Inflamasi IL-6 dan hsCRP dan Hiperplasia Prostat Pada Ob-Ab

34 2,8±0,5 mgL dengan nilai p0,001. Untuk IL-6 kadar rata-rata pada masing-masing kelompok tersebut berturut-turut 14,56±1,1; 8,82±0,93; 12,6±0,82 dengan nilai p0,001. Penelitian lain oleh Hung et al., mendapatkan hubungan bermakna hsCRP dengan LUTS pada pasien BPH, namun tidak didapatkan hubungan bermakna antara hsCRP dengan volume prostat Hung et al., 2014. Studi ini merupakan studi potong lintang yang cukup besar dengan melibatkan 853 sampel. Didapatkan kadar rata-rata hsCRP pada karakteristik dasar subyek sebesar 3,1±0,43 mgdL, berhubungan secara bermakna dengan IPSS dengan koefisien korelasi r=0,151, p0,001. Apabila kita bandingkan, penelitian kami mendapatkan kadar IL-6 pada kelompok Ob-Ab dengan hiperplasia prostat sangat rendah, bahkan dengan rentang antara 0,25-3,72 mgdL. Hal ini juga sangat berpengaruh terhadap hasil yang tidak bermakna IL-6 dan hsCRP meningkatkan risiko BPH pada Ob-Ab meskipun secara konsep dan kajian teori inflamasi memang memegang peranan sentral dalam hubungannya dengan fibrosis dan hiperplasia prostat. Pada penelitian kami hanya didapatkan kecenderungan IL-6 dan hsCRP lebih tinggi pada kelompok kasus jika dibandingkan kontrol. Kadar IL-6 dan hsCRP pada penelitian kami jauh lebih rendah jika dibandingkan dengan penelitian-penelitian sebelumnya seperti yang disebutkan di atas. Beberapa studi epidemiologis menunjukkan lebih dari 25 keganasan berhubungan dengan inflamasi kronis dan sebesar 15 dari kematian pada pasien kanker disebabkan karena inflamasi Hsing, 2007; Burton et al., 2007. Pelepasan mediator inflamasi yang berlangsung kronis dan berlebihan secara teori dianggap dapat menyebabkan peningkatan inisiasi, promosi dan progresi tumor Lehrer et al., 2005; Bruton et al., 2007. Pada obesitas, jaringan adipose berada dalam kondisi inflamasi kronis, yang mempunyai peranan yang penting terhadap timbulnya resistensi insulin, dislipidemia dan diabetes tipe 2, begitu juga penyakit komorbid lain seperti penyakit kardiovaskuler 35 dan kanker. Inflamasi ini ditandai dengan peningkatan kadar C- reactive protein CRP, interleukin 6 IL-6, IL-8, monocyte chemotactic protein-1 MCP-1, and tumor necrosis factor alpha TNF � Pickup, 2004; Liang et al., 2007. Mekanisme yang menerangkan bagaimana inflamasi kronis yang diinduksi oleh obesitas dapat meningkatkan hiperplasia prostat meliputi: i meningkatnya produksi mediator proinflamasi seperti sitokin, kemokin, reactive oxygen intermediates ROI, ii meningkatnya ekspresi onkogen, COX-2 cyclooxygenase-2 , 5- LOX 5-lipoxygenase , and MMPs matrix metalloproteinases , iii meningkatnya faktor transkripsi pro inflamasi proinflammatory transcription factors seperti NF- κB nuclear factor- κB, STAT3 signal transducer and activator of transcription 3 , AP-1 activator protein 1 Braun et al., 2011; Ramos-nino, 2013. Infiltrasi dari inflamasi kronis sering terjadi di daerah perifer prostat. Inflamasi digambarkan dengan infiltrasi lekosit, pelepasan sitokin dan kemokin termasuk CRP. CRP juga dilepaskan oleh jaringan adipose. CRP adalah protein fase akut yang disekresikan terutama oleh hepar dan merupakan petanda tidak spesifik dari adanya inflamasi, infeksi dan kerusakan jaringan. Mediator inflamasi ini selanjutnya mengaktifasi faktor transkripsi proinflamasi yang lain seperti NF- κB dan inducible nitric oxide synthase iNOS Ramos-nino, 2013. NF- κB merupakan induser yang kuat dari gen yang berhubungan dengan aktifitas anti apoptosis BCL-XL dan gen yang mengatur siklus hidup sel cyclin D1. NF- κB dan iNOS sangat penting peranannya dalam aktifasi imun seluler, mempunyai efek mitogenic dan anti apoptosis. Aktifasi NF- κB dan iNOS oleh sitokin proinflamasi, akan menginduksi inisiasi sel tumor dan progresifitasnya Lubik, 2011; Dasgupta et al., 2012. Sitokin proinflamasi juga akan menginduksi lekosit untuk memproduksi reactive oxygen ROS and nitrogen species RNS , yang selanjutnya menginduksi mutasi DNA sehingga mencetuskan terbentuknya tumor Burton et al., 2007. Infeksi dan pelepasan sitokin proinflamasi akibat inflamasi kronis pada prostat 36 menyebabkan terbentuknya lesi berupa proliferative inflammatory atrophy PIA, dimana terjadi fokal atropi jaringan prostat disertai dengan proliferasi jaringan epitel dan infiltrasi sel-sel radang Burton et al., 2010; Gleave et al., 2010; Patel et al., 2013. Pada penelitian ini tidak terbukti Ob-Ab dengan kadar CRP dan IL-6 yang tinggi lebih berisiko mengalami hiperplasia prostat jika dibandingkan dengan Ob-Ab tanpa hiperplasia prostat. 