Diagnosis Differensial Pemeriksaan Penunjang Kerangka Konsep

2. Fibroma-Fibrocarcoma 3. Sclerosing stromal tumor 2. Androblastomas; Sertoli-Leydig-cell tumors 3. Gynandroblastoma 4. Unclassified.

2.9 Diagnosis Differensial

11,15 Tumor ovarium jinak, tumor korpus uteri, mioma uteri, tumor abdomen non-ginekologis lainnya.

2.10 Pemeriksaan Penunjang

11,15,18 Radio-diagnostik Foto toraks. Bila memungkinkan dilakukan CT-Scan abdomino-pelvik. Barrium enema apabila dicurigai adanya kanker traktus gastro intestinal. Pada kasus-kasus tertentu yang tidak mungkin dilakukan operasi, maka dilakukan pungsi asites pemeriksaan sitologi atau biopsi jarum. Ultrasonografi 16,19,20 Merupakan pemeriksaan non invasif dan relatif murah dapat secara tegas membedakan tumor kistik dengan tumor padat. Tumor dengan bagian padat kemungkinan keganasan meningkat. Sebaliknya tumor kistik tanpa echo-internal kemungkinan keganasan rendah. Pemakaian USG transvaginal dapat meningkatkan ketajaman diagnosis karena mampu menjabarkan morfologi dengan baik. Morfologi yang perlu diperiksa adalah: • Volume • Adanya bagian padat Universitas Sumatera Utara • Tebal septum 3 mm • Adanya pertumbuhan papil • Jika alat USG dilengkapi dengan color doppler, perlu diperiksa Neovaskularisasi dengan penurunan indeks resistensi 0.41.

2.11 Skrining pada Kanker Ovarium

16,19,20,21,22 Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, kanker ovarium epitel dibagi atas 3 tipe, yaitu serous, mucinosum dan endometrioid. Kanker ovarium epitel jenis serosum memiliki epitel yang mirip dengan epitel tuba falopii, jenis musinosum mirip dengan epitel endoserviks dan endometrioid mirip dengan epitel pada endometrium. Ketiga jenis ini sama sekali tidak berasal dari sel di ovarium. Diduga berasal dari epitel coelomic yang berpotensi untuk berkembang menjadi epitel jenis apapun, akan tetapi pendapat ini diragukan oleh karena perbedaan embriologi dari ovarium yang berasal dari mesothelium dan karsinoma ovarium yang sebagian besar berasal dari epitel duktus mullerian paramesonephric. Selain itu, terdapat juga bukti yang kuat bahwa secara morfologi, fungsional dan molekuler bahwa epitel permukaan ovarium juga berasal dari duktus wolfiian mesonephric. Duktus wolffian mesonephric dan mullerian paramesonephric adalah duktus yang primitif yang ada pada semua embrio selama periode perkembangan ambiseksual sampai 8 minggu usia kehamilan. Setelahnya, salah satu duktus akan menetap dan berkembang menjadi duktus khusus dan kelenjar-kelenjar. Kemudian duktus yang lain akan Universitas Sumatera Utara menghilang pada bulan ketiga kehamilan kecuali untuk duktus sisa yang tidak fungsional. Proses ini juga dipengaruhi oleh hormonal. Dasar embriologi inilah yang mendukung bahwa epitel ovarium yang berkembang menjadi kanker ovarium epitelial mengarahkan kepada studi proteomic terhadap pengembangan skrining terhadap kanker ovarium epitelial, salah satunya ditemukannya protein spesifik dari epitel epididimis pria bagian distal yang berasal dari duktus wolffian mesonephric yang homolog dengan epitel ovarium wanita. 22,23 11 Gambar 4. A. Potongan transversal ovarium pada minggu ke-7 menunjukkan degenerasi sex cords primitif dan pembentukan cortical cords. B Ovarium dan duktus genitalia pada bulan ke-5. 18 Universitas Sumatera Utara Gambar 2.5 Embryonic coelomic epithelium berdiferensiasi menjadi Ovarian surface Epithelium OSE 18 Berdasarkan teori embriologi, epitel permukaan ovarium OSEovarian surface epithelium yang awalnya dinamakan epitel germinal bukan berasal dari epitel mulleri, namun diduga bahwa OSE berasal dari metanephros. Terdapat beberapa kandidat asal kanker ovarium, yang pertama adalah epitel permukaan ovarium OSE dengan teori metaplasia selomik yang selama ini dianut, yang kedua adalah sistem mullerian sekunder dengan teori hipotesis mulleri dan yang ketiga, prekursor awal adalah dari fimbria tuba falopii yang homolog dengan duktus wolfii mesonephricus. Terdapat bukti bahwa fimbria tuba falopii merupakan kandidat terkuat asal karsinoma serosum pelvik yang selama ini dianggap primernya berasal dari ovarium, dimana bukti ini disimpulkan dari adanya karsinoma tuba tersembunyi, ataupun displasia tuba falopii pada pasien-pasien yang menjalani pembedahan salpingoophorektomi bilateral profilaksis karena mutasi BRCA-1BRCA-2 bahkan 18,22,24 Universitas Sumatera Utara sebelum adanya lesi pada ovarium, bukti kedua berasal dari kesamaan profil mutasi genetik pada karsinoma serosum ovarii high grade dengan mutasi TP53. Adanya bukti bahwa dengan memodifikasi faktor-faktor yang dapat mengurangi inflamasi tuba dapat mengurangi kejadian kanker ovarium secara epidemiologi, dan akhirnya karsinoma ovarium epitelial jenisnya tidak sama dengan epitel ovarium asli mesotel, bahkan mesotelioma sangat jarang dijumpai. 25,26

