan 75.36% (KI 95% 55.42;95.3, P<0,00001) produksi ASI harian dengan pemberian domperidon dibandingkan plasebo. Keterbatasan pada metaanalisis ini adalah ketiga uji klinis tersebut mempunyai jumlah sampel yang sedikit (17 orang, 16 orang dan 45 orang subjek dari tiap uji klinis). Uji klinis dengan jumlah sampel yang sedikit dapat menimbulkan efek pengobatan yang tidak sebenarnya akibat random error.31

Studi yang menilai peningkatan produksi ASI dengan jumlah sampel yang besar telah dilakukan. Studi ini dilakukan di Toronto, Kanada tahun 2012 dengan multisenter, uji klinis acak tersamar ganda terhadap 560 orang ibu yang melahirkan bayi prematur. Namun studi ini masih berjalan, masih berupa study protocol.45

Domperidon merupakan suatu antagonis reseptor dopamin yang akan menghambat efek inhibisi sekresi prolaktin dihipofisis anterior, akibatnya kadar prolaktin serum meningkat dan menyebabkan produksi susu.26-28 Dosis domperidon yang direkomendasikan sebagai galaktogogue adalah 10 mg per oral, diberikan 3 kali perhari selama 1 sampai 2 minggu.31,32 Namun belum ada panduan pasti dosis domperidon yang dapat meningkatkan produksi ASI. Pada penelitian uji klinis desain menyilang, acak tersamar ganda di Australia terhadap 6 ibu dari bayi prematur, yang mendapat domperidon 30 mg/hari

dan 60 mg/hari. Dua per tiga sampel menunjukkan peningkatan produksi ASI dan serum prolaktin yang signifikan. Peningkatan produksi ASI pada sampel ditunjukkan pada peningkatan dosis 30 mg menjadi 60 mg, meskipun jumlah domperidon yang terdapat di ASI sangat sedikit dan risiko terhadap bayi yang disusui minimal.27 Pada studi di Kanada ini menunjukkan peningkatan dosis domperidon dari 10 mg per oral 3 kali sehari menjadi 20 mg 3 kali sehari dapat meningkatkan produksi ASI. Walaupun demikian, Health Kanada mengeluarkan peringatan penggunaan domperidon tidak melebihi 30 mg/hari.46

Studi kami menggunakan dosis minimum 10 mg per oral 3 kali sehari karena belum ada studi di Indonesia yang menilai dosis optimum domperidon untuk meningkatkan produksi ASI. Selain itu dosis ini dipilih untuk mencegah efek samping yang dapat terjadi khususnya aritimia jantung.

Durasi pemberian domperidon untuk meningkatkan produksi ASI belum diketahui. Studi sebelumnya menggunakan domperidon selama 7 hari, 10 hari, 14 hari dan 4 minggu.3,30,36,45 Seluruh studi tersebut menunjukkan peningkatan produksi ASI setelah pemberian domperidon. Penelitian kami juga memberikan domperidon selama 7 hari karena sulitnya meningkatkan kepatuhan subyek untuk minum obat dan memompa ASI setiap 2 jam tiap harinya. Sebelum studi dimulai, subyek diberikan konseling laktasi selama 7 hari dan diminta untuk memompa ASI setiap 2 jam. Hal ini sangat

mempengaruhi kepatuhan subyek karena bosan untuk minum obat dan memompa ASI.

Jumlah ASI setelah 3 hari berhenti pengobatan tidak berbeda bermakna dibandingkan setelah pemberian 7 hari pengobatan. Rerata jumlah ASI pada 7 hari pengobatan adalah 181.6 ml (SB 80.26) dan rerata jumlah ASI setelah 3 hari berhenti pengobatan adalah 179.1 ml (SB 82.4) dengan P 0.65. Hal ini menunjukkan bahwa produksi ASI masih dapat dipertahankan setelah 3 hari berhenti pengobatan.