6.4 Resistensi Insulin Meningkatkan Risiko Hiperplasia Prostat Melalui Peningkatan IGF-1 Pada Ob-Ab Pada penelitian ini didapatkan jika HOMA-IR dan Kadar IGF- 1 yang tinggi sama-sama berperan meningkatkan risiko hiperplasia prostat pada obesitas abdominal. Dari analisis multivariate regresi logistik, dimana peran resistensi insulin yang dinilai dari HOMA- IR dan IGF-1 yang tinggi pengaruhnya diperhitungkan secara bersama-sama didapatkan HOMA-IR yang tinggi meningkatkan risiko hiperplasia prostat dengan OR=4,18 IK: 1,15-15,00, p=0,03; IGF-1 yang tinggi meningkatkan risiko hiperplasia prostat dengan OR=4,93 IK: 1,76-13,28, p=0,002. Apabila dianalisis lebih lanjut peran resistensi insulin HOMA-IR dalam memprediksi dan meningkatkan risiko kejadian hiperplasia prostat pada Ob-Ab maka didapatkan y=-0,89+1,43HOMA- IR+1,59IGF-1. Probabilitas untuk kejadian hiperplasia prostat adalah p=11+e -y , dimana e adalah bilangan natural bernilai 2,7. HOMA-IR bernilai 1 bila kadarnya2,7, IGF-1 bernilai 1 bila kadarnya 150ngmL. Semua variabel tersebut bernilai 0 pada persamaan y bila nilainya nilai cut-off point tersebut. Sehingga apabila didapatkan kadar IGF-1150ngmL dan HOMA-IR2,7 maka probabilitas untuk mengalami hiperplasia prostat adalah 89. Dari hasil penelitian ini terbukti resistensi insulin yang dinilai dari HOMA-IR dan kadar IGF-1 yang tinggi bersama-sama berperan sebagai faktor risiko hiperplasia prostat pada obesitas abdominal. Hasil penelitian ini didukung oleh beberapa hipotesis beberapa terori yang berhubungan, yang kami coba analisis dan 37 sintesis mengingat belum ada penelitian yang meneliti mengenai resistensi insulin dan IGF-1 dalam meningkatkan risiko hiperplasia prostat pada Ob-Ab. Penelitian-penelitian yang berhubungan dengan obesitas, resistensi insulin, IGF-1 sudah dipaparkan pada Sub Bab 6.1, 6.2, dan 6.3. Peran sentral Ob-Ab dalam menimbulkan resistensi insulin akan meningkatkan kadar insulin yang berhubungan dengan efek mitogenik dan growth promoting effect secara sigifikan. Insulin sendiri diketahui mampu berperan sebagai growth factor yang meningkatkan risiko pembesaran prostat yang secara garis besar melalui aktivasi sistem IGF, sehingga meningkatkan produksi dan bioavalibilitas IGF-1 Giovannuci, 2003. Ob-Ab berhubungan dengan peningkatan respon IGF-1 terhadap GH dan peningkatan protein pengikat GH Gleeson et al., 2005. Peningkatan ekspresi reseptor GH dapat menjelaskan penurunan supresi terhadap kadar IGF-1. Kadar IGF-1 sebanding dengan akumulasi lemak abdomen pada Ob-Ab Lukanova et al., 2003. Suatu teori yang masih dalam batasan hipotesis menjelaskan jika peningkatan kadar insulin sebagai akibat resistensi insulin akan menurunkan IGFBP-1 sehingga akan meningkatkan bioavailibilitas IGF-1 bebas dalam darah. Sehingga kadar IGFBP-1 dapat disimpulkan berhubungan terbalik dengan kadar insulin dan jumlah lemak intraabdomen. Pana penelitian kami, dari analisis jalur Path Analysis ditemukan pola hubungan yang menggambarkan kerangka patofisiologi resistensi insulin HOMA-IR, IGF-1 terhadap hiperplasia prostat. Terdapat hubungan yang signifikan dan erat antara HOMA-IR dengan hiperplasia prostat CR=3,64; p0,001, efek total 44, efek langsung 31 serta efek tidak langsung 13. Dari analisis ini juga didapatkan hubungan yang signifikan antara HOMA-IR dengan IGF-1 CR=4,61; p0,001, efek langsung dan efek langsung yang sama besarnya yaitu 379. Terdapat juga hubungan langsung yang sangat jelas antara IGF-1 terhadap hiperplasia prostat CR=3,19; p=0,001, dengan efek langsung 3. Dengan demikian dapat dikatakan bahwa HOMA-IR dan IGF- 1 memiliki efek yang signifikan terhadap hiperplasia prostat dan 38 hubungan tidak langsung antara HOMA-IR terhadap hiperplasia prostat melalui peningkatan IGF-1. Hasil penelitian ini konsisten dengan apa yang didapatkan oleh Nam et al. , pada studi ini ditemukan jika kadar insulin puasa pada sampel dengan obesitas lebih tinggi bermakna jika dibandingkan dengan yang tanpa obesitas Nam et al., 1997. Pada subanalisis didapatkan hubungan postif bermakna antara IGF-1 bebas dengan insulin puasa r=0,058, p=0,001. Gambar 6.1 Kerangka Hubungan Resistensi Insulin dan IGF-1 Lewitt et al., 2014. Insulin dan IGF bekerja melalui dua cara yaitu bekerja ditingkat sel sebagai growth factor dan sebagai hormon yang mengatur pertumbuhan dan metabolisme energi. IGF mempunyai peran yang sangat penting dalam kehidupan seluler, mengatur pertumbuhan dan perkembangan sel, mengaktifasi proliferasi, diferensiasi dan transformasi sel, serta menghambat apoptosis Baserga et al., 2003; Renehan et l., 2006; McKee et al., 2009; 39 Lima et al., 2010. Secara struktur IGF-1R mirip dengan resptor insulin, terdapat 50 homolog antara 2 reseptor tersebut. Kondisi ini memungkinkan ikatan silang antara IGF-1 dan Insulin pada reseptor tersebut, sehingga selain peran metabolik dari insulin, teori ini memungkinkan insulin dapat memberikan efek antiapoptosis dan efek proliperatif Giovanna et al., 2009. Insulin mensupresi beberapa IGFBPs dan menstimulasi produksi IGFs sehingga meningkatkan bioavailabilitas IGFs. Insulin memiliki struktur yang mirip dengan IGF-1 dan berikatan dengan reseptor IGF-1 sehingga dapat mengaktivasi berbagai jalur pensinyalan yang kompleks yang berhubungan dengan proliferasi sel-sel pada prostat, atau melalui jalur alternatif yang dapat menurunkan IGF-1BP sehingga meningkatkan bioavalibilitas IGF- 1 Sarma et al., 2009.