2.11.1 Human Epidydimis Protein-4 HE4

HE4 adalah gen yang paling sering di regulasi pada karsinoma epitel ovarium berdasarkan ekspresi profil gen. Beberapa publikasi telah mendemonstrasikan superioritas HE4 dibanding CA125 sebagai penanda tumor pada tumor ganas ovarium. Secara spesifik kemampuan HE4 untuk membedakan penyakit jinak dari penyakit yang ganas dari sensitifitasnya mampu memberikan keuntungannya dibanding CA125 saja dalam mendeteksi tumor ganas ovarium. Tentu saja penggunaan CA125 dalam deteksi Tumor ganas ovarium di wanita premonopause diasosiasikan dengan sentifitas dan spesifitas yang sangat rendah. HE4 merupakan protein yang terdiri dari gugus asam dengan inti 4- disulfida whey acidic four-disulfide coreWFDC yang diduga bersifat trypsin- inhibitor. HE-4 pertama kali diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan diduga sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan sperma. 27,26 HE4 WFDC2 pertama kali ditemukan dan di golongkan oleh Kirchhoff et al tahun 1998 dalam pengkodean skrining cDNA jaringan epididimal manusia. 27,28 Universitas Sumatera Utara Hasil studi setelahnya mendapatkan bahwa ekspresi dari HE4 ditemukan pada jaringan sistem reproduktif laki-laki. Diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan diduga sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan sperma. Dengan hibridisasi northern, Bingle et. al mendeteksi ekspresi mRNA HE4 di paru-paru, ginjal dan kelenjar liur. Galgano et. al menganalisa bentuk ekspresi HE4 pada jaringan manusia yang normal dan yang ganas dengan menggunakan mikroaray cDNA. Dimana ditemukan kadar HE4 yang relatif tinggi pada trakea dan kelenjar liur. Dengan menggunakan PCR kuantitatif real-time, dapat dideteksi kadar HE4 mRNA yang tinggi di epididimis, trakea dan paru, dan dalam kadar sedang ditemukan pada prostat, endometrium dan payudara. Dan ditemukan kadar yang sedikit atau tidak ada terdeteksi ekspresi HE4 di kolon, ovarium, hati, plasenta, sel darah tepi dan otot skelet. Dalam kadar HE4 yang normal, tidak menunjukkan suatu kelainan atau keadaan yang abnormal. Domain protein WAP mempunyai aktivitas sebagai Protease Serine Inhibitor dan disekresi oleh sel inflamasi, yang berperan dalam mekanisme pertahanan tubuh terhadap mikroorganisme. Secara in vitro, pengembangan WAP cDNA menunjukkan fungsi yang beragam, seperti efek terhadap pertumbuhan sel dan differensiasi sel. HE4 adalah salah satu dari 14 gen homolog pada kromosom 20q12-13.1 yang mengkode protein dengan WFDC. Dimana WFDC terdiri dari 50 sekuens asam amino dengan delapan cysteine residu yang membentuk empat ikatan disulfide. Gen HE4 mengkode 13kD protein, walaupun di dalam proses maturasi glycocylated membentuk protein kira-kira 20-25 kD. Lokus kromosom 20q13 27,28 Universitas Sumatera Utara menunjukkan variasi kromosom pada beberapa tipe kanker, seperti keganasan pada rongga mulut, payudara, ovarium, kolon, pankreas, lambung dan uterus. Pada lokus kromosom ini juga mempunyai beberapa protein WAP lain, seperti elafin dan Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor SLPI, yang telah digunakan sebagai penanda tumor untuk penyakit keganasan. HE4 diekspresikan di dalam beberapa jaringan normal termasuk epithelial traktus respiratorius, traktus reproduksi, dan kelenjar saliva. Selain itu, peningkatan kadar HE4 dapat ditemukan pada tumor ovarium jinak dan ganas, kanker paru, kanker colon dan kanker payudara. 27,28,29 HE4 diover-ekspresikan 93 sebagai serous, 100 dari epithelial endometrioid tumor ovarium jinak dan ganas, dan 50 dari clear cell bukan musinosum tumor ovarium jinak dan ganas. 