13 yang sesuai untuk menentukan resistensi insulin dalam praktek klinikal. Tidak ada satu pun
pemeriksaan, seperti fasting insulin, glucose, atau glucose-to-insulin ratio, yang menunjukan kegunaannya dalam memprediksi respon ovulasi pada obat-obat insulin-sensitizing.
Walaupun fasting glucose-to-insulin ratio 4,5 berkorelasi dengan sensitivitas insulin seperti yang ditentukan oleh insulin-glucose clamp, hal ini tidak pernah di uji cobakan
sebagai prediktor dari respon pada pengobatan dengan insulin-sensitizing.
21
2.2.1 Mekanisme Resistensi Insulin pada PCOS
Insulin terikat pada transmembrane reseptor insulin, mengaktivasi beberapa kegiatan termasuk tyrosine autophosphorylation dari reseptor insulin, yang mengaktivasi reseptor dan
selanjutnya phosphorylation dari intermediary proteins seperti insulin receptor substrate 1,
22
hal ini sebaliknya akan mengaktivasi mobilisasi dari glucose transporter proteins dan pengambilan glukosa ke dalam sel.
23
Penelitian pada wanita dengan PCOS memperlihatkan bahwa reseptor insulin nya normal dan tidak ditemukan mutasi genetic. Dalam respon
terhadap stimulasi insulin, adipocytes dari wanita dengan PCOS juga mempunyai insulin binding yang normal. Akan tetapi kegiatan seperti aktivasi glucose transporter proteins dan
pengambilan glukosa ke dalam sel ditemukan menurun, dan hal ini menunjukan adanya kelainan pada tingkat postreceptor. Dunaif
23
dan Dunaif dkk
24
menemukan bahwa lebih kurang separuh dari wanita PCOS dengan obesitas mempunyai kelainan pada
autophosphorylation dari reseptor insulin. Pada wanita ini reseptor insulin yang belum terstimulasi sudah mempunyai phosphorylation yang signifikan, sehingga tidak terjadi
phosphorylation ketika insulin terikat pada reseptornya. Terdapat kemungkinan bahwa dasar phosphorylation yang tidak terstimulasi ini terjadi pada serine residues dan terjadi penurunan
tyrosine phosphorylation yang normal.
2.2.2 Hiperinsulinemik Resistensi Insulin dan PCOS
Perjalanan pengobatan PCOS berawal dari observasi bahwa hampir semua wanita dengan PCOS menderita resistensi insulin dan dengan kompensasi hiperinsuliemia hyperinsulinemic
insulin resistance, dan dari bukti nyata menyimpulkan bahwa peningkatan kadar insulin dalam sirkulasi menghambat terjadinya ovulasi. Beberapa penelitian telah menyimpulkan
patogenesa dari peranan hiperinsulinemia terhadap penghambatan ovulasi pada PCOS. Pada wanita PCOS dengan obesitas telah dibuktikan bahwa beratnya obesitas begitu juga
hiperinsulinemia berkorelsi langsung dengan kegagalan ovulasi dalam respon terhadap clomiphene, atau memerlukan beberapa kali dan peningkatan dosis clomiphene yang
Universitas Sumatera Utara
14 progresif.
25
Dengan demikian pada wanita PCOS dengan obesitas, usaha untuk menurunkan berat badan dengan diet dan olah raga dapat memperbaiki ovulasi.
26
Hal ini dengan sangat yakin di dokumentasikan dalam penelitian oleh Norman dkk, yang menyatakan bahwa
modifikasi gaya hidup yang dapat meningkatkan sensitivitas insulin juga memberikan hasil dalam perbaikan ovulasi dan infertility pada wanita PCOS yang obesitas.
26
Yang perlu dicatat, walaupun peningkatan sensitivitas insulin tidak disertai oleh penurunan berat badan,
tetapi terdapat perbaikan ovulasi, hal ini yang membuktikan bahwa kunci utama pada PCOS adalah pada resistensi insulin dari pada berat badan absolute. Sangatlah masuk akal untuk
merekomendasikan modifikasi gaya hidup, termasuk diet dan olah raga untuk penurunan berat badan sebagai pengobatan lini pertama untuk semua wanita obesitas dengan PCOS.
Akan tetapi, sangat disayangkan bahwa dalam kenyataannya banyak wanita obesitas dengan PCOS di Amerika Serikat tidak menurunkan berat badannya, dan bila terdapat masalah
fertilitas, mereka mengharapkan untuk tidak menunda konsepsi walaupun untuk waktu yang singkat untuk modifikasi gaya hidup. Lebih lagi, antara 10-30 dari wanita PCOS adalah
berbadan kurus, dan penurunan berat badan bukanlah opsi yang baik untuk wanita ini. Untuk alasan ini, beberapa peneliti mengeksplorasi pemakaian obat insulin sensitizing untuk
memperbaiki sensitivitas insulin perifer dan menurunkan kadar insulin plasma pada PCOS. Dalam penelitian ini ditemukan bahwa obat ini efektif dalam memperbaiki siklus menstruasi,
ovulasi dan infertility pada wanita dengan PCOS
2.2.3 Hiperinsulinemia dan Induksi Ovulasi
