Resistensi Insulin dan Hiperplasia Prostat Pada Ob-Ab

29 Ozden et al. , secara lebih mendetail meneliti hubungan antara SM dengan penambahan ukuran prostat tiap tahun, dengan melibatkan 78 pasien dengan gejala hiperplasia prostat dibagi menjadi kelompok dengan SM dan tanpa SM. Ozden et al., 2007. Pada kelompok SM dengan hiperplasia prostat nilai median BB, BMI, TG dan glukosa darah yang yang lebih tinggi jika dibandingkan pasien BPH tanpa SM. Pada kelompok SM dengan hiperplasia prostat pada akhir penelitian ditemukan dengan penambahan volume prostat total per tahun sebesar 1 ml sedangkan kelompok BPH tanpa SM hanya 0,93 ml, dengan perbedaan yang bermakna secara statistik p0,05. Dari penelitian ini digambarkan peran sentral resistensi insulin pada SM dalam hubungannya dengan hiperplasia prostat. Konsistensi obesitas sebagai faktor risiko hiperplasia prostat juga dibuktikan pada studi oleh Lee et al. , yang meneliti pengaruh Obesitas yang diukur dengan parameter BMI terhadap hiperplasia prostat Lee et al., 2006. Pada penelitian ini dilibatkan 146 laki- laki usia 40 tahun yang tidak mengalami DM. Pemeriksaan ukuran prostat dengan transrektal USG. Subyek penelitian dibagi menjadi 3 kelompok yaitu normal BMI 22,9 kgm 2 , overweight 23-24,9 kgm 2 dan obesitas 25 kgm 2 dan 2 kelompok berdasarkan lingkar pinggang 90 cm dan 90 cm. Volume prostat didapatkan paling tinggi dan bermakna pada kelompok obesitas p=0,03 dan pada kelompok obesitas abdominal p=0,002. Setelah dilakukan adjusted terhadap beberapa confounding variabel , obesitas abdominal menjadi faktor risiko utama kejadian hiperplasia prostat volume prostat 20mL OR=3,37, p=0,037. Hiperinsulinemia yang diinduksi oleh diet tinggi karbohidrat dan lemak, dapat menyebabkan peningkatan aktivasi sel untuk berproliferasi secara berlebihan. Studi menunjukkan hiperinsulinemia berhubungan dengan peningkatan ukuran prostat sebesar 45 pada percobaan tikus. Hal ini memberikan gambaran bahwa obesitas dengan hiperinsulinemia mempunyai hubungan yang kuat dengan kejadian hiperplasia prostat Renehan et al., 2008; Allot et al., 2013. 30 Hiperinsulinemia dan resistensi insulin di lain pihak juga dapat menigkatkan aktivitas sistem saraf simpatis, dengan meningkatkan cytosolic-free calcium pada sel otot polos dan jaringan neural sehingga akan meningkatkan tonus otot polos prostat sehingga meningkatkan gejala LUTS dan hiperplasia prostat Sarma et al., 2009. Jadi obesitas abdominal dengan HOMA-IR tinggi atau resistensi insulin lebih berisiko mengalami hiperplasia prostat dibandingkan dengan obesitas abdominal dengan HOMA-IR rendah atau tanpa resistensi insulin. Pada penelitian ini, didukung secara tidak langsung oleh hasil- hasil penelitian lain yang dipaparkan diatas maka Ob-Ab dengan resistensi insulin memiliki risiko lebih tinggi mengalami hiperplasia prostat jika dibandingkan dengan obesitas abdominal tanpa resistensi insulin. Dari sisi hiperplasia prostat, aspek klinis yang dapat disintesis adalah apabila pasien dengan gejala IPSS ≥8, gejala LUTS dengan didapatkannya resistensi insulin meningkatkan risiko hiperplasia prostat maka pada Ob-Ab perbaikan resistensi insulin, usaha menurunkan LP dapat dianjurkan lebih dini sehingga risiko hiperplasia prostat bisa diturunkan. Resistensi insulin yang mengakibatkan hiperinsulinemia pada Ob-Ab dalam meningkatkan risiko hiperplasia prostat, apabila disintesis dari konsep dan teori yang berkembang dapat berikatan dengan reseptor IGF-1 mengingat insulin memiliki sifat homolog dengan IGF-1, atau melalui jalur tidak langsung melalui penurunan IGF-1BP sehingga akan meningkatkan kadar IGF-1 bebas. Pembuktian mengenai mekanisme lebih lanjut akan dipaparkan pada sub Bab 6.2 dan 6.4. 31

