Penanda serotonergik dan beberapa penanda noradrenergik juga terpengaruh, sedangkan penanda untuk dopamin, GABA atau somatostatin tidak berubah. Namun studi
postmortem pada otak pasien DA yang mewakili tahap akhir penyakit menunjukkan banyak lagi sistem neurotransmitter yang terkena, mencakup GABA dan somatostatin, yang
tampaknya menunjukkan bahwa interneuron kortikal, terkena pada tahap lanjut dari perjalanan penyakit. Berdasarkan studi post mortem tersebut, perubahan pada neurotransmisi
serotonergik tampaknya berhubungan dengan gangguan perilaku pada DA seperti depresi, dan bukan disfungsi kognitif.
2,9
II.3.1 Hipotesis Kolinergik pada Demensia Alzheimer
Studi biokimia terhadap otak pasien DA yang dimulai pada tahun 1970-an menunjukkan defisit neokortikal pada enzim yang bertanggung jawab terhadap sintesis Ach,
yaitu choline acetyltransferase ChAT. Penemuan selanjutnya yang menunjukkan adanya penurunan choline uptake,pelepasan Ach dan hilangnya cholinergic perikarya dari nucleus
basalis of Meynert mengkonfirmasi adanya defisit kolinergik presinaptik yang penting. Studi ini bersamaan dengan peran yang semakin jelas dari Ach pada proses belajar dan memori,
melahirkan ‘hipotesis kolinergik dari DA’. Oleh sebab itu, diusulkanlah bahwa degenerasi neuron kolinergik pada basal forebrain dan hilangnya neurotransmisi kolinergik yang
menyertainya pada korteks serebri dan daerah lainnya berperan secara signifikan terhadap perburukan pada fungsi kognitif pada pasien DA.
2
Telah diketahui bahwa neurotransmisi yang diperantarai oleh molekul Ach memegang peranan penting pada proses atensi. Namun fakta bahwa daerah di seluruh neokorteks
menerima input kolinergik dari basal forebrain menunjukkan bahwa peran Ach melebihi fungsi atensi, dan hipotesis ini konsisten dengan penemuan yang menunjukkan bahwa sinyal
kolinergik memiliki pengaruh dramatis terhadap kognisi. Faktanya,hipotesis kolinergik dari DA menyatakan bahwa defisiensi pada neurotransmisi kolinergik kortikal berperan terhadap
karakteristik defisit kognitif yang dijumpai pada pasien; walaupun begitu, sampai sejauh mana disfungsi kognitif pada DA adalah akibat langsung dari abnormalitas sinyal kolinergik
masih belum jelas. Terlepas dari mekanisme persis yang mendasari hipotesis kolinergik dari DA,
sejumlah perubahan kolinergik penting telah diumpai. Sebagai contoh, aktivitas ChAT, enzim yang mengkatalisasi sintesis Ach dari choline dan acetyl coenzym A, berkurang hingga 35 -
50 dari kadar normal pada DA. Lebih lanjut lagi, pengambilan kembali dari choline,yang penting untuk sintesis molekul Ach yang akan dilepas ke celah sinaps pada saat
2,4
Universitas Sumatera Utara
neurotransmisi, berkurang hingga sekitar 60 dari kadar normal pada DA, dan pengukuran langusng menunjukkan bahwa sintesis Ach berkurang hingga setengah pada pasien DA. Telah
terbukti bahwa penurunan level sintesis Ach secara signifikan berhubungan dengan peningkatan keparahan demensia pada pasien dengan DA.
2,4
Gambar 7. Hipotesis Kolinergik Pada DA
Dikutip dari : Francis,P.T., Palmer,A.M., Snape,M.,Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease : a review of progress. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999 : 66: 137-147.
Universitas Sumatera Utara
Terlepas dari berbagai abnormalitas kolinergik yang diumpai pada pasien DA, reseptor Ach tetap relatif tidak berubah. Oleh karena itu, intervensi farmakologis yang ditujukan untuk
mengembalikan kadar Ach normal di otak tampaknya dapat diharapkan dapat memperbaiki transmisi kolinergik.