12,14 Pada pemeriksaan kuantitatif kadar serum HE4 dengan metode ELISA didapatkan kadar HE4 yang berbeda-beda. Pemeriksaan HE4 – EIA Enzyme Immunometric Assay ini juga dapat digunakan untuk menilai rekurensi dan progresifitas pada pasien yang menderita tumor ganas ovarium. Peningkatan kadar serum HE4 juga dapat dijumpai pada penyakit bukan keganasan, sehingga pemeriksaan HE4 tidak dapat digunakan secara absolut untuk menentukan diagnosa, maka pemeriksaan kadar serum HE4 untuk tumor ganas ovarium sebaiknya diikuti dengan monitoring atau penilaian secara klinis terhadap penyakit ini. 27,28,29 Pada penelitian yang dilakukan oleh Immuni-Biological Laboratories, didapatkan 94,4 wanita sehat mempunyai nilai kadar serum HE4 dibawah 150 27,28,29 Universitas Sumatera Utara pM picomolar atau picomoleL. 9 Huhtinen dkk, pada penelitiannya menunjukkan rata-rata kadar serum HE4 pada endometriosis 45,5 pM dimana kontrol pada wanita sehat mempunyai nilai rata-rata 40,5 pM dengan rentang 15,2 – 111,0 pM. Dan didapatkan konsentrasi yang sangat tinggi pada tumor ganas ovarium dengan nilai rata-rata 1.125,4 pM dengan rentang 46,5 – 10.250,0 pM. Dan juga ada peningkatan secara signifikan pada kanker endometrial 99,2 pM dengan rentang 26,5 – 330,5 pM. Efektifitas pemeriksaan kadar serum HE4 dalam monitoring perkembangan penyakit telah dikemukakan dalam sebuah studi dimana dilakukan penelitian terhadap 354 pasien dan dinilai perubahan yang terjadi pada kadar serum HE4. Suatu perubahan yang bermakna dinilai jika ada peningkatan kadar serum HE4 lebih besar dari 25 dari kadar HE4 sebelumnya. Ternyata 60 dari sampel yang menunjukkan peningkatan kadar serum HE4 lebih besar dari 25 menunjukkan progresifitas yang bermakna, sedangkan 75 pasien dengan peningkatan kurang dari 25 dari kadar serum HE4 sebelumnya menunjukkan progresifitas penyakit yang tidak bermakna. Namun hasil perubahan kadar serum HE4 ini harus diikuti dengan pemeriksaan secara klinis dari perkembangan penyakit. 28 Dalam sebuah studi, dinilai sembilan penanda tumor, dalam serum wanita dengan massa adnexal, berdasarkan kemampuan dalam meningkatkan sensitivitas CA125 untuk prediksi keberadaan tumor ganas ovarium. Dinilai pada spesifisitas yang telah ditentukan sebelumnya 90, 95 dan 98. Diantara ke sembilan penanda tumor yang dikaji, hanya HE4 yang meningkatkan sensitivitas 28 Universitas Sumatera Utara CA125 secara signifikan. Untuk semua pasien, kombinasi CA125 dan HE4 memberikan sensitivitas 80,7 pada spesifisitas 90, dibandingkan dengan 61,2 dan 77,6 masing-masing untuk CA125 dan HE4 secara sendiri-sendiri. Peningkatan sangat mencolok pada wanita dengan penyakit Stadium I, dimana kombinasi HE4 dan CA125 memberikan sensitivitas 46,1 pada spesifisitas 90, sementara sensitivitas CA125 dan HE4 masing-masing 23,1 dan 46,2. Temuan ini menunjukkan bahwa HE4 meningkatkan sensitivitas pada penyakit stadium dini dibandingkan dengan CA125. 2 Namun pada spesifisitas 95 didapatkan nilai sensitifitas dari kombinasi CA 125 dan HE-4 adalah 76,4. HE-4 diekspresikan di beberapa jaringan normal termasuk epitelial traktus reproduksi. Peningkatan kadar HE4 dalam satuan picomole pM dapat ditemukan pada tumor jinak ginekologi lainnya, tumor paru dan jaringan normal dengan kadar HE-4 yang bervariasi 0 sampai lebih dari 500 pM Tabel 2.3. Pada kanker ovarium, HE4 diover-ekspresikan pada 93 sel epitel tumor ovarium serous. Sebanyak 94.4 wanita sehat menunjukkan kadar HE4 dibawah 150 pM. 28 28 Tabel 2.1 Distribusi Kadar HE-4 28 Universitas Sumatera Utara

