Pendahuluan RESISTENSI INSULIN MENINGKATKAN RISIKO HIPERPLASIA PROSTAT MELALUI PENINGKATAN INSULINE LIKE GROWTH FACTOR-1 PADA PENDERITA OBESITAS ABDOMINAL.

6 tingginya prevalensi Ob-Ab, mencapai 1.091 jiwa dengan prevalensi 8 pada laki-laki dan 18 pada perempuan Johnson, 2013. Prevalensi DM juga terus meningkat dari tahun ke tahun seiring dengan meningkatnya prevalensi SM dan obesitas khususnya Ob-Ab. Di tahun 2012 International Diabetes Federation IDF memperkirakan 371 juta jiwa penduduk dunia 8,3 menderita DM IDF, 2012. Dari jumlah tersebut 50nya merupakan kasus yang tidak terdiagnosis. Indonesia menempati peringkat 7 dalam jajaran 10 besar negara dengan jumlah penderita DM terbesar di dunia IDF, 2012. Jumlah penderita DM diperkirakan sekitar 7,3 juta jiwa pada tahun 2011 IDF, 2011. Pada tahun 2012 jumlah penderita DM meningkat menjadi 7,6 juta jiwa IDF, 2012. Jumlah ini diprediksi akan terus meningkat hingga mencapai 11,8 juta jiwa pada tahun 2030. Pada saat itu Indonesia diperkirakan berada pada peringkat ke 9 negara dengan penderita DM terbesar di dunia. Hasil RISKESDAS oleh DepKes pada tahun 2007, mendapatkan jika prevalensi DM di Indonesia mencapai 5,7 Depkes, 2007. Komplikasi SM dan DM sudah dimulai sejak dini sebelum diagnosis ditegakkan. Sekitar 50 pada saat diagnosis ditegakkan sudah menderita komplikasi kronik, 21 diantaranya mengalami retinopati, 18 dengan gambaran EKG yang abnormal, dan 14 dengan gangguan aliran darah ke tungkai dan sisanya berhubungan dengan keganasan gastrointestinal dan keganasan di bidang urologi terutama pada laki-laki IDF 2012; WHO 2014. Komplikasi DM tersebut mengurangi produktivitas dan harapan hidup pasien sampai 15 tahun. Di Dunia 4,8 juta jiwa meninggal karena DM sebagai akibat SM pada tahun 2012. Mortalitas akibat diabetes di Indonesia cukup tinggi, sekitar 155.465 jiwa penduduk Indonesia meninggal karena DM IDF, 2012. Disamping sebagai konstelasi faktor risiko yang mengakibatkan DM dan PKV, SM ataupun masing-masing komponennya terutama Ob-Ab dan resistensi insulin dari beberapa studi epidemiologi dihubungkan dengan beberapa penyakit degeneratif seperti hiperplasia prostat Gorbanchyski et al., 2010; 7 WHO, 2014. Pada laki-laki, hiperplasia prostat merupakan salah satu 3 penyakit degeneratif yang paling sering didapatkan seiring dengan bertambahnya usia selain hipogonad dan disfungsi ereksi yang sangat berhubungan dengan inflamasi kronik yang bersifat low grade . Lima belas persen laki-laki diatas 40 tahun ditemukan dengan kelainan prostat dan prostatitis, 20-40nya dengan Benign Prostate Hyperplasia BPH. Pada tahun 2007 terdapat 218.890 kasus baru BPH di Amerika Serikat dengan kematian mencapai 27.050 dan pada tahun 2010, dan insidennya terus meningkat mencapai 230.000 kasus baru Braun et al., 2011. Resistensi insulin didefinisikan sebagai resistensi terhadap efek metabolik insulin yang berakibat pada insensitivitas jaringan terhadap insulin Hawkins Rossetti, 2005. Efek metabolik insulin mencakup efek penghambatan terhadap produksi glukosa endogen, efek stimulasi pada pengambilan glukosa dan sintesis glikogen pada jaringan, serta menghambat penguraian lemak pada jaringan adiposa Ghani, 2006. Tanpa adanya defek pada fungsi sel beta pankreas, individu mengkompensasi resistensi insulin dengan peningkatan jumlah sekresi insulin hiperinsulinemia Masharani et al., 2004. Ob-Ab sangat berhubungan dengan kondisi resistensi insulin sebagai dampaknya yang mengakibatkan hiperinsulinemia Carr Brunzell, 2004. Ob-Ab juga sangat berhubungan dengan inflamasi sistemik kronik low grade akibat peningkatan sitokin proinflamasi seperti CRP serta