Faktor yang mempengaruhi jumlah ASI pada penelitian ini adalah jumlah anak, pendidikan ibu, jenis pengobatan. Setelah dilakukan analisis multivariat didapatkan bahwa variabel yang dapat digunakan untuk memprediksi jumlah ASI pada hari ke 7 pengobatan adalah variabel jenis obat dengan kekuatan korelasi sebesar 0.623. Persamaan yang didapatkan adalah jumlah ASI = 72.46 + 109.14 (jenis obat). Untuk jenis obat domperidon diberi nilai 1 dan plasebo diberi nilai 0.

Pada seluruh subyek penelitian kami tidak dijumpai efek samping berupa mulut kering, sakit kepala, nyeri perut dan rasa tegang pada payudara. Aritmia merupakan efek samping serius yang dapat terjadi. Pada studi ini untuk mencegah efek samping aritmia maka setiap subyek dilakukan pemeriksaan EKG terlebih dahulu. Dari 50 subyek yang menjalani pemeriksaan EKG seluruhnya tidak dijumpai aritmia jantung.

Sehubungan dengan efek samping yang dapat terjadi, the Food and Drug Administration (FDA) Amerika tahun 2004 menyatakan bahwa wanita yang menyusui tidak boleh menggunakan domperidon karena adanya peningkatan risiko terjadinya aritmia jantung dan kematian mendadak yang diobservasi pada pasien kanker dengan kadar kalium rendah yang mendapat terapi domperidon intravena dosis tinggi bersamaan dengan kemoterapi.41 Peringatan yang dikeluarkan FDA ini kurang beralasan karena subyek yang mendapat domperidon tersebut mempunyai penyakit penyerta, mendapatkan kemoterapi dan mengalami hipokalemia berat.46

Pada bulan Maret 2012, badan kesehatan Kanada mengeluarkan laporan kepada ahli kesehatan profesional dan publik mengenai peringatan serius efek samping domperidon. Peringatan ini berdasarkan 2 studi yang melaporkan hubungan domperidon dengan ritme jantung abnormal dan sudden cardiac death (SCD).47 Studi pertama merupakan suatu kasus kontrol di Amerika tahun 2010 yang menyatakan hubungan domperidon dengan peningkatan risiko aritmia ventrikel serius dan SCD bila dibandingkan yang tidak minum obat [adjusted odds ratio (AOR) 1.59, KI 95% 1.28 sampai 1.98]. Rerata usia pada studi pertama adalah 79.4 tahun (20 sampai 95 tahun).48 Studi yang kedua merupakan suatu kasus kontrol di Belanda tahun 2010 yang menyatakan hubungan domperidon dengan peningkatan risiko SCD (unadjusted odds ratio 3.72, KI 95% 1.72 sampai 8.08), namun AOR tidak signifikan.49 Berdasarkan karakteristik demografi populasi pada kedua studi,

risiko yang dilaporkan tidak dapat langsung diaplikasikan pada wanita usia reproduktif. Populasi kedua studi tersebut berbeda dengan populasi studi ini, yaitu wanita usia 20 sampai 30 tahun yang melahirkan bayi prematur.

Suatu studi tahun 2012 mengenai penggunaan domperidon sebagai galactogogue di rumah sakit Australia telah dilakukan. The Drug and Therapeutics Committee Women’s and Children’s Hospital (WCH) menyetujui

penggunaan domperidon dan mengeluarkan “Domperidone Prescription

Sheet for Increasing Milk Supply”. Panduan ini bertujuan menstandarisasi penggunaan domperidon dengan jadwal dosis tapering selama 12 hari. Jadwal ini terdiri dari 1 tablet (10 mg) 3 kali sehari selama 5 hari diikuti 1 tablet (10 mg) 2 kali sehari selama 3 hari dan kemudian 1 tablet (10 mg) 1 kali sehari selama 4 hari. Walaupun jadwal dan penggunaan obat ini telah diterima sejak tahun 2005, regimen ini dibuat berdasarkan pengalaman bukan berdasarkan uji klinis randomisasi.50

Keterbatasan penelitian ini adalah tidak dilakukan pengukuran kadar prolaktin serum dan domperidon dalam ASI. Hal ini disebabkan tidak tersedia alat untuk mengukur prolaktin serum dan kadar domperidon dalam ASI di rumah sakit Haji Adam Malik Medan. Selain itu pada penelitian ini belum dapat menilai dosis dan durasi optimum pemberian domperidon yang dapat mempertahankan produksi ASI yang adekuat. Komposisi ASI yaitu protein, glukosa dan lipid juga belum dapat dinilai. Oleh karena itu dibutuhkan

penelitian lebih lanjut untuk menilai hal-hal yang belum dapat dinilai pada penelitian ini.

BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. Kesimpulan

Penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian domperidon dapat meningkatkan produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur dibandingkan plasebo. Peningkatan volume ASI masih dapat dipertahankan setelah 3 hari berhenti pengobatan. Efek samping akibat pemberian domperidon tidak dijumpai pada seluruh subyek.

6.2. Saran

Domperidon mungkin dapat dimasukkan ke dalam rekomendasi UKK Perinatologi bila dijumpai ibu dari bayi prematur yang mengalami gagal laktasi. Namun dibutuhkan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar untuk mengetahui beberapa hal yang belum dinilai pada penelitian ini, seperti pengukuran kadar prolaktin dalam darah, kadar domperidon dalam ASI, durasi optimal pemberian domperidon dan komposisi ASI setelah pemberian domperidon.

RINGKASAN

Air susu ibu merupakan makanan terbaik bagi bayi cukup bulan dan bayi prematur yang baru lahir. Ibu yang melahirkan bayi prematur sering mengalami kesulitan untuk mendapatkan produksi ASI yang adekuat, hal ini terjadi akibat keterlambatan laktogenesis II dan faktor psikologis ibu karena umumnya bayi dirawat di unit perawatan intensif. Berbagai strategi untuk meningkatkan produksi ASI telah dilaporkan, salah satunya dengan pemberian domperidon. Domperidon merupakan suatu antagonis reseptor dopamin perifer, bekerja dengan cara menghambat efek inhibisi sekresi prolaktin yang diperantarai dopamin, sehingga produksi ASI meningkat.

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui peningkatan produksi ASI pada ibu yang melahirkan bayi prematur setelah pemberian domperidon.

Uji klinis acak tersamar ganda telah dilakukan di unit perinatologi RS H Adam Malik Medan pada bulan Juli sampai Desember 2012. Subyek yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dilakukan pemeriksaan EKG untuk melihat aritmia jantung. Seluruh subyek mempunyai EKG yang normal, kemudian diberikan konseling laktasi selama 7 hari dan dinilai jumlah ASI per hari. Bila subyek mengalami gagal laktasi maka dilakukan randomisasi sederhana dan didapatkan 25 orang kelompok domperidon dan 25 orang kelompok plasebo. Setiap subyek diberikan pengobatan selama 7 hari. Jumlah ASI dinilai pada 24 jam sebelum pengobatan, 7 hari pengobatan dan

3 hari setelah berhenti pengobatan. Pengumpulan ASI dilakukan dengan double breast pump (Medela®) setiap 2 jam (pukul 07.00 sampai 19.00 WIB) dengan durasi 15 menit setiap kali pompa. Seorang petugas kesehatan perempuan bertugas untuk mengawasi minum obat dan membantu memompa ASI.

Uji statistik yang digunakan adalah uji t tidak berpasangan, uji t berpasangan, dan regresi linier. Pengolahan data yang terkumpul dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak SPSS 15 dengan tingkat kemaknaan P < 0,05 dan Interval Kepercayaan (IK) 95%. Penelitian ini berbasis intention to treat analysis.

Pada penelitian ini didapatkan hasil terdapat perbedaan yang bermakna jumlah ASI pada hari ke 7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan pada kelompok domperidon dibandingkan kelompok plasebo. Selain itu didapatkan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna jumlah ASI pada hari ke 7 pengobatan dengan 3 hari setelah berhenti pengobatan. Sedangkan pada kelompok plasebo tidak dijumpai perbedaan yang signifikan jumlah ASI sebelum pengobatan, hari ke 7 pengobatan dan 3 hari setelah berhenti pengobatan. Pada analisis multivariat regresi linier didapatkan bahwa variabel yang dapat digunakan untuk memprediksi jumlah ASI pada hari ke 7 pengobatan adalah variabel jenis obat dengan kekuatan korelasi sebesar 0.623. Dari 50 orang ibu yang mendapat pengobatan tidak ada ibu yang mengeluh efek samping apapun.