2.11.2 CA125 Antigen

CA-125 antigen kanker-125 adalah antigen permukaan-sel dengan berat molekul tinggi. Substansi ini adalah merupakan antigen coelomic, yang terdeteksi pada 80 karsinoma epitelial. Namun antigen ini disekresikan dari jaringan normal, seperti epithelium coelom, amnion dan derivatifnya, sistem pernapasan, organ mesenterik dan epitelial sistem genital perempuan. Karena itu, adanya kadar CA-125 normal adalah disebabkan fungsi sekresi organ ini. CA 125 pertama sekali dideskripsikan oleh Bast dkk, pada tahun 1981, CA 125 adalah suatu glikoprotein yang dikenal oleh antibodi monoklonal murine OC 125 sebagai penanda keganasan epithelial. CA 125 diekspresikan oleh epitel 9,30,31 Universitas Sumatera Utara coelomic dan amnion sewaktu perkembangan janin. Pada orang dewasa, CA 125 dihasilkan oleh jaringan yang berasal dari coelomic dan epitel mullerian. CA 125 digunakan sebagai penanda tumor yang paling banyak untuk tumor ganas ovarium, walaupun CA 125 juga dapat meningkat pada beberapa keganasan lain seperti kanker pankreas, kanker payudara dan kanker paru-paru. Kadar serum CA 125 kurang dari 35 Uml dianggap kadar yang normal. Menurut Kenemans dan kawan-kawan 1 dari 888 wanita sehat mempunyai kadar yang lebih dari 35 Uml. Kadar CA 125 lebih dari 65 Uml bisa terjadi pada kehamilan trimester pertama dan sewaktu menstruasi. 9,30,31 Beberapa penyakit juga ditemukan kadar CA 125 yang meninggi antara lain pasien dengan gagal jantung kongestif, tuberkulosis, atau sirosis hepatis. Dapat juga ditemukan kadar yang meningkat pada kelainan ginekologi seperti mioma uteri, tumor ovarium jinak, endometriosis atau kista endometriosis. CA 125 juga dapat ditemukan meningkat pada tumor yang berasal dari jaringan lain yang sudah metastasis ke ovarium. Didapati kadar serum CA 125 yang meningkat pad sekitar 50 pasien dengan tumor ganas ovarium stadium I dan lebih dari 90 wanita dengan tumor ganas ovarium stadium lanjut. 9,30,31 9,30,31

2.12 Kerangka Konsep

Kadar Ca-125 Kadar HE-4 Tumor Ovarium : - Jinak - Ganas Universitas Sumatera Utara

BAB III METODE PENELITIAN

3.1. Rancangan Penelitian

Rancangan penelitian ini adalah menggunakan uji diagnostik dengan pendekatan observasional.

3.2. Waktu dan Tempat penelitian

Tempat penelitian di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan RS. Jejaring serta Laboratorium Prodia. Waktu penelitian ini adalah Desember 2011 sampai April 2012. 3.3. Populasi dan Sampel Penelitian 3.3.1. Populasi Populasi yang dilakukan generalisasi inferensialnya adalah seluruh wanita dengan tumor ovarium jinak dan ganas.

3.3.2. Sampel Penelitian

Bagian dari populasi yg diambil untuk dilakukan pengukuran yaitu wanita dengan tumor ovarium jinak dan ganas yang dirawat di Departemen Obstetri dan ginekologi RSUP. H. Adam malik Medan dan RS. Jejaring. Sampel penelitian diambil dengan cara consecutive sampling dengan penetapan kriteria inklusi dan kriteria eksklusi.

3.4. Kriteria Penelitian

Universitas Sumatera Utara