Hubungan sinaps antar neuron pada korteks serebri tampaknya merupakan target paling awal pada DA, dan hilangnya sinaps jauh lebih nyata dibandingkan kematian neuron
pada awal penyakit. Seiring dengan terganggunya jaringan sinaps pada korteks, muncullah neuropathological hallmarks dari kondisi ini, mencakup NFT, degenerasi granulovakuolar
dan plak neuritik. Hilangnya inervasi kolinergik pada korteks serebri yang berasal dari basal forebrain tampak nyata pada awal penyakit DA. Pada pemeriksaan postmortem pada otak
pasien DA tahap lanjut, dijumpai hubungan yang erat antara hilangnya aktivitas ChAT, keparahan demensia dan densitas plak. Hilangnya ChAT menggambarkan destruksi progresif
dan penyakit pada ujung saraf kolinergik. Penurunan paling banyak dijumpai pada korteks temporal dan parietal, yang secara morfologis paling parah terkena pada DA. Suatu studi
menemukan bahwa perkiraan sintesis Ach secara in vitro pada spesimen biopsi kortikal secara signifikan berhubungan dengan tingkat gangguan kognitif pada pasien DA.
4
Kebalikan dengan perubahan awal pada hubungan sinaptik di korteks, neuron kolinergik pada basal forebrain tidak terpengaruh sampai tahap lanjut penyakit. Ini
menunjukkan bahwa gangguan pada neuron kolinergik dimulai pada korteks dan berjalan secara retrograde dan mempengaruhi neuron pada basal forebrain. Studi morfologis pada
otak secara postmortem menemukan bahwa jumlah neuron pada nukleus basalis yang diwarnai untuk reseptor neurotrophin P75 berkurang pada MCI dan DA, walaupun neuron
yang positif untuk ChAT tetap ada. Studi lain dari jaringan otak dari individu dengan MCI dan DA ringan menemukan tidak adanya penurunan pada aktivitas ChAT jika dibandingkan
dengan kontrol, pada korteks parietal, temporal atau singuli,dan peningkatan aktivitas di hipokampus dan korteks frontal superior. Up-regulation dari aktivitas ChAT pada korteks
frontal dan hipokampus, begitu pula pada dengan up-regulation dari transporter kolin yang dijumpai pada suatu studi lain, tampaknya menggambarkan kompensasi oleh neuron
kolinergik seiring dengan gagalnya fungsi sinaptik selama transisi dari MCI ke DA. Terbalik dengan penurunan pada penanda biokimia pada ujung saraf kolinergik, hanya sedikit dijumpai
perubahan pada reseptor muskarinik pada pemeriksaan post mortem pada otak pasien DA.
9
Gangguan neurotransmisi kolinergik kortikal berperan terhadap patologi A β dan
meningkatkan fosforilasi protein tau. Aktivasi selektif dari M1-M3 namun tidak M2-M4- mAChR muscarinic acetyl choline receptor meningkatkan sekresi sAPP
α dan menurunkan
2,9
Universitas Sumatera Utara
pembentukan A β total. Reseptor Ach muskarinik memperantarai efeknya pada proses PPA
melalui aktivasi jalur phosphatidyl inositol signaling dan mungkin melalui jalur tyrosin kinase MAP mitogen activated protein. Kebalikannya, ekspresi BACE1 mengalami
downregulation oleh aktivasi M2-mAChR dan jalur protein kinase A-mediated. Nikotin melalui kerjanya pada nicotinic nAChR nicotinic acetylcholine receptor juga telah diamati
dapat memodulasi proses PPA melalui jalur non-amyloidogenic. Nikotin juga menyebabkan inhibisi pembentukan fibril A
β dan disrupsi dari preformed Aβ fibrils. Amiloid-β menurunkan konsentrasi Ach intraseluler dan mengganggu reseptor M1. Dengan ikatan langsung
berafinitas tinggi dengan nAChR, terutama pada subtipe α7, Aβ dapat mengganggu fungsi
reseptor. Aktivasi nAChR menyebabkan peningkatan signifikan dari fosforilasi tau, sementara aktivasi mAChR dapat mencegah fosforilasi tau.
16
II.3.2. Keterlibatan Neuron Glutamatergik pada Demensia Alzheimer