Sebagai kesimpulan, domperidon dapat meningkatkan volume ASI dibandingkan plasebo setelah 7 hari pengobatan. Volume ASI masih dapat dipertahankan tetap tinggi setelah 3 hari berhenti pengobatan. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk mendukung penelitian ini, sehingga dapat direkomendasikan UKK Perinatologi pada ibu dari bayi prematur yang mengalami gagal laktasi.

SUMMARY

Breast milk is the best nutrition for full-term and premature neonates. Women who giving birth prematurely often have difficulty in producing enough breast milk. It happened because of delayed lactogenesis II and psychological factor when premature neonates is hospitalized in Intensive Care Unit. There are many strategies to improve production of breast milk, one of which is using domperidone. Domperidone is peripheral dopamine-receptor antagonist, that the effect can inhibit dopamine mediated prolactin secretion, so increasing breast milk production.

The aim of this study is to identify increased production of breast milk on a mother who gave birth to premature baby after awarding domperidone.

Double-blinded randomized clinical trial had been done at perinatology H Adam Malik Hospital, Medan, in July to December 2012. Subject that fulfill inclusion and exclusion criteria, underwent ECG examination to look for cardiac arrhythmia. All subject with normal ECG examination, got lactation counseling for 7 days and their breast milk was counted each day. Subjects who failed to breastfeed is simply randomized, 25 person got domperidone, 25 person got plasebo. Breast milk volume is counted 24 hours before treatment, 7th day of treatment, and 3rd day after treatment had finished. Breast milk was collected using double breast pump (Medela®) every 2 hours

(07.00-19.00) with duration 15 minutes every pumping. A female medical staff monitored the compliance and helped to pump breast milk.

Statistical test used was independent t-test, paired t-test, and linear regression. Data was analyzed with SPSS 15 software, statistically significant level if p<0.05 and confidence interval (CI) 95%. This study is based on intention to treat analysis.

This study demonstrated that there was significant difference in volume of breast milk in 7th day of treatment and 3rd day after treatment that had finished in domperidone group compared with placebo. Meanwhile, there is no significant difference of breast milk volume before treatment, 7th day of treatment, and 3rd day after treatment had done. In multivariate linear regression, variable that can be used to predict breast milk volume in 7th day of treatment is type of medicine, with correlation coefficient was 0.623. From 50 mother who got treatment, no one complained about any adversed effect.

In conclusion, domperidone can improved breast milk volume compared with placebo after 7days of treatment. Breast milk volume can be maintained for 3 days after treatment had finished. It is necessary to have further study to support this study, so it can be recommended for mother who gave premature birth fail to give breastfeed.

DAFTAR PUSTAKA

1. Beck S, Wojdyla D, Say L, Betran AP, Merialdi M, Requjo JH, et al. The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity. Bull World Health Organ. 2010; 88(31-38):1-8.

2. Departemen Kesehatan Indonesia. Profil kesehatan Indonesia 2005.

Jakarta 2007. Diunduh dari:

http://www.depkes.go.id/downloads/profil/Profil%20Kesehatan%20Indo

nesia%202005.pdf. Diakses November 2011.

3. Da Silva OP, Knoppert DC, Angelini MM, Forret PA. Effect of domperidone on milk production in mothers of premature newborns: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. CMAJ. 2001; 164(1):17-21.

4. Pardede LV. Breastfeeding and food security. WABA activity sheet.

Diunduh dari:

http://gizi.depkes.go.id/makalah/ASI%20dan%20Ketahanan%20Panga

n1.pdf. Diakses November 2011.

5. Stable R. Queensland health optimal infant nutrition: evidence based

guidelines 2003-2008. Diunduh dari:

http://health.qld.gov.au/publications/childhealth. Diakses November 2011.

6. Zuppa AA, Sindico P, Orchi C, Carducci C, Cardiello V, Romagnoli C, et al. Safety and efficacy of galactogogues: substances that induce, maintain and increase breast milk production. J Pharm Pharmaceut Sci. 2010; 13(2):162-74.