6.5 Temuan Baru

Dari penelitian yang telah kami lakukan, maka dapat diuraikan kebaruan dari penelitian ini adalah: 1. Resistensi insulin mempunyai peranan pada patogenesis hiperplasia prostat pada Ob-Ab. 2. Peran resistensi insulin dalam patogenesis hiperplasia prostat pada Ob-Ab mungkin diperantarai oleh peningkatan IGF-1.

7. Simpulan Dan Saran

7.1 Simpulan Dari hasil-hasil yang ditemukan dari penelitian ini dan

pembahasannya diajukan simpulan sebagai berikut: 1. Obesitas dengan HOMA-IR tinggi lebih berisiko terkena hiperplasia prostat dibandingkan dengan HOMA-IR rendah. 2. Obesitas abdominal dengan kadar IGF-1 tinggi lebih berisiko terkena hiperplasia prostat dibandingkan dengan kadar IGF-1 rendah. 40 3. Resistensi Insulin yang diukur dari nilai HOMA-IR meningkatkan risiko hiperplasia prostat melalui peningkatan IGF-1 pada obesitas abdominal. 4. IL-6 dan hsCRP tidak terbukti berperan sebagai faktor risiko hiperplasia prostat.

7.2 Saran Dari hasil-hasil penelitian ini dapat diajukan beberapa saran

sebagai berikut: 1. Resistensi insulin yang dinilai dari indeks HOMA-IR dan kadar IGF-1 dapat dipertimbangkan sebagai faktor yang dapat dipakai untuk memperkirakan risiko terjadinya hiperplasia prostat pada obesitas abdominal. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut yang meneliti ekspresi IGF-1 2. di jaringan prostat dan reseptor IGF-1 untuk menguji lebih lanjut konsistensi hubungan dan peran sistem IGF dalam patofisiologihiperplasia prostat pada obesitas abdominal.