status protrombotik seiring dengan peningkatan kadar plasminogen activator inhibitor -1 PAI-1 serta stres oksidatif Kahn et al., 2005. Model patogenesis dari resistensi insulin ini terintegrasi antara hubungan genetik, obesitas, dan faktor lingkungan Masharani et al., 2004; Hawkins Rossetti, 2005; Kahn et al., 2005. Mutasi genetik yang terjadi berakibat pada defek aksi insulin dan sekresi insulin. Resistensi insulin pada obesitas berhubungan dengan faktor-faktor sirkulasi yang dihasilkan oleh adiposit seperti TNF- α Tumor Necrotizing Faktor alfa, FFA Free Fatty Acid, dan leptin. Namun yang paling dominan adalah Asam Lemak BebasFFA Evans et al., 2002. Jaringan lemak intraabdominal 8 pada obesitas abdominal akan melepaskan FFA berlebihan yang dapat menginduksi resistensi insulin karena akan bersaing dengan glukosa sebagai sumber energi untuk dioksidasi di jaringan perifer. Secara molekuler FFA dapat mengaktivasi protein kinase C PKC, nuclear factor kappa Beta NF- қB, mitogen activated protein kinase p38MAPK, NH2-termial jun kinaseStress activated protein kinase JNKSAPK, yang mengakibatkan peningkatan fosforilasi serinethreonine pada IR atau substratnya sebagai penyebab penurunan sensitivitas reseptor terhadap insulin sehingga dikompensasi dengan kondisi hiperinsulinemia. Jalur- jalur pensinyalan ini juga berperan dalam meningkatkan produksi reactve oxygen species ROS yang akhirnya menempatkan penderita SM apalagi yang sudah jatuh ke kondisi DM pada keadaan stres oksidatif dan kondisi proinflamasi khususnya inflamasi kronik yang bersifat low grade Evans et al., 2002; Opie, 2007; Grundy, 2008. Inflamasi kronik yang bersifat low grade yang terjadi pada SM akibat meningkatnya inflitrasi makrofag ke jaringan lemak yang ditandai dengan meningkatnya sitokin proinflamasi seperti TNF- , IL-6 dan CRP selain berperan dalam patogenesis resistensi insulin juga dianggap memiliki peran dalam kejadian hiperplasia prostat Hsing et al., 2007. Inflamasi pada SM yang dikaitkan dengan peningkatan kejadian hiperplasia prostat dihipotesiskan melalui: 1 meningkatnya mediator proinflamasi seperti sitokin dan ROS; 2 meningkatnya ekspresi onkogen seperti COX-2 dan MMP; 3 meningkatnya faktor transkripsi gen proinflamsi yaitu NF-kB, STAT3 dan HIF-  Bruton et al., 2010; Ramos, 2013. Apabila proses inflamasi kronik, ROS dan serangkaian proses yang sudah disebutkan diatas mengenai organ target prostat dapat menimbulkan fokal atropi jaringan prostat yang disertai proliferasi jaringan epitel dan infiltrasi sel-sel radang yang disebut sebagai PAI prolifereative inflammatory atrophy . PIA akan mengalami transformasi menjadi high grade prostatic hyperplasia PIN Lehrer 2005; Patel et al., 2013. Kerusakan jaringan dan serangkaian proses penyembuhan kronik sebagai kompensasi 9 penyembuhan cedera sel yang berulang juga akan mempercepat timbulnya nodul BPH Briganti et al., 2009; Nunzio et al., 2011. Kondisi hiperinsulinemia sekunder akibat resistensi insulin pada SM juga berhubungan dengan pembesaran prostat dan manifestasi klinis lower urinary tract symptoms LUTS. Hiperinsulinemia berhubungan dengan peningkatan aktivitas saraf simpatis dan akan meningkatkan tonus saraf simpatis prostat sehingga akan memperparah gejala LUTS dalam hubungannya dengan hiperplasia prostat. Hiperglikemia sendiri juga akan meningkatkan cytosolic-free calcium pada sel otot polos dan jaringan neural yang akan meningkatkan aktivasi saraf simpatis. Hiperinsulinemia juga akan meningkatkan aktivitas aksis insulin grwoth factor-1 IGF-1 axis, dimana hiperinsulinemia akan menurunkan produksi insulin grwoth factor binding protein 1dan 2 IGFBP-1 