emosional atau fisikal, gangguan seksual, dan penurunan berat badan. Kelainan neurologis lain pada beberapa penderita terutama yang penyakitnya berderajat lanjut akan melibatkan
gangguan motorik seperti hipertonus, mioklonus, gangguan lenggang jalan gait atau bangkitan seizure. Gambaran CT scan kepala yang normal sesuai umurnya.
Gambaran klinis yang tidak menyokong diagnosis probable DA antara lain awitan onset penyakit yang mendadak; ditemukan defisit neurologis fokal seperti hemiparese,
gangguan sensorik, gangguan lapang pandang dan adanya inkoordinasi pada fase awal perjalanan penyakit; kejang atau gangguan lenggang jalan gait pada fase awal penyakit.
5
5
II.1.4.3. Possible Demensia Alzheimer •
Penyandang dengan sindroma demensia tanpa gangguan neurologis, psikiatris dan gangguan sistemik lain yang dapat menyebabkan demensia dan awitan onset,
presentasi atau perjalanan penyakit yang bervariasi dibanding DA klasik •
Dapat ditegakkan pada pasien dengan gangguan sistemik atau gangguan otak sekunder yang dapat menyebabkan demensia tetapi dipertimbangkan bukan sebagai penyebab
demensia •
Dapat dipergunakan untuk keperluan penelitian bila terdapat suatu defisit kognitif berat,progresif bertahap tanpa penyebab lain yang teridentifikasi
II.1.5. Gambaran Klinis
Manifestasi dari DA berkembang dari tanda awal gangguan memori menjadi kehilangan fungsi kognitif yang berat. Perjalanan klinis ini progresif, berakhir dengan
inkapasitas komplit dan kematian. Gejala awal adalah gangguan memori.Kemudian dalam beberapa tahun kemudian,
gangguan memori itu mulai dari jenis short-term recent memory, mengganggu kemampuan pada orientasi diri, bersifat ragu-ragu, tidak percaya diri, perubahan sikap pada kehidupan
kebiasaan dan sosial sehari-harinya, kemudian menjadi gangguan kognitif akan meluas, gangguan berbahasa, sulit mengingat kata-kata, gangguan persepsi visual dan kegagalan
judgment eksekutif kesulitan melakukan pekerjaan rutin sehari-harinya, gangguan memori yang lebih lanjut yaitu ketidakmampuan menyimpan ingatan pada saat tertentu, gangguan
kalkulasi, visuospasial, praksis,lalu terjadi perubahan tingkah laku, depresi,agitasi, delusi, ansietas, halusinasi, kehilangan kendali diri,memori otobiografi hilang, tidak mengenal
dirinya sendiri, bisa diikuti, kejang kemudian membutuhkan perawatan lama,harus ditolong,
8
Universitas Sumatera Utara
didampimgi perawat untuk kegiatan sehari-harinya kemudian menjadi mutism, inkontinensia dan akhirnya meninggal.
6
Kecuali status mental, pemeriksaan neurologis biasanya normal, namun gambaran ekstrapiramidal, termasuk rigiditas, bradikinesia,gangguan gait dan postural, relatif umum
dijumpai pada tahap akhir penyakit. Abnormalitas okulomotor, serebellar, atau saraf periferpada pemeriksaan fisik menunjukkan kemungkinan bentuk demensia yang lain.
8
II.1.6. Patogenesis
Terdapat semakin banyak konsensus yang menyatakan bahwa produksi dan akumulasi dari peptide beta-amyloid A
β adalah inti dari patogenesis DA. Bukti yang mendukung peranan penting dari A
β mencakup hal-hal berikut: mutasi pada protein perkursor amiloid PPA menyebabkan DA onset-dini; semua mutasi yang diketahui berhubungan dengan DA
meningkatkan produksi A β; pada pasien dengan trisomi 21 sindroma Down dan dan tiga set
gen untuk PPA, karakteristik neuropatologis DA akan berkembang pada usia pertengahan; A β
bersifat neurotoksik secara in vitro dan menyebabkan kematian sel; overekspresi dari protein prekursor amiloid pada tikus transgenic percobaan untuk DA menyebabkan plak neuritik
yang mirip dengan yang dijumpai pada manusia dengan DA; genotip apolipoprotein E є4,
suatu factor risiko mayor untuk DA, menyebabkan percepatan deposisi amiloid; dan pembentukan antibody antiamiloid pada manusia dengan DA tampaknya memperburuk
proses penyakit. Pembentukan NFT, oksidasi dan peroksidasi lipid, eksitotoksisitas glutamat,inflamasi dan aktivasi kaskade kematian sel apoptotik dianggap sebagai konsekuensi
sekunder dari pembentukan dan deposisi A β Gambar 1. Disfungsi sel dan kematian sel pada
kelompok neuron yang bertanggung jawab untuk mempertahankan sistem neurotransmitter tertentu menimbulkan defisit asetilkolin, norepinefrin dan serotonin.
1
Universitas Sumatera Utara
Perubahan proses PPA yang menyebabkan akumulasi A β dalam otak kini dianggap
sebagai proses awal yang paling penting pada DA, dan sebagai penghubung dengan berbagai patologis neurochemical dan sinaptik lainnya. gambar 2.
