sebelum adanya lesi pada ovarium, bukti kedua berasal dari kesamaan profil mutasi genetik pada karsinoma serosum ovarii high grade dengan mutasi TP53.
Adanya bukti bahwa dengan memodifikasi faktor-faktor yang dapat mengurangi inflamasi tuba dapat mengurangi kejadian kanker ovarium secara epidemiologi,
dan akhirnya karsinoma ovarium epitelial jenisnya tidak sama dengan epitel ovarium asli mesotel, bahkan mesotelioma sangat jarang dijumpai.
25,26
2.11.1 Human Epidydimis Protein-4 HE4
HE4 adalah gen yang paling sering di regulasi pada karsinoma epitel ovarium berdasarkan ekspresi profil gen. Beberapa publikasi telah
mendemonstrasikan superioritas HE4 dibanding CA125 sebagai penanda tumor pada tumor ganas ovarium. Secara spesifik kemampuan HE4 untuk
membedakan penyakit jinak dari penyakit yang ganas dari sensitifitasnya mampu memberikan keuntungannya dibanding CA125 saja dalam mendeteksi tumor
ganas ovarium. Tentu saja penggunaan CA125 dalam deteksi Tumor ganas ovarium di wanita premonopause diasosiasikan dengan sentifitas dan spesifitas
yang sangat rendah. HE4 merupakan protein yang terdiri dari gugus asam dengan inti 4-
disulfida whey acidic four-disulfide coreWFDC yang diduga bersifat trypsin- inhibitor. HE-4 pertama kali diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan diduga
sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan sperma.
27,26
HE4 WFDC2 pertama kali ditemukan dan di golongkan oleh Kirchhoff et al tahun 1998 dalam pengkodean skrining cDNA jaringan epididimal manusia.
27,28
Universitas Sumatera Utara
Hasil studi setelahnya mendapatkan bahwa ekspresi dari HE4 ditemukan pada jaringan sistem reproduktif laki-laki. Diidentifikasi dari epitel epididymis distal dan
diduga sebagai protease inhibitor yang terlibat dalam proses pematangan sperma. Dengan hibridisasi northern, Bingle et. al mendeteksi ekspresi mRNA
HE4 di paru-paru, ginjal dan kelenjar liur. Galgano et. al menganalisa bentuk ekspresi HE4 pada jaringan manusia yang normal dan yang ganas dengan
menggunakan mikroaray cDNA. Dimana ditemukan kadar HE4 yang relatif tinggi pada trakea dan kelenjar liur. Dengan menggunakan PCR kuantitatif real-time,
dapat dideteksi kadar HE4 mRNA yang tinggi di epididimis, trakea dan paru, dan dalam kadar sedang ditemukan pada prostat, endometrium dan payudara. Dan
ditemukan kadar yang sedikit atau tidak ada terdeteksi ekspresi HE4 di kolon, ovarium, hati, plasenta, sel darah tepi dan otot skelet.
Dalam kadar HE4 yang normal, tidak menunjukkan suatu kelainan atau keadaan yang abnormal. Domain
protein WAP mempunyai aktivitas sebagai Protease Serine Inhibitor dan disekresi oleh sel inflamasi, yang berperan dalam mekanisme pertahanan tubuh
terhadap mikroorganisme. Secara in vitro, pengembangan WAP cDNA menunjukkan fungsi yang beragam, seperti efek terhadap pertumbuhan sel dan
differensiasi sel. HE4 adalah salah satu dari 14 gen homolog pada kromosom 20q12-13.1
yang mengkode protein dengan WFDC. Dimana WFDC terdiri dari 50 sekuens asam amino dengan delapan cysteine residu yang membentuk empat ikatan
disulfide. Gen HE4 mengkode 13kD protein, walaupun di dalam proses maturasi glycocylated membentuk protein kira-kira 20-25 kD. Lokus kromosom 20q13
27,28
Universitas Sumatera Utara
menunjukkan variasi kromosom pada beberapa tipe kanker, seperti keganasan pada rongga mulut, payudara, ovarium, kolon, pankreas, lambung dan uterus.
Pada lokus kromosom ini juga mempunyai beberapa protein WAP lain, seperti elafin dan Secretory Leucocyte Proteinase Inhibitor SLPI, yang telah digunakan
sebagai penanda tumor untuk penyakit keganasan. HE4 diekspresikan di dalam beberapa jaringan normal termasuk epithelial
traktus respiratorius, traktus reproduksi, dan kelenjar saliva. Selain itu, peningkatan kadar HE4 dapat ditemukan pada tumor ovarium jinak dan ganas,
kanker paru, kanker colon dan kanker payudara.