dan 2, yang berfungsi mengikat IGFs dan menurunkan aktivitas biologisnya pada IGF-1 Receptor IGF-1R sehingga akan meningkatkan IGFs bebas yang dapat meningkatkan proliferasi dan menghambat apoptosis sel Reneham et al., 2006. Ikatan IGF-1 atau 2 pada IGF-1R akan mengaktivasi jalur tyrosine kinase. Posforilasi Shc akan mengaktivasi MAPK yang berhubungan dengan proliferasi dan hiperplasia termasuk peningkatan risiko keganasan. Hal ini dapat mempercepat hiperplasia seluler dalam kaitannya dengan abnormalitas metabolik, seperti pada hiperplasia prostat Hsing et al., 2007. Penelitian mengenai hubungan resistensi insulin yang dinilai dari HOMA-IR, peran inflamasi yang dinilai dari kadar CRP terhadap IGF-1 dalam kaitannya dengan peningkatan risiko hiperplasia prostat pada SM belum pernah dilaporkan. 10 3. Kerangka Berpikir, Konsep Dan Hipotesis Penelitian 3.1 Kerangka Berpikir SM merupakan suatu konstelasi faktor risiko yang terdiri dari resistensi insulin, obesitas abdominal, hipertensi, kegagalan toleransi glukosa prediabetes dan dislipidemia dianggap sebagai tahapan awal dalam perjalanan klinis DM dan PKV yang menyebabkan penderita dalam kondisi proinflamasi dan protrombosis. Disamping sebagai konstelasi faktor risiko yang mengakibatkan DM dan PKV, SM ataupun masing-masing komponennya terutama Ob-Ab dan resistensi insulin dari beberapa studi epidemiologi dihubungkan dengan tingginya angka kejadian penyakit degeneratif di bidang urologi seperti hiperplasia prostat. Inflamasi kronik yang bersifat low grade yang terjadi pada Ob-Ab akibat meningkatnya inflitrasi makrofag ke jaringan lemak yang ditandai dengan meningkatnya sitokin proinflamasi seperti TNF- , IL-6 dan CRP selain berperan dalam patogenesis resistensi insulin juga dianggap memiliki peran dalam kejadian hiperplasia prostat. Inflamasi pada Ob-Ab yang dikaitkan dengan peningkatan kejadian hiperplasia prostat dihipotesiskan melalui: 1 meningkatnya mediator proinflamasi seperti sitokin dan ROS; 2 meningkatnya ekspresi onkogen seperti COX-2 dan MMP; 3 meningkatnya faktor transkripsi gen proinflamsi yaitu NF-kB, STAT3 dan HIF- . Apabila proses inflamasi kronik, ROS dan serangkaian proses yang sudah disebutkan diatas mengenai organ target prostat dapat menimbulkan fokal atropi jaringan prostat yang disertai proliferasi jaringan epitel dan infiltrasi sel-sel radang yang disebut sebagai PAI prolifereative inflammatory atrophy . PIA akan mengalami transformasi menjadi high grade prostatic hyperplasia PIN. Kerusakan jaringan dan serangkaian proses penyembuhan kronik sebagai kompensasi penyembuhan cedera sel yang berulang juga akan mempercepat timbulnya nodul BPH. Hiperinsulinemia juga akan meningkatkan aktivitas aksis insulin grwoth factor-1 IGF-1 axis, dimana hiperinsulinemia akan menurunkan produksi insulin grwoth factor binding protein 11 1dan 2 IGFBP-1 dan 2, yang berfungsi mengikat IGFs dan menurunkan aktivitas biologisnya pada IGF-1 Receptor IGF-1R sehingga akan meningkatkan IGFs bebas yang dapat meningkatkan proliferasi dan menghambat apoptosis sel. Ikatan IGF-1 atau 2 pada IGF-1R akan mengaktivasi jalur tyrosine kinase. Posforilasi Shc akan mengaktivasi MAPK yang berhubungan dengan proliferasi dan hiperplasia termasuk peningkatan risiko keganasan. Hal ini dapat mempercepat hiperplasia seluler dalam kaitannya dengan abnormalitas metabolik, seperti pada hiperplasia prostat. 2 Konsep Penelitian Gambar 3.1 Konsep Penelitian Hiperplasia Prostat USG, LUTSSkor IPSS Umur Jenis kelaminlaki- laki Suku bangsa FAKTOR PASIEN Resistensi Insulin Obesitas abdominal Hiperinsuline mia IGF-1 Inflamasi CRP, Sitokin proinflamasi TNF- , IL- 