18 Dalam suatu meta-analysis, kombinasi antara metformin dan CC secara signifikan
memperbaiki rerata ovulasi dan kehamilan OR 4.39 dan 2.67 apabila dibandingkan dengan pemakaian CC saja. Hasil ini menyimpulkan bahwa pemberian kombinasi metformin dan
CC adalah pengobatan yang menjadi pilihan pada wanita PCOS dengan resistensi CC. Dengan kata lain, wanita yang gagal untuk ovulasi dengan CC mungkin akan mendapat
manfaat bila ditambahkan dengan metformin. Walaupun penyebab resistensi ovulasi terhadap CC belum jelas diketahui, dapat di
hipotesakan bahwa pemberian metformin dapat memperbaiki induksi ovulasi pada wanita yang resisten terhadap CC dikarenakan oleh perbaikan pada androgens, gonadotropins dan
insulin, melalui mekanisme yang tidak didapatkan dengan pemberian CC saja. Sangatlah masuk akal diduga bahwa wanita dengan CC resistance yang mendapat metformin
menunjukan peningkatan respons terhadap CC disebabkan oleh suatu pengaruh di dalam microenvironment dari folikel yang disebabkan oleh pengaruh metformin terhadap insulin
dan insulin growth factor IGF-I didalam sel granulosa. Tosca dkk melaporkan bahwa didalam sel granulosa sapi, metformin menurunkan steroidogenesis dan mitogen-activated
protein kinase MAPK3MAPK1 phosphorylation melalui aktifasi AMPK. Pada suatu penelitian yang dilakukan oleh Vandermolen dkk, terdapat perbaikan yang signifikan pada
rerata ovulasi dan kehamilan pada wanita PCOS dengan CC resistance yang diberi pengobatan dengan metformin saja. Peneliti lain juga memperlihatkan perbaikan rerata
ovulasi dan kehamilan pada CC resistance yang diberi pengobatan dengan kombinasi metformin dan CC dibandingkan dengan placebo dan CC. Kemampuan metformin untuk
mengembalikan respons terhadap CC pada wanita obesitas dengan PCOS, dan juga rendahnya rerata terjadinya multiple pregnancy dan ovarian hyperstimulation syndrome
OHSS adalah merupakan keuntungan tambahan dari pengobatan dengan metformin pada pasien dengan CC resistance.
2.4 Dosis dan Jangka Waktu Pemberian Metformin pada PCOS
Dosis dan jangka waktu yang optimal untuk pemberian metformin pada penderita PCOS dengan insulin resisten sampai sekarang belum ditemukan suatu konsensus. Beberapa peneliti
memberi pengobatan 4 sampai 8 minggu dengan dosis 500 mg tiga kali sehari sebagai pengobatan awal sebelum diberikan CC
32,36
, tetapi banyak pasien yang merasa tidak nyaman dan sering menemukan efek samping dengan pemberian 4 sampai 8 minggu tersebut,
sehingga banyak yang tidak melanjutkan pengobatan. Untuk mempersingkat waktu dan
Universitas Sumatera Utara
19 meningkatkan kepatuhan dalam pengobatan, banyak peneliti mencoba pemberian metformin
yang lebih singkat. Hwu dkk
36
memberikan metformin dengan dosis 500 mg tiga kali sehari untuk 12 hari sebelum dimulai pengobatan dengan CC. Pada penelitian tersebut ovulasi
ditemukan pada 42.5 dibandingkan hanya 12.5 pada kelompok kontrol. Khorram dkk
44
memberikan metformin 500 mg tiga kali sehari dimulai dari hari pertama withdrawal bleeding setelah pemberian medroxy-progesterone acetate 10 mg perhari selama 10 hari dan
pemberian CC pada hari ke lima sampai hari ke sembilan. Pada penelitian tersebut ditemukan 44 dan 31 dibandingkan hanya 6.7 dan 0 pada kelompok kontrol yang ovulasi dan
keberhasilan untuk hamil.
2.5 Efek Samping Metformin
Metformin standar yang digunakan adalah metformin IR yang mana mempunyai kekurangan dalam hal harus diberikan dalam dua atau tiga kali sehari dan mempunyai resiko untuk
merangsang terjadinya efek samping terutama pada saluran pencernaan sehingga menimbulkan masalah dalam pencapaian dosis yang optimal dan mengurangi kepatuhan
penderita terhadap pengobatan.
45
Banyak cara yang digunakan untuk mengatasi efek samping ini seperti dimulai dari dosis yang kecil dan kemudian menaikan dosis obat secara bertahap, mengurangkan frekuensi
pemberian dengan pemakaian dosis yang lebih tinggi. American Diabetes Association ADA dan European Society for the study of Diabetes
EASD dalam suatu konsensus bersama juga menyatakan adanya kesulitan dalam pemberian metformin IR yang disebabkan oleh pemberian yang memerlukan beberapa kali dan efek
samping yang ditimbulkan sehingga dapat mengurangi kepatuhan pasien terhadap pengobatan. Selain menganjurkan pemberian dengan cara tersebut diatas, dalam konsensus
itu juga dianjurkan untuk pemakaian metformin XR yang dapat diberikan satu kali sehari dengan efek samping yang lebih minimal sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien
terhadap pengobatan.
45
2.6 Metformin XR Extended Released
