Model Pendekatan Free-Wilson Model Pendekatan HKSA Hansch

4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Hubungan Kuantitatif Struktur – Aktivitas HKSA

Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa dengan molekul spesifik dalam objek biologis. Interaksi tersebut ditunjangn dengan spesifitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia obat, dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis yang tidak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang digunakan. Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali dikemukakan oleh Crum, Brown dan Fraser pada tahun 1869. Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat merupakan bagian terpenting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu oobat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih menghemat biaya atau lebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki Siswandono, 2000. Kajian hubungan kuantitatif struktur aktivitas HKSA menjabarkan suatu model persamaan yang menghubungkan ketergantungan harga aktivitas suatu senyawa secara eksperimen dengan struktur molekul. Menurut Kubinyi, struktur suatu senyawa tersebut dapat direpresentasikan sebagai parameter fisik dan kimiawi analisis Hansch, variable indikator analisis Free-Wilson atau dengan peninjauan sifat molekul secara tiga dimensi HKSA – 3D Tahir et al, 2003.

A. Model Pendekatan Free-Wilson

Free dan Wilson 1964, mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat, yang dinamakan model de novo atau model matematika Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakan melalui persamaan : Metode Free-Wilson digunakan jika cara kerja obat tidak diketahui, uji biologis lambat daripada sintesis senyawa turunannya, dan atau sifat-sifat fisika kimia substituen tidak diketahui. Model ini didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing substituen pada struktur senyawa induk memberikan sumbangan tetap pada aktivitas bilogis. Perkiraan dasar pada model Free-Wilson adalah semua obat yang diuji harus mempunyai struktur induk sama dan substituen harus memberikan aktivitas biologis secara aditif dalam kedudukan yang sama dengan jumlah tetapan yang bebas dari ada atau tidaknya substituen Leach, 1996. Model de novo ini kurang berkembang karena tidak dapat digunakan bila efek substituent bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituent. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Meskipun demikian model ini juga mempunyai keuntungan karena dpat menghubungan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologus dari turunan senywa dengan bermacam-macam gugus substituent pada berbagai zona Siswandono, 2000.

B. Model Pendekatan HKSA Hansch

Hansch 1963 mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologi log 1C suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituent yaitu parameter hidrofobik π, eletronik σ, dan sterik E s . Model pendekatan ini disebut model hubungan energy bebas linier linier free energy relationship = LFER atau pendekatan ekstra termodinamik. pendekatan hubungan struktur-aktivitas melalui parameter sifat kimia fisika oleh Hansch dinyatakan melalui persamaa regresi linier dibawah ini : Log 1C = a Σ π + b Σ σ + c Σ E s – d C : Kadar untuk respon biologis baku Σ π, Σ σ dan Σ E s : Sumbangan sifat-sifat lipofilik, eletronik dan sterik dari gugus-gugus terhadap sifat- sifat senyawa induk yang berhubungan dengan aktivitas biologis. a, b, c dan d : Bilangan tetapan yang didapat dari perhitungan analisis regresi linier. Dalam hubungan struktur-aktivitas, model Hansch lebih berkembang dan lebih banyak digunakan dibanding model de novo Free-Wilson oleh karena: a Lebih sederhana b Konsepnya secara langsung berhubungan dengan prinsip- prinsip kima fisika organic yang sudah ada c Data parameter sifat kimia fisika substituent sudah banyak tersedia dalam tabel-tabel. d Penggunaan pendekatan model Hansh telah banyak menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan obat. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam pemodelan HKSA Hansch adalah parameter hidrofobik π, elektronik σ dan sterik E s .

a. Parameter hidrofobik