Radikal Bebas Mediator-Mediator dan Mekanismenya pada Cedera Otak Sekunder .1

anorganik, dan asam amino merupakan petanda sudah terjadi pelepasan. Hal ini kemudian memicu mekanisme internal selular untuk siklus kematian sel Hatton.J., 2001. Sinyal dari kerusakan axon secara lambat dapat terlihat dalam 2-3 jam setelah cedera otak dan menetap selama 24 jam atau lebih.Peningkatan kalsium intraseluler dan bisa mengaktifkan protease netral spesifik kalsium. Kerja protease dapat menyebabkan peningkatan jangka lama pada calpain-induced spectrin degradation breakdown products, kerusakan sel dan perubahan tingkah laku. Degradasi yang termediasi kalsium dari cytoskleton dianggap menjadi penting pada cedera axonal secara lambat yang mana kerusakan menjadi lebih buruk pada 24 jam pertama pascacedera otak. Actine adalah suatu protein struktur besar polymerase dari bentuk microfilamen yang dapat membatasi masuknya kalsium dari voltage-gated channel atau NMDA. Gelsoline suatu enzyme intraseluler yang menghambat masuknya kalsium lebih banyak lagi. Gelsoline memotong microfilamen dan menggangu fungsi sel normal. Gelsoline juga bisa menjadi mediator apoptosis karena dia secara spesifik diaktifkan oleh caspase-3 sebagai enzyme kunci pada cascade apoptosis Hatton.J., 2001. Fungsi mitokhondria adalah untuk mempertahankan kalsium intraseluler dan perlindungan sel. Kalsium masuk ke dalam sel dengan low capasitor antiporter atau electronic uniporter. Pompa mitokhondria mengeluarkan kalsium ketika kadar kalsium dalam sitosol tinggi. Masuknya kalsium yang berlebihan setelah aktivasi glutamat pada NMDA reseptor menyebabkan cedera sekunder pada neuron. Pada kondisi normal mitokhondria terlindungi dari cedera cytotoxic oleh akumulasi kalsium ketika terpapar oleh glutamate. Cyclosporin telah diteliti potensialnya terhadap neuroproteksi karena efeknya pada mekanisme pengangkutan kalsium di mitochondria Hatton.J., 2001.

2.8.5 Radikal Bebas

Kerusakan membran phopholipid merupakan kerusakan sekunder terhadap aktivasi phospholipase-C yang dapat menghasilkan spesies radikal bebas yang sangat reaktif. Radikal bebas adalah produk sampingan yang tidak bisa dielakkan dari proses redok transfer-elektron melalui reaksi enzymatik dan nonenzimatik. Enzyme redok paling Universitas Sumatera Utara banyak menghasilkan hidrogen peroksida dalam otak. Pengubahan hidrogen peroksida ke hydroxiyl radikal dikatalisa oleh metal transisi contoh: besi dan tembaga. Radikal reaktif OH, Lipid peroxyl radikal, thio atau thio-ferro radikal yang merusak sel dengan menyebakan: 1. Peroksidasi lemak 2. Oksidasi protein atau proteolysis 3. Mengurangi adenosine triphosphate 4. Memecahkan DNA Enzyme antioxidant endogen meliputi superoxida dismustaseSOD, Catalase, gluthation peroxidase dan reduktase, thiol-spesifik antioxidan enzyme, thioredoxin dan protease inhibitor. Antioxidatif seluler ini adalah sistem perlindungan yang secara aktif melindungi sel otak dan neuron dari cedera oxidant.Otak mengandung sejumlah besar asam lemak polyunsaturasi, target untuk peroxidase, dan pembentukan species radikal bebas reaktif.Selama iskemik, katekolamin oksidasi, extravasasi oksidasi haemoglobin, neutrophil infiltrasi, dan nitric oxide memberi konstribusi dalam mempercepat produksi radikal bebas.Ketersediaan nitric oxide selama iskemik juga meningkatkan potensial toxisitas dari superoxida radikal. Antioxidan endogen normal, superoxida dismustase, catalase dan gluthathion peroxidase tidak dapat sepenuhnya menetralisasi reaksi ini dalam keadaan iskemik. Seluruh produksi radikal ini, peroxidasi lemak secara lansung merusak membrane sel dan juga mengubah kontraktilitas vaskuler dan mengurangi aliran darah. Setiap radikal cascade diakhiri, anyaman menyilang di dalam membrane atau dengan komponen sel lain dapat terjadi. Hal ini bisa menyebabkan inflamasi sel, edema, dan merubah sistem enzyme. Perubahan ini memengaruhi permiabelitas seluler dan merubah kemotaxis sehingga menyebabkan kerusakan tidak langsung. Radikal bebas mengawali peroxidasi membrane sel, melibatkan myelin, dikatalisa oleh ion besi bebas yang dilepas oleh hemoglobin, transferin, dan ferritin oleh setiap penurunan PH atau oksigen jaringan Chieueh.C., 1999. Peningkatan induksi kalsium dapat melepaskan radikal bebas dari mitokhondria dan memicu kalsium teraktivasi protease dan lipase. Hal ini menyebabkan degradasi asam arachidonat menjadi phospholipase A2 aktif, lipoxigenase dan COX, dan menyebabkan Universitas Sumatera Utara produksi thromboxan A2, Prostaglandin, dan leukotrine. Hal ini tidak begitu jelas apakah peristiwa ini menyebabkan kerusakan yang sama pada pembuluh darah dan neuron. Nitic oxide dihasilkan in vivo pada sel endotelial, astroglia dan sedikit pada neuron dengan tiga bentuk berbeda dari NOS. Nitric oxide bisa berkerja melalui second messengers, contohnya, cyclic guadinosine monophosphate GMP, yang menyebabkan sinyal neurogenik vasodilatasi. NF κB dan IL-1 dapat mengiduksi sinyal NOS iNOS dapat menghasilkan Nitric Oxide. Ada bukti menunjukkan bahwa aktivasi reseptor NMDA bisa meransang pembentukan Nitric Oxide. Nitric oxide telah berakibat pada pelepasan ikatan phosphorilasi oxidatif pada mitokhondria, memicu apoptosis, dan pengurangan produksi energi melalui aktivasi polyadenosin diphosphate ADP-ribosesintetase PARS. Kadar nitrit dan nitrat produk stabil nitric oxide dalam CSF meningkat antara 30 dan 42 jam setelah cedera otak manusia. Lubeluzol, yaitu suatu obat yang diteliti dapat menghambat induksi glutamat pada cedera otak dan diusulkan sebagai mekanisme yang terlibat dalam patway nitric oxide intraseluler. Nitric oxide adalah sumber untuk produksi radikal bebas dan NO. Radikal ini dihasilkan selama iskemik dan secara umum telah dikenal sebagai neurotoxic Chieueh.C., 1999.

2.8.6 Ekspresi Gen, Sintesa Protein dan Growth Factors