Log 1C = a Σ π + b Σ σ + c Σ E
s
– d
C : Kadar untuk respon biologis baku
Σ π, Σ σ dan Σ E
s
: Sumbangan sifat-sifat lipofilik, eletronik dan sterik dari gugus-gugus terhadap sifat-
sifat senyawa induk yang berhubungan
dengan aktivitas biologis. a, b, c dan d
: Bilangan tetapan yang didapat dari
perhitungan analisis regresi linier.
Dalam hubungan struktur-aktivitas, model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak digunakan dibanding model de novo
Free-Wilson oleh karena: a
Lebih sederhana b
Konsepnya secara langsung berhubungan dengan prinsip- prinsip kima fisika organic yang sudah ada
c Data parameter sifat kimia fisika substituent sudah banyak
tersedia dalam tabel-tabel. d
Penggunaan pendekatan model Hansh telah banyak menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan
obat. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam
pemodelan HKSA Hansch adalah parameter hidrofobik π,
elektronik σ dan sterik E
s
.
a. Parameter hidrofobik
Karakter hidrofobik suatu obat dapat dinilai secara eksperimen dengan menguji sebaran distribusi obat didalam
campuran n-oktanolair. Molekul hidrofobik akan lebih terlarut dalam lapisan n-oktanol dalam sistem dua fase, dimana
molekul hidropilik akan lebih ke lapisan air. Distribusi relatif diketahui sebagai koefisien pastisi P dan diperoleh dari suatu
persamaan: � =
� �
� �
� �
�
Senyawa hidrofobik dengan nilai P tinggi, dan dimana senyawa hidrofilik mempunyai nilai P rendah. Variasi
substituen pada senyawa penuntun akan memproduksi seri analog yang mempunyai perbedaan hidrofobisitas dan
perbedaan nilai P. Dengan memplot atau membandingkan nilai P dengan aktivitas biologis obat, maka mungkin untuk melihat
jika adanya hubungan antara kedua sifat tersebut. Normalnya aktivitas obat ditunjukan sebagai 1C, dimana C adalah
konsentrasi obat yang diperlukan untuk mencapai tingkat aktivitas biologis. Hubungan timbal-balik konsentrasi 1C
digunakan, sejak obat yang lebih aktif akan mencapai aktivitas biologis pada konsentrasi yang rendah Patrick, 2009.
Pada grafik gambar 2.1 plot log 1C dengan log P, dimana rentang nilai log P adalah terbatas pada rentang yang
kecil log P = 1 – 4, garis lurus pada grafik yang diperoleh
menunjukan bahwa hubungan antara hidrofobisitas dan aktivitas biologis.
Gambar 2.1.
Hubungan antara aktivitas biologis dengan log P Parameter hidrofobik lipofilik yang sering digunakan
dalam HKSA antara lain adalah logaritma koefisien partisi log P, tetapan π Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker-
Mannhold dan tetapan kromatografi Rm.
b. Parameter elektronik
Efek elektronik pada berbagai subtituen akan jelas mempunyai efek ionisasi atau kelarutan pada obat. Efek
elektronik memungkinkan mempunyai efek bagaiman obat dengan mdah melewati membran sel atau seberapa kuat efek
tersebut dapat berinteraksi dengan lokasi ikat. Untuk itu efek tersebut berguna untuk menilai efek elektronik pada substituen.
Deskriptor elektronik telah banyak digunakan untuk membuat persamaan HKSA maupun HKSS Hubungan Kuantitatif Sifat-
Struktur. Deskriptor tersebut dibedakan dari nilai tunggal konstanta elektronik substituen yang diberikan senyawa.
Jumlah deskriptor elektronik dapat dibedakan berdasarkan dari efek atau kekuatan interaksi intermolekular.
Secara luas dikenal dari kekuatan interaksi intermolekulat mengikuti: ion-ion, ion-dipol, dipol-dipol, dipol-induksi dipol,
dispersi, dan ikatan hidrogen. Interaksi ion telah dikodekan didalam studi potensi obat
melalu penggunan konstanta ionisasi. Sebagai deskriptor, konstanta ionisasi menyajikan informasi tentang tingkat
ionisasi, yang diketahui termasuk absorbsi dan distribusi dari obat. Menurut Lien et al yang meriview penggunaan deskriptor
pada HKSA bahwa momen dipole menyandikan kekuatan interaksi kepolaran.
Molekular polarisabilitas
dan refraksi
molar mempunyai kedekatan hubungan sifat pengukuran pada
kerentanan molekul menjadi polar. Deskriptor tersebut sering digunakan pada kondisi dimana dipol-induksi dipole dan
dispersi memainkan peranan penting dalam interaksi. Indeks reaktifitas biasanya dikategorikan sebagai elektrofilik atau
nukleofilik tergantung dari kereaktifan dari tarikan yang melibatkan serangan elektrofilik atau nukleofilik.
Metode yang berdasarkan medan gaya molekular klasik dan metode kimia kuantum, masing-masing dapat digunakan
untuk meminimalkan energi potensial struktur molekul. Kedua pendekatan tersebut dapat digunakan untuk perhitungan secara
trmodinamik dan momen dwikutub tetapi hanya metode kimia kuantum yang dapat memperkirakan muatan-muatan atom,
energi orbital molekul, dan beberapa deskriptor elektronik lainnya dalam studi HKSA. Metode kimia kuantum dapat
diaplikasikan dalam HKSA dengan menurunkan deskriptor elektronik secara langsung dari fungsi gelombang molekular
Katritzky et al, 1996. Energi HOMO Highest Occupied Molecul Orbital
dan LUMO Lowest Occupied Molecul Orbital
,
merupakan deskriptor yang sangat populer dalam kimia kuantum. Orbital-
orbital ini memainkan peran yang sangat penting dalam menentukan berbagai reaksi kimia dan dalam penentuan celah
pita elektronik. Energi HOMO berhubungan langsung dengan potensial ionisasi dan sifat kerentanan molekul dalam
penyerangan terhadap elektrofil. Sedangkan LUMO berhubungan dengan afinitas elektron. Selisih antara energi
HOMO dan LUMO celah HOMO-LUMO penting dalam penentuan ukuran stabilitas molekul. Molekul dengan celah
HOMO-LUMO yang besar berarti molekul tersebut memiliki stabilitas yang tinggi, sehingga memiliki reaktivitas yang
rendah dalam reaksi-reaksi kimia. Celah ini juga digunakan pada perkiraan energi eksitasi terendah molekul Katritzky et
al, 1996. Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan dalam HKSA
model LFER Hansch, yaitu : 1.
Pengaruh berbagai substituent terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan.
2. Sifat elektronik yang berikatan dengan tetapan ionisasi
pKa dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak terionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu.
3. Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa.
c. Parameter sterik
