19 meningkatkan kepatuhan dalam pengobatan, banyak peneliti mencoba pemberian metformin
yang lebih singkat. Hwu dkk
36
memberikan metformin dengan dosis 500 mg tiga kali sehari untuk 12 hari sebelum dimulai pengobatan dengan CC. Pada penelitian tersebut ovulasi
ditemukan pada 42.5 dibandingkan hanya 12.5 pada kelompok kontrol. Khorram dkk
44
memberikan metformin 500 mg tiga kali sehari dimulai dari hari pertama withdrawal bleeding setelah pemberian medroxy-progesterone acetate 10 mg perhari selama 10 hari dan
pemberian CC pada hari ke lima sampai hari ke sembilan. Pada penelitian tersebut ditemukan 44 dan 31 dibandingkan hanya 6.7 dan 0 pada kelompok kontrol yang ovulasi dan
keberhasilan untuk hamil.
2.5 Efek Samping Metformin
Metformin standar yang digunakan adalah metformin IR yang mana mempunyai kekurangan dalam hal harus diberikan dalam dua atau tiga kali sehari dan mempunyai resiko untuk
merangsang terjadinya efek samping terutama pada saluran pencernaan sehingga menimbulkan masalah dalam pencapaian dosis yang optimal dan mengurangi kepatuhan
penderita terhadap pengobatan.
45
Banyak cara yang digunakan untuk mengatasi efek samping ini seperti dimulai dari dosis yang kecil dan kemudian menaikan dosis obat secara bertahap, mengurangkan frekuensi
pemberian dengan pemakaian dosis yang lebih tinggi. American Diabetes Association ADA dan European Society for the study of Diabetes
EASD dalam suatu konsensus bersama juga menyatakan adanya kesulitan dalam pemberian metformin IR yang disebabkan oleh pemberian yang memerlukan beberapa kali dan efek
samping yang ditimbulkan sehingga dapat mengurangi kepatuhan pasien terhadap pengobatan. Selain menganjurkan pemberian dengan cara tersebut diatas, dalam konsensus
itu juga dianjurkan untuk pemakaian metformin XR yang dapat diberikan satu kali sehari dengan efek samping yang lebih minimal sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien
terhadap pengobatan.
45
2.6 Metformin XR Extended Released
Metformin yang biasa digunakan adalah metformin bentuk konvensional yaitu Immediate- release IR metformin dengan pemberian oral 2 sampai 3 kali sehari. Selain pemberian yang
Universitas Sumatera Utara
20 harus beberapa kali, metformin IR juga menimbulkan efek samping yang dapat menyebabkan
diberhentikannya pengobatan dengan metformin. Untuk mengantisipasi hal tersebut, Peter Timmins dkk
7
pada tahun 2002 memperkenalkan suatu bentuk controlled-release delivery system GelShield Diffusion System yang dipakai
pada formula XR dari metformin. Sistem ini menggunakan pendekatan dua fase yang heterogen yang terdiri dari suatu inner solid particulate phase dan outer solid continuous
phase. Inner solid particulate phase berisi granula tersendiri dari metformin-associated XR polymer, sedangkan outer solid continuous phase terdiri dari XR polymer yang berbeda yang
tidak mengandung metformin, dimana granula atau partikel dari inner phase tersebar didalamnya.
Setelah pemberian metformin XR, polymer dari outer solid phase akan mengalami hidrasi dan menyebabkan perubahan tablet menjadi suatu gel-like mass. Perubahan bentuk ini dapat
membantu secara sementara untuk mencegah transit dari tablet melalui pylorus bila diberikan bersama makanan, sehingga secara efektif memperpanjang masa penempatan
didalam lambung.