6.2 Kadar IGF-1 yang Tinggi dan Hiperplasia Prostat Pada Ob-Ab

Pada penelitian ini didapatkan kadar IGF-1 yang lebih tinggi dan bermakna pada kelompok Ob-Ab dengan hiperplasia prostat jika dibandingkan dengan kelompok Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat 165,48 64,62 vs 127,5334,63, p=0,002. Lebih lanjut juga didapatkan jika kadar IGF-1 yang tinggi 150 ngmL meningkatkan risiko hiperplasia prostat secara bermakna dengan OR=2,139 IK=1,34-3,3 dengan nilai p=0,001. Hasil penelitian ini konsisten dengan beberapa penelitian yang mendapatkan jika IGF- 1 lebih tinggi pada pasien dengan hiperplasia prostat dan obesitas jika dibandingkan tanpa hiperplasia prostat. Kadar IGF-1 berhubungan secara bermakna dengan volume prostat pada kasus-kasus hiperplasia prostat r=0,596, p=0,007, namun tidak didapatkan hubungan bermakna pada kasus kanker prostat Ayati et al., 2012. Hasil studi ini menggambarkan jika ada suatu mekanisme yang melibatkan IGF-1 dalam meningkatkan proliferasi sel-sel prostat namun tidak menyebabkan proses diferensiasi lebih lanjut. Jalur pensinyalan IGF-1 sangat penting bagi pertumbuhan, diferensiasi sel, sehingga peningkatan ekspresi dan kadar IGF-1 berhubungan dengan peningkatan risiko hiperplasia. Studi pada hewan coba oleh Lefko et al. , mendapatkan jika IGF-1 memberikan efek hiperplasia sel pada prostat dengan mekanisme yang cukup spesifik Lefko et al., 2008. Pada penelitian ini dibuktikan pada mencit transgenik PB-Des, ekspresi IGF-1 akan meningkatkan lesi hiperplasia pada prostat, namun tidak akan jatuh pada kondisi adenocarcinoma. Pendekatan populasi yang berbeda dipakai oleh Protopsaltis et al. , dalam mengelaborasi pola hubungan sistem IGF dengan hiperplasia prostat, dilakukan penelitian mengenai hubungan ekspresi IGFBP-3 pada jaringan prostat dengan hiperplasia prostat pada populasi pre-diabetes Protopsaltis et al., 2013. Studi ini melibatkan 49 sampel dengan pre-diabetes 25 orang dengan IGT, 16 dengan IFG-IGT dan 5 sampel dengan IFG saja. Dari analisis regresi linier didapatkan IGFB-3 yang tinggi berhubungan bermakna dengan hiperplasia prostat p=0,024. Namun tidak 32 didapatkan hubungan yang bermakna antara ekspresi IGF-1 jaringan dengan hiperplasia prostat. Studi ini tidak dilakukan dengan design kasus kontrol sehingga tidak bisa menggambarkan peningkatan risiko hiperplasia prostat yang diakibatkan oleh peningkatan IGFB-3. Pada penelitian kami, dengan rancangan kasus kontrol mendapatkan jika kadar IGF-1 yang tinggi meningkatkan risiko hiperplasia prostat. Apabila dikaji dan disintesis lebih mendalam, pada prostat yang sehat, sel stromal memproduksi IGFs, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, sedangkan sel epitel dominan mengekspresikan IGF-1R, IGFBP-2 dan IGFBP-4 serta sebagian kecil IGFBP-3, and IGFBP- 6 Russel et al., 1998. Pada prostat yang mengalami proliferasi, sel epitel memproduksi cathepsin D dan PSA yang dapat berperan menyerupai protease dalam memecah ikatan antara IGFs dengan IGFBPs sehingga meningkatkan kadar IGFs bebas Lubik et al., 2011. Ekspresi yang berlebihan dari IGF-1 dapat menstimulasi terjadinya pertumbuhan sel, proliferasi sel dan antiapoptosis melalui mekanisme parakrin maupun autokrin paracrine or autocrine mechanism Dasgupta et al., 2012. Insulin mensupresi beberapa IGFBPs dan menstimulasi produksi IGFs sehingga meningkatkan bioavailabilitas IGFs. Insulin memiliki struktur yang mirip dengan IGF-1 dan berikatan dengan reseptor IGF-1 sehingga dapat mengaktivasi berbagai jalur pensinyalan yang kompleks yang berhubungan dengan proliferasi sel-sel pada prostat, atau melalui jalur alternatif yang dapat menurunkan IGF-1BP sehingga meningkatkan bioavalibilitas IGF- 1 Sarma et al., 2009. Ikatan antara IGF-1 atau insulin dengan IGF-1R menginduksi aktivasi jalur tyrosine kinase di dalam sel Burton et al., 2010. Fosforilasi dari Shc akan mengaktivasi jalur MAPK yang menstimulasi pertumbuhan dan proliferasi sel, sedangkan fosforilasi terhadap IRS akan mengaktivasi jalur PI3K yang menyebabkan terjadinya hambatan proses apoptosis dan proliferasi sel melalui stimulasi terhadap beberapa faktor transkripsi seperti NF- κB nuclear factor- κB, dan mTOR mammalian Target Of Rapamycin. Secara molekuler, aktivasi jalur kinase inilah yang