Farmakokinetik dan Biotransformasi PPD

Uji pada mencit galur A jantan dan betina melalui rute injeksi i.p. Uji tersebut belum menggunakan laboratorium yang memenuhi syarat GLP. Dosis yang diberikan 25 mgkg bw dengan lama pemaparan tiga kali seminggu hingga delapan minggu. Hasil yang diperoleh ditemukan tumor di paru-paru, sehingga PPD dapat menimbulkan karsinogenitas dengan pemejanan sub-kronis SCCS,2012. Hubungan antara dosis dan respon karsinogenitas ditunjukkan pada Tabel IV. Tabel IV. Hubungan keterkaitan dosis dan respon yang menimbulkan karsinogenitas untuk senyawa PPD. No. Subyek uji Jalur Dosis Karsinogenitas 1. Mencit Swiss Topikal 50 mgmL dan 100 mgmL dalam aseton - 2. Tikus F344 Oral 625-1250 ppm - Oral 0,5 mgmL dan 1 mgmL - 3. Mencit galur A Injeksi i.p 25 mgkg bw + Ket :- tidak menimbulkan respon + menimbulkan respon

F. Farmakokinetik dan Biotransformasi PPD

Farmakokinetik merupakan perubahan kadar senyawa atau metabolit di dalam tubuh sebagai fungsi waktu yang dipengaruhi oleh tubuh Hakim, 2002. Biotransformasi adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Dalam proses ini senyawa diubah menjadi bentuk yang lebih polar. Pada umumnya, suatu senyawa dapat menjadi inaktif setelah mengalami biotransformasi. Tujuan mengetahui biotransformasi suatu senyawa untuk melihat hasil metabolit dari senyawa tertentu WHO, 2006. Pada studi pustaka akan dikaji data mengenai farmakokinetik PPD pada hewan uji dan manusia, serta biotransformasi yang terjadi pada manusia menurut laporan penelitan dari SCCS 2012 tentang toxicokinetic dan metabolisme PPD.

a. Farmakokinetik PPD pada manusia

Uji yang dilakukan untuk melihat metabolit PPD yang diekskresikan melalui urin ketika PPD dipaparkan secara topikal dilakukan secara in-vivo. Uji ini dilakukan pada manusia pria, 80 mL 1600 mg PPD yang berlabel radioaktif digunakan untuk mewarnai rambut. Cara pengujiannya berupa rambut volunteer dipotong sesuai standar, lalu di warnai menggunakan PPD selama 15-30 menit setelah itu dicuci lalu dikeringkan, dan rambut dipotong kembali.Air bilasan kulit kepala, rambut yang habis dipotong, sarung tangan, handuk dan air bilasan kulit kepala pada jam ke-24 dianalisis untuk ditetapkan kadarnya dalam menentukan total recovery SCCS,2012. Data farmakokinetik yang diperoleh dapat dilihat pada Tabel V. Tabel V. Farmakokinetik PPD pada manusia secara in-vivo. C max mean µg-eqmL Tmax jam AUC 0-24h µg-eqhrmL Jumlah PPD terabsorbsi di urin Jumlah PPD terabsorbsi di feses 0,087 2 0,98 0,26-0,74 0-0,08 Kajian farmakokinetik PPD melalui topikal dilakukan dengan adanya peningkatan konsentrasi PPD 1 dan 2. Uji in-vivo dilakukan pada manusia pria dengan rentang usia 20-34 tahun yang diberikan campuran PPD 1, resorsinol 0,5 dan m-aminophenol 0,5 yang pada tiap senyawa tersebut diberi label radioaktif. Campuran tersebut digunakan untuk mewarani rambut dan teroleskan pada kulit kepala yang dipaparkan selama 30 menit. Plasma darah diperoleh pada jam ke 2, 4, 6, 10, 24, dan 48. Data farmakokinetik ditunjukkan pada Tabel VI. Menurut data tersebut, konsentrasi PPD dalam bentuk senyawa induk maupun dalam bentuk metabolit tertinggi saat di plasma terjadi pada jam ke-2 dan mampu tereliminasi pada jam ke 8. PPD ditemukan pada urin sebanyak 0,42-1,34 SCCP, 2012. PPD dapat masuk ke dalam tubuh setelah dipaparkan secara topikal sebanyak 1 selama 30 menit dengan absorbsi dermal dan dapat diekskresikan dalam bentuk metabolit maupun senyawa induknya dilihat dari nilai mass balance yang diperoleh 94,64-97,78 yang mendekati 100 SCCP, 2012. Tabel VI. Farmakokinetik PPD pada manusia secara in-vivo dengan konsentrasi PPD 1. C max mean ngmL T max jam T 12 jam AUC 0-24h nghrmL 97,4 2 7,8 391-1541 Uji in-vivo yang sama dilakukan dengan campuran PPD 2, resorsinol 1 dan m-aminophenol 1. Plasma darah diperoleh jam ke 2, 4, 6, 10, 24, 48. Data farmakokinetik ditunjukkan pada tabel VII. PPD ditemukan pada urin sebesar 0,47-0,97. Tidak ada PPD yang terakumulasi di dalam tubuh yang ditunjukkan dengan nilai mass balance yang mendekati 100 yaitu 91,29-97,31 SCCS,2012. Tabel VII. Farmakokinetik PPD pada manusia secara in-vivo dengan konsentrasi PPD 2. C max mean ngmL Tmax jam T 12 jam AUC 0-24h nghrmL 132,6 2 7,8 823-2007

b. Biotransformasi

in-vitro PPD pada manusia Kajian biotransformasi PPD pada sel hati manusia pentingnya dilakukan untuk mengetahui, nasib PPD ketika tanpa sengaja tertelan dan masuk ke dalam sistemik dan mengalami metabolisme oleh sel hati. Hasil uji yang dilakukan pada sel hati manusia PPD menunjukkan bahwa dapat dimetabolisme di sel hati manusia oleh enzim N-acetyltransferase NAT 2. Enzim ini berperan dalam metabolisme pada fase II. Metabolit yang ditemukan yaitu turunan N-acetylated berupa N-acetyl- p-phenylenediamine dan N,N´-diacetyl-p-phenylenediamine namun tidak ditemukan metabolit mono-oxygenated. Metabolit yang ditemukan tersebut adalah metabolit inaktif Hoofth., et.al., 2011. Kajian biotransformasi PPD pada sel epidermis manusia pentingnya dilakukan untuk mengetahui nasib PPD yang tanpa sengaja memberi paparan di kulit. Menurut uji yang dilakukan pada sel epidermis manusia, hasil yang diperoleh didapatkan metabolit N-acetyl-p-phenylenediamine sebanyak 10,5 dan N,N’-diacetyl-p-phenylenediamine sebanyak 50,3. Sebanyak 20,4 PPD tidak termetabolisme di epidermis kulit dan 2,4 terjadi ikatan kovalen dengan protein. PPD dapat mengalami metabolisme pada epidermis manusia oleh enzim N- acetyltransferaseNAT 1 SCCS, 2012.

G. Landasan teori