9
Gambar 1. Kaskade Amiloid
Dikutip dari : Cummings,J.L. 2004. Alzheimer Disease. NEJM; 351: 56-67
Universitas Sumatera Utara
Terdapat hubungan antara jumlah amiloid pada otak pasien DA dengan keparahan demensia, namun jumlah neuron yang hilang dan NFT pada hipokampus berhubungan lebih
erat dengan level kognitif. Protein prekursor amiloid berlokasi di kromosom 21, dan individu dengan sindroma Down, dengan trisomi 21, menunjukkan akumulasi A
β dan perkembangan patologis DA lebih awal. Pada kultur sel, A
β terbukti membunuh neuron yang dikultur, juga mengganggu keseimbangan energi, transpor membran mencakup transporter glutamat, dan
plastisitas sinaptik elektrofisiologis. Amiloid β juga terbukti memicu stres oksidatif jika
terakumulasi pada membran neuron dan mitokondria, menyebabkan peroksidasi lipid, masuknya ion kalsium secara berlebihan dan pembentukan radikal bebas oksigen. Oligomer
A β juga berikatan dengan reseptor NMDA, mempercepat fungsinya, sehingga neuron dirusak
melalui aliran kalsium yang berlebihan melalui channel NMDA. Aktivitas reseptor NMDA yang berlebihan juga dihubungkan dengan hiperfosforilasi tau, yang berperan terhadap NFT.
Mekanisme terjadinya akumulasi peptida A β pada sebagian besar pasien dengan DA
sporadik tidak begitu jelas, namun pada bentuk yang familial, terdapat defek pada enzim proteolitik yang normalnya memproses PPA.Protein prekursor amiloid adalah protein
membran yang berperan pada plastisitas dan survival neuron. Protein prekursor amiloid dapat
9
Gambar 2. Proses PPA normal dan patologis
Dikutip dari : Johnston MV. Dementia and Related Disorders. In : Johnston MV, Gross RA. Editors. Principles of Drug Therapy in Neurology. Second edition.New York : Oxford
University Press. 2008.
Universitas Sumatera Utara
dipecah pada daerah α,β,γ-secretase dan pemecahan sequential oleh BACE β site of APP
cleavage enzyme dan α-secretase menghasilkan fragmen PPA yang memiliki fungsi
fisiologis. Namun, pemecahan oleh BACE dan γ-secretase menyebabkan produksi Aβ yang
bersifat toksik. Mutasi yang terjadai pada DA familial menyebabkan perubahan pada protein PPA sehingga pemecahan oleh BACE dan
γ-secretase terjadi lebih banyak atau mengubah gen presinilin yang memodifikasi aktivitas
γ-secretase. Faktor metabolik dan lingkungan seperti diet tinggi lemak juga dianggap dapat memodifikasi proses PPA melalui mekanisme
seperti stres oksidatif. Obat-obat penurun kolesterol golongan statin terbukti menurunkan kadar A
β pada tikus mutan PPA sementara kadar kolesterol yang tinggi dapat meningkatkan akumulasi peptida, kemungkinan dengan mempercepat peroksidasi lipid. Fenotip
apoliporotein E juga dapat meningkatkan risiko DA dengan mempercepat agregasi A
β.Neuron dengan proyeksi yang panjang, seperti sistem kolinergik atau neuron dengan input sinaptik eksitatorik yang kuat, seperti pada hipokampus, lebih cenderung mengakumulasi
A β.
Protein prekursor amiloid awalnya dipecah pada ujung amino A β oleh protease
aspartyl yang terikat pada membran disebut sebagai β-secretase.Pemecahan ini
menghasilkan derivative dalam jumlah besar sAPP β dan fragmen APP yang terikat pada
membrane dengan ujung karboksil CTF β. Pemecahan CTFβ oleh γ-secretase menghasilkan
produksi peptide A β dengan ukuran panjang yang bervariasi. Dua jenis yang paling menarik
perhatian adalah peptide A β dengan 40 asam amino Aβ 40 dan peptide Aβ dengan 42 asam
amino A β42. Pada saat yang sama, suatu cognate CTFγ diproduksi. Dua protease membran
polytopic homolog, yang disebut sebagai presenilins 1 dan 2 PS1 dan PS2, tampaknya merupakan
γ-secretase. Jika keduanya bukan γ-secretase, setidaknya PS merupakan kofaktor esensial untuk reaksi pemecahan ini.
9
10
Universitas Sumatera Utara
Bukti terbaru dari penelitian oleh British familial dementia BFD dan familial Danish dementia FDD mendukung hipotesis bahwa akumulasi A
β pada otak merupakan penyebab DA. BFD dan FDD adalah kelainan demensia dengan onset-lanjut yang dicirikan dengan plak
non A β, tangles dan hilangnya neuron. Sebagaimana pada DA, defek utama pada BFD
tampaknya adalah pembentukan abnormal dari suatupeptida dengan kemamouan amiloidogenik. Dengan demikian,pada dua kelainan tersebut, akumulasi peptida
amiloidogenik berhubungan dengan demensia. Secara kolektif, data ini mendukung versi modifikasi dari hipotesis kaskade amiloid, yang diilustrasikan pada gambar.
10
Gambar 3. Pembentukan β-Amiloid
Dikutip dari : Golde TE. Alzheimer disease therapy : Can the amyloid cascade be halted ?. J Clin Invest. 2003. 111:11-18
Universitas Sumatera Utara
II.2. NEUROTRANSMITTER