27,28,29
HE4 diover-ekspresikan 93 sebagai serous, 100 dari epithelial endometrioid tumor ovarium jinak dan ganas, dan 50 dari clear cell bukan
musinosum tumor ovarium jinak dan ganas.
12,14
Pada pemeriksaan kuantitatif kadar serum HE4 dengan metode ELISA didapatkan kadar HE4 yang berbeda-beda. Pemeriksaan HE4 – EIA Enzyme
Immunometric Assay ini juga dapat digunakan untuk menilai rekurensi dan progresifitas pada pasien yang menderita tumor ganas ovarium. Peningkatan
kadar serum HE4 juga dapat dijumpai pada penyakit bukan keganasan, sehingga pemeriksaan HE4 tidak dapat digunakan secara absolut untuk
menentukan diagnosa, maka pemeriksaan kadar serum HE4 untuk tumor ganas ovarium sebaiknya diikuti dengan monitoring atau penilaian secara klinis
terhadap penyakit ini.
27,28,29
Pada penelitian yang dilakukan oleh Immuni-Biological Laboratories, didapatkan 94,4 wanita sehat mempunyai nilai kadar serum HE4 dibawah 150
27,28,29
Universitas Sumatera Utara
pM picomolar atau picomoleL.
9
Huhtinen dkk, pada penelitiannya menunjukkan rata-rata kadar serum HE4 pada endometriosis 45,5 pM dimana kontrol pada
wanita sehat mempunyai nilai rata-rata 40,5 pM dengan rentang 15,2 – 111,0 pM. Dan didapatkan konsentrasi yang sangat tinggi pada tumor ganas ovarium
dengan nilai rata-rata 1.125,4 pM dengan rentang 46,5 – 10.250,0 pM. Dan juga ada peningkatan secara signifikan pada kanker endometrial 99,2 pM dengan
rentang 26,5 – 330,5 pM. Efektifitas pemeriksaan kadar serum HE4 dalam monitoring
perkembangan penyakit telah dikemukakan dalam sebuah studi dimana dilakukan penelitian terhadap 354 pasien dan dinilai perubahan yang terjadi pada
kadar serum HE4. Suatu perubahan yang bermakna dinilai jika ada peningkatan kadar serum HE4 lebih besar dari 25 dari kadar HE4 sebelumnya. Ternyata
60 dari sampel yang menunjukkan peningkatan kadar serum HE4 lebih besar dari 25 menunjukkan progresifitas yang bermakna, sedangkan 75 pasien
dengan peningkatan kurang dari 25 dari kadar serum HE4 sebelumnya menunjukkan progresifitas penyakit yang tidak bermakna. Namun hasil
perubahan kadar serum HE4 ini harus diikuti dengan pemeriksaan secara klinis dari perkembangan penyakit.
28
Dalam sebuah studi, dinilai sembilan penanda tumor, dalam serum wanita dengan massa adnexal, berdasarkan kemampuan dalam meningkatkan
sensitivitas CA125 untuk prediksi keberadaan tumor ganas ovarium. Dinilai pada spesifisitas yang telah ditentukan sebelumnya 90, 95 dan 98. Diantara ke
sembilan penanda tumor yang dikaji, hanya HE4 yang meningkatkan sensitivitas
28
Universitas Sumatera Utara
CA125 secara signifikan. Untuk semua pasien, kombinasi CA125 dan HE4 memberikan sensitivitas 80,7 pada spesifisitas 90, dibandingkan dengan
61,2 dan 77,6 masing-masing untuk CA125 dan HE4 secara sendiri-sendiri. Peningkatan sangat mencolok pada wanita dengan penyakit Stadium I, dimana
kombinasi HE4 dan CA125 memberikan sensitivitas 46,1 pada spesifisitas 90, sementara sensitivitas CA125 dan HE4 masing-masing 23,1 dan 46,2.
Temuan ini menunjukkan bahwa HE4 meningkatkan sensitivitas pada penyakit stadium dini dibandingkan dengan CA125.
2
Namun pada spesifisitas 95 didapatkan nilai sensitifitas dari kombinasi CA 125 dan HE-4 adalah 76,4.
HE-4 diekspresikan di beberapa jaringan normal termasuk epitelial traktus reproduksi. Peningkatan kadar HE4 dalam satuan picomole pM
dapat ditemukan pada tumor jinak ginekologi lainnya, tumor paru dan jaringan normal dengan kadar HE-4 yang bervariasi 0 sampai lebih dari 500
pM Tabel 2.3. Pada kanker ovarium, HE4 diover-ekspresikan pada 93 sel epitel tumor ovarium serous. Sebanyak 94.4 wanita sehat menunjukkan kadar
HE4 dibawah 150 pM.
28
28
Tabel 2.1 Distribusi Kadar HE-4
28
Universitas Sumatera Utara
2.11.2 CA125 Antigen