7. Campbell-Yeo ML, Allen AC, Joseph KS, Ledwidge JM, Allen M, Dooley KC. Study protocol: a double blind placebo controlled trial examining the effect of domperidone on the composition of breast milk. BMC Pregnancy and Childbirth. 2006; 6(17):1-12.

8. Da Silve OP, Koppert DC. Domperidone for lactating women. CMAJ. 2004; 171(7):725-6.

9. Division of Child Health and development. Indicators for assessing breastfeeding practices. Disampaikan pada Informal Meeting World Health Organization, Geneva, Switzerland, 11-12 Juni, 1991.

10. World Health Organization. The optimal duration of exclusive breastfeeding. Disampaikan pada Report of an expert consultation World Health Organization, Geneva, Switzerland, 28-30 Maret, 2001. 11. Bakti Husada. Pemberian ASI di Fasilitas Kesehatan. Dalam: Paket

pelatihan pelayanan obstetrik dan neonatal emergensi komprehensif (PONEK) Asuhan Neonatal Esensial. Jakarta. 2008. h. 111-9.

12. Jones L. Priciples to promote the initiation and establishment of lactation in the mother of a preterm or sick infant. Diunduh dari:

http://www.unicef.org.uk/Documents/Baby_Friendly/Research/Liz_Jon

es_article_full.pdf?epslanguage=en. Diakses November 2011.

13. Furman L, Minich N, Hack M. Correlates of lactation in mothers of very low birth weight infants. Pediatrics. 2002; 109:1-7.

14. Gartner LM, Morton J, Lawrence RA, Naylor AJ, O‟Hare D, Schanler RJ. Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics. 2005; 115(2):496-506.

15. Heiman H, Schanler RJ. Benefits of maternal and donor human milk for premature infants. J Earlhumdev. 2006; 82:781-7.

16. Jones E. Initiating and establishing lactation in the mother of a preterm infant. J Neonatal Nurs. 2009; 15:56-9.

17. Quigley MA, Hockley C, Carson C, Kelly Y, Renfrew MJ, Sacker A. Breastfeeding is associated with improved child cognitive development: a population-based cohort study. J Pediatr. 2011; 06:1-8.

18. Walker A. Breast milk as the gold standard for protective nutrients. J Pediatr. 2010; 156:S3-7.

19. Hartmann PE, Cregan MD, Ramsay DT, Simmer K, Kent JC. Physiology of lactation in preterm mothers: initiation and maintenance. Pediatr Ann. 2003; 32(5):351-8.

20. Jones E, Spencer SA. Why is preterm milk expression so difficult?. Infant. 2005; 1(3):77-80.

21. Walker M. Influence of the maternal anatomy and physiology on lactation. Dalam: Walker M, penyunting. Breastfeeding management of the clinician using the evidence. Edisi ke-1. Sudburry, Massachusetts: Jones and Bartlett Publishers, 2006.h.70-6.

22. Riordan J. Anatomy and physiology of lactation. Dalam: Riordan J, penyunting. Breastfeeding and Human Lactation. Edisi ke-3, Massachusetts: Jones and Bartlett Publishers, 2005.h.73-5.

23. Amir LH. Breastfeeding managing „supply‟ difficulties. Am Fam

Physician. 2006; 35(9):686-9.

24. Sisk PM, Lovelady CA, Dillard RG, Gruber KJ. Lactation counseling for mothers of very low birth weight infants: effect on maternal anxiety and infant intake of human milk. Pediatrics. 2006: 117(1):e67-75.

25. Bunik M, Chantry CJ, Howard CR, Lawrence RA, Marinelli KA, Noble R, et al. Protocol #9: Use of galactogogues in initiating or augmenting maternal milk supply. Breastfeed Med. 2011; 6(1):41-9.

26. Albright LM. Domperidone in lactation: use as a galactogogue. Int J Pharm Compound. 2004; 8(5):329-35.

27. Wan EW, Davey K, Page-Sharp M, Hartmann PE, Simmer K, Ilett KF. Dose-effect study of domperidone as a galactogogue in preterm mothers with insufficient milk supply, and its transfer into milk. Br J Clin Pharmacol. 2008; 66(2):283-9.

