17 diberikan metformin mempunyai rerata siklus ovulasi yang lebih tinggi dibandingkan
kelompok placebo, dan secara signifikan lebih pendek waktu yang diperlukan untuk mendapat ovulasi yang pertama, begitu juga terdapat penurunan berat badan yang signifikan.
Glueck dkk
41
dalam penelitian terhadap 43 wanita amenorrheic dengan PCOS melaporkan bahwa pemberian metformin dapat mengembalikan siklus menses yang normal pada 91
kasus. Penelitian pada remaja belasan tahun, Glueck dkk
42
mendeskripsikan pengalaman pemberian kombinasi metformin dengan diet tinggi protein rendah karbohidrat, setelah 6
bulan semua pasien dalam kelompok ini mempunyai kadar gula darah puasa dan glycohemoglobin yang normal, 91 mempunyai siklus menses yang normal.
2.3.3 Metformin dan Induksi Ovulasi dengan Clomiphene Citrate CC
Walaupun CC merupakan obat utama untuk induksi ovulasi pada PCOS, wanita obesitas dengan PCOS sering kurang respons terhadap CC. Hal ini mungkin disebabkan oleh
resistensi insulin dan bersamaan dengan hiperinsulinemia. Wanita obesitas dengan PCOS sering memerlukan peningkatan dosis yang progresif dan juga pemberian yang berulang dari
CC untuk mencapai keberhasilan induksi ovulasi, dan juga dosis CC berkorelasi secara langsung dengan derajat obesitasnya. Metformin telah diuji pada wanita yang kurang respons
terhadap CC. Pada suatu Cochrane review
43
yang menganalisa beberapa penelitian terhadap kombinasi antara metformin dan CC pada PCOS menyimpulkan secara keseluruhan terjadi
ovulasi pada 76 wanita yang menggunakan metformin dan CC dibandingkan dengan 42 yang hanya menggunakan CC. Dan yang penting adalah terdapat peningkatan rerata
kehamilan secara signifikan yaitu 4.4-fold pada kelompok metformin dan CC dibandingkan dengan CC saja.
Dalam suatu penelitian prospektif pada wanita obesitas dengan PCOS, Nestler dkk membandingkan metformin dan placebo selama pemberian dalam 35 hari. Bila tidak terjadi
ovulasi, diberikan lagi CC bersamaan dengan metformin atau placebo. Ternyata dalam penelitian tersebut, terdapat perbaikan OGTT pada 19 dari 21 wanita 90 di kelompok
metformin dan hanya 2 dari 25 wanita 8 di kelompok placebo. Secara keseluruhan, ovulasi spontan ataupun yang respons terhadap CC terjadi pada 31 dari 35 wanita 89 yang
diberikan pengobatan dengan metformin dibandingkan dengan hanya 3 dari 26 wanita 12 yang diberikan placebo.
Universitas Sumatera Utara
18 Dalam suatu meta-analysis, kombinasi antara metformin dan CC secara signifikan
memperbaiki rerata ovulasi dan kehamilan OR 4.39 dan 2.67 apabila dibandingkan dengan pemakaian CC saja. Hasil ini menyimpulkan bahwa pemberian kombinasi metformin dan
CC adalah pengobatan yang menjadi pilihan pada wanita PCOS dengan resistensi CC. Dengan kata lain, wanita yang gagal untuk ovulasi dengan CC mungkin akan mendapat
manfaat bila ditambahkan dengan metformin. Walaupun penyebab resistensi ovulasi terhadap CC belum jelas diketahui, dapat di
hipotesakan bahwa pemberian metformin dapat memperbaiki induksi ovulasi pada wanita yang resisten terhadap CC dikarenakan oleh perbaikan pada androgens, gonadotropins dan
insulin, melalui mekanisme yang tidak didapatkan dengan pemberian CC saja. Sangatlah masuk akal diduga bahwa wanita dengan CC resistance yang mendapat metformin
menunjukan peningkatan respons terhadap CC disebabkan oleh suatu pengaruh di dalam microenvironment dari folikel yang disebabkan oleh pengaruh metformin terhadap insulin
dan insulin growth factor IGF-I didalam sel granulosa. Tosca dkk melaporkan bahwa didalam sel granulosa sapi, metformin menurunkan steroidogenesis dan mitogen-activated
protein kinase MAPK3MAPK1 phosphorylation melalui aktifasi AMPK. Pada suatu penelitian yang dilakukan oleh Vandermolen dkk, terdapat perbaikan yang signifikan pada
rerata ovulasi dan kehamilan pada wanita PCOS dengan CC resistance yang diberi pengobatan dengan metformin saja. Peneliti lain juga memperlihatkan perbaikan rerata
ovulasi dan kehamilan pada CC resistance yang diberi pengobatan dengan kombinasi metformin dan CC dibandingkan dengan placebo dan CC. Kemampuan metformin untuk
mengembalikan respons terhadap CC pada wanita obesitas dengan PCOS, dan juga rendahnya rerata terjadinya multiple pregnancy dan ovarian hyperstimulation syndrome
OHSS adalah merupakan keuntungan tambahan dari pengobatan dengan metformin pada pasien dengan CC resistance.
2.4 Dosis dan Jangka Waktu Pemberian Metformin pada PCOS