Gambar 6. Metformin Extended Release Dikutip dari Timmins P
Setelah pelepasan dari inner solid particulate phase, metformin tersebar melalui outer phase dan siap untuk diserap. Rerata pelepasan dari metformin XR secara signifikan lebih lambat
Universitas Sumatera Utara
21 dibandingkan dengan metformin IR, hal ini dibuktikan secara in vitro dimana metformin IR
melepaskan 90 kandungan obatnya dalam waktu 30 menit sedangkan metformin XR melepaskannya dalam waktu lebih dari 10 jam. Karakter ini mengindikasikan suatu kontrol
yang baik dari pelepasan obat metformin XR sehingga merendahkan potensial dari penumpukan obat. Bila diberikan bersamaan dengan makan malam, GelShield Diffusion
System dari metformin XR berkerja seirama dengan fisiologi yang normal dari pengosongan saluran pencernaan yang lambat pada malam hari yang menghasilkan suatu perpanjangan
masa penyerapan dari metformin sehingga dapat diberikan dengan dosis satu kali sehari. Penyerapan metformin IR didalam saluran pencernaan dibatasi oleh permeabilitasnya
sehingga secara eksklusif penyerapan hanya terjadi didalam saluran pencernaan bagian atas. Sehingga diperlukan pemberian beberapa kali sehari untuk mencapai dosis yang efektif.
Setelah pemberian metformin IR, kadar puncak dalam plasma c
max
akan dicapai dalam 2 sampai 3 jam t
max
sedangkan pada metformin XR kadar puncak tersebut dicapai dalam 7 jam. Akan tetapi hal ini tidak mengurangi penyerapan metformin XR seperti yang ditunjukan
dalam AUC yang sebanding dengan metformin IR.
Gambar 7. Rerata kadar plasma berbanding waktu pada pemberian metformin IR dan metformin XR Dikutip dari Timmins P
Universitas Sumatera Utara
22 Davidson J
dkk
46
dalam suatu penelitian membandingkan toleransi saluran pencernaan terhadap metformin XR dan metformin IR, ternyata dalam penelitian tersebut metformin XR
menimbulkan efek samping terhadap saluran pencernaan lebih sedikit dibandingkan dengan metformin IR. Hal ini mendukung penggunaan metformin XR sebagai pengganti metformin
IR. Dalam suatu review, Jabbour S dkk
47
menemukan pemakaian metformin XR memberikan pengontrolan glikemik sama atau lebih baik dibandingkan dengan metformin IR dengan efek
samping yang lebih kecil. Walaupun dengan dosis kecil 500 mg sehari, metformin XR masih efektif dalam memperbaiki resistensi insulin dan hiperinsulinemia.
Universitas Sumatera Utara
23
BAB III METODE PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian
Desain penelitian yang digunakan adalah eksperimental berupa uji klinik acak terkontrol randomized control study untuk mengetahui perbandingan efektifitas dan keluhan yang
muncul efek samping pada penggunaan metformin XR dibandingkan dengan metformin IR melalui analisis kemaknaan. Hasil penelitian disajikan dalam bentuk deskriptif berupa narasi
dan tabel. Dan dianalisis dengan menggunakan statistik metode Chi Square dan t-Test.
3.2 Tempat dan Waktu
Penelitian dilakukan di Halim Fertility Center mulai bulan April 2010. 3.3
Populasi dan Sampel Penelitian 3.3.1
Populasi Penelitian
Semua pasien yang berobat di Halim Fertility Center dengan kriteria PCOS yang resisten terhadap Clomiphene Citrate CC.
3.3.2 Sampel Penelitian
Besar sampel penelitian ini dihitung secara statistik berdasarkan prevalens kejadian PCOS yang resisten insulin yaitu sebesar 1,03 Adrian dkk 2008
48
dengan memakai rumus :
n = Z α
2
.P.Q d
2
n = besar sampel Z
α = nilai baku normal yang besarnya tergantung pada nilai α yang ditentukan. Untuk
α = 0,05 Æ 1,96
P = prevalens PCOS yang resisten insulin = 1.03 = 0,0103 Q = 1 – P = 1 – 0,0103 = 0,9897
d = tingkat ketepatan = 0,05 Maka diperoleh :
n =
1,96
2
.0,0103.0,9897 = 15,67 0,05
2
Universitas Sumatera Utara