28. Henderson A. Domperidone: discovering new choices for lactating mothers. AWHONN Lifelines. 2003; 7(1):55-60.

29. Chatterton RT, Hill PD, Aldag JC, Hodges KR, Belknap SM, Zinaman MJ. Relation of plasma oxytocin and prolactin concentrations to milk production in mothers of preterm infants: influence of stress. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(10):3661-8.

30. Petraglia F, Leo VD, Sardelli S, Pieroni ML, D‟Antona N, Genazzani

AR. Domperidone in defective and insufficient lactation. Europ J Obstet Gynec Reprod Biol. 1985; 19:281-7.

31. Osadchy A, Moretti M, Koren G. Effect of domperidone on insufficient lactation in puerperal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obstet Gynecol Intern. 2012; 2012:1-7. 32. Jones W, Breward S. Use of domperidone to enhance lactation: what

is the evidence?. Community Pract. 2011; 84(6):35-7.

33. Reddymasu SC, Soykan I, McCallum RW. Domperidone: review of pharmacology and clinical applications in gastroenterology. Am J Gastroenterol. 2007; 102:2036-45.

34. Dailly E, Drouineau MH, Gournay V, Roze JC, Jolliet P. Population pharmacokinetics of domperidone in preterm neonates. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64:1197-200.

35. Lubetzky R, Littner Y, Mimouni FB, Dollberg S, Mandel D. Circadian variations in fat content of expresses breast milk from mothers of preterm infants. J Am Coll Nutr. 2006; 25(2):151-4.

36. Campbell-Yeo ML, Allen AC, Joseph KS, Ledwidge JM, Caddell K, Allen VM, et al. Effect of domperidone on the composition of preterm human breast milk. Pediatrics. 2010; 125:e107-14.

37. ssGabay MP. Galactogogues: medications that induce lactation. J Hum Lact. 2002; 18:274-9.

38. Toppare MF, Laleli Y, Senses DA, Kitape F, Kaya LS, Dilman U. Metoclopramide for breast milk production. Nutr Res. 1994; 14(7):1019-29.

39. Djeddi D, Kongolo G, Lefaix C, Mounard J, Leke A. Effect domperidone on QT interval in neonates. J Pediatr. 2008; 153:663-6. 40. Gunlemez A, Babaoglu A, Arisoy AE, Turker G, Gokalp AS. Effect of

domperidone on the QTc interval in premature infants. J Perinatol. 2010; 30:50-3.

41. US Food and Drug Administration. FDA cautions breast-feeding moms. FDA Consumer 2004; 38(5):6.

42. Committee on drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001; 108:776-89.

43. Madiyono B, Moeslichan S, Sastroasmoro S, Budiman I, Purwanto SH. Perkiraan besar sampel. Dalam: Sastroasmoro S, Ismael S,

penyunting. Dasar-dasar metodologi penelitian klinis. Edisi ke-3. Sagung Seto, 2008.h.302-12.

44. Dahlan MS, penyunting. Besar sampel dan cara pengambilan sampel dalam penelitian kedokteran dan kesehatan. Edisi ke-3. Salemba Medika, 2010.h.35-80.

45. Asztalos EV, Campbell-Yeo M, DaSilva OP, Kiss A, Knoppert DC, Ito S. Enhancing breast milk production with domperidone in mothers of preterm neonates (EMPOWER trial). BMC Pregnancy and Childbirth. 2012; 12(87):1-6.

46. Knoppert DC, Page A, Warren J, Seabrook JA, Carr M, Angelini M, et al. The effect of two different domperidone doses on maternal milk production. J Hum Lact. 2013; 29(1):38-44.

47. Bozzo P, Koren G, Ito S. Health Canada advisory on domperidone. Should i avoid prescribing domperidone to women to increase milk production?. Canadian Family Physician. 2012; 58:952-3.

48. Johannes CB, Varas-Lorenzo C, McQuay LJ, Midkiff KD, Fie D. Risk of serious ventricular arrhythmia and sudden cardiac death in cohort users of domperidone: a nested case-control. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010; 19(9):881-8.

49. Van Noord C, Dieleman JP, Van Herpen G, Verhamme K, Sturkenboom MC. Domperidone and ventricular arrhythmia or sudden cardiac death: a population-based case-control study in the Netherlands. Drug Saf. 2010; 33(11):1003-14.

50. Grzeskowiak LE, Lim SW, Thomas AE, Ritchie U, Gordon AL. Audit od domperidone use as a galactogogue at an Australian tertiary teaching hospital. J Hum Lact. 2013; 29(1):32-7.

LAMPIRAN

1. Personil Penelitian 1. Ketua Penelitian

Nama : dr. Tengku Ellya Fazilla

Jabatan : Peserta PPDS Ilmu Kesehatan Anak FK-USU/RSHAM

2. Anggota Penelitian

1. Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K) 2. dr. Muhammad Ali,SpA(K)

3. dr. Emil Azlin, SpA(K) 4. dr. Pertin Sianturi, SpA(K) 5. dr. Bugis Mardina Lubis, SpA

6. dr. Beby Syofiani Hasibuan, M.Ked(Ped), Sp.A 7. dr. Ira Silvia

2. Biaya Penelitian

1. Bahan / perlengkapan : Rp. 10.000.000

2. Gaji PMO : Rp. 3.000.000

3. Penyusunan / penggandaan : Rp. 1.000.000 4. Seminar hasil penelitian : Rp. 1.000.000 5. Reward : Rp. 15.000.000

5.

Persetujuan Setelah Penjelasan (PSP)

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : ... Umur ... tahun L / P Alamat : ... dengan ini menyatakan dengan sesungguhnya telah memberikan

PERSETUJUAN

dilakukan pengobatan untuk meningkatkan produksi ASI yang tujuan, sifat, dan perlunya pengobatan tersebut di atas, serta risiko yang dapat ditimbulkannya telah cukup dijelaskan oleh dokter dan telah saya mengerti sepenuhnya. Namun sewaktu-waktu saya dapat berhenti dari penelitian ini.

Demikian pernyataan persetujuan ini saya buat dengan penuh kesadaran dan tanpa paksaan.

... , ... 2012 Yang memberikan penjelasan Yang membuat pernyataan persetujuan

dr. Tengku Ellya Fazilla ... Saksi-saksi : Tanda tangan 1. ... ... 2. ... ...

6. Data Sampel Penelitian

No. Sampel : ……….

Data Ibu

Nama : ………... ………

Umur/Tanggal Lahir : …....Tahun / ... Jumlah anak : ...

Usia gestasi :……….

Jenis persalinan : ……….

Alamat Rumah : ………...…….. ………... Nomor Telpon/HP : ………... Berat Badan : ...Kg Panjang Badan :...cm BMI : ... Pendidikan terakhir : 1. SD 2. SMP 3. SMU 4. D3/D4 5. S1/S2 Pekerjaan : 1. PNS 2. Karyawan swasta 3. Wiraswasta

4. Petani/Nelayan 5. Tidak bekerja (IRT) Penyakit yang pernah diderita :

1. Penyakit jantung 2. Diabetes

3. Radang payudara 4. Operasi payudara 5. Tidak pernah

Obat yang sedang dimakan : ... Data Bayi

Nama : ... Berat badan lahir : ... Diagnosis : ... Usia bayi : ...

7. Jumlah ASI Selama Konseling Laktasi

Nama Pasien : ... Umur : ...

Jumlah ASI

07.00 09.00 11.00 13.00 15.00 17.00 19.00 21.00 Total Hari 1 Hari 2 Hari 3 Hari 4 Hari 5 Hari 6 Hari 7

8. Pemantauan Sebelum & Sesudah Pemberian Domperidon

No. Sampel : ... Nama Pasien : ... Umur : ...

Jumlah ASI

07.00 09.00 11.00 13.00 15.00 17.00 19.00 21.00 Total Hari 0 Hari 1 Hari 2 Hari 3 Hari 4 Hari 5 Hari 6 Hari 7 Hari 10

9. Tabel Angka

Random