prokoagulan pada permukaan endotel, inflamasi dan pembentukan plak.
24
Pada gambar 5 menunjukkan insulin dan pelepasan NO sel endotel.
Gambar 5. Insulin dan pelepasan NO sel endotel
25
2.6 Asymmertic dimethylarginine ADMA
ADMA merupakan asam amino alami yang bersirkulasi dalam darah. ADMA dibentuk secara kontinyu sebagai produk samping pergantian protein
dalam semua sel tubuh. ADMA menunjukkan struktur yang homolog dengan asam amino L-arginin, dan bekerja sebagai penghambat NOS dalam sintesis
NO. NO merupakan faktor utama dalam menjaga fungsi endotel.
26,27
Penurunan sintesa NO akan menyebabkan disfungsi endotel. ADMA disintesis melalui residu arginin pada protein yang mengalami metilasi oleh enzim
protein arginine methyltransferase
PMRT gambar 3.
28
Didapatkan dua rute utama eliminasi ADMA yaitu melalui ekskresi ginjal dan degradasi enzimatik oleh
dimethylarginine dimethylaminohydrolase DDAH. Stres oksidatif yang
menyebabkan peningkatan regulasi ekspresi PRMT dan atau mempengaruhi
Universitas Sumatera Utara
aktifitas DDAH, diduga sebagai mekanisme peningkatan ADMA pada beberapa kondisi klinis. Saat ini ADMA diterima sebagai suatu mekanisme dasar
terjadinya disfungsi endotel.
29
2.7 Mekanisme peningkatan ADMA
ADMA merupakan derivate dari metilasi residu arginin pada protein. Reaksi ini dikatalisis oleh PMRTs yang mengubah kelompok metal dari
S- adenosyl-L-methionine
SAM menjadi masing-masing guanidine nitrogen dari residu arginine. Reaksi ini menghasilkan derivate methylated arginine protein
terdiri dari ADMA dan S-adenosyl-L-homocysteine
SAH. Hidrolisis protein yang termetilasi menghasilkan ADMA. ADMA merupakan inhibitor kompetitif
terhadap NOS endotel. Semua metil arginin diekskresikan di urin dan sebagian dimetabolisme menjadi asam-keto oleh aktifitas enzim
dimethylarginine aminotrasferase
DPT. Metabolisme mayor ADMA terjadi melaui enzim DDAH. Enzim DDAH menghidrosilasi ADMA menjadi dimethylamine dan L-citrulline.
28
Pada manusia diperkirakan 300umol ADMA dihasilkan per hari, 250umol akan dimetabolisme oleh enzim DDAH, dan hanya sejumlah kecil yang
dieksresikan melalui ginjal.
30,31
Degradasi ADMA sebagian besar diperantarai oleh enzim DDAH membentuk citruline dan metilamine. Sampai saat ini
peningkatan ADMA yang ditemukan pada berbagai kondisi disebabkan oleh terganggunya enzim ini.
29
Enzim DDAH merupakan mekanisme utama bagaimana faktor risiko kardiovaskuler menghambat jalur sintesa NO. Aktivitas DDAH terganggu oleh
stres oksidatif sehingga menimbulkan penumpukan kadar ADMA dalam plasma. Dalam kadar patologis beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskuler
Universitas Sumatera Utara
seperti kolesterol LDL teroksidasi, paparan rokok, hiperhomosistinemia, hiperglikemia menimbulkan stres oksidatif pada endotel. Masing-masing kondisi
ini menekan aktivitas enzim DDAH baik secara in vitro maupun in vivo.
32,33
Peranan utama enzim DDAH dalam pengaturan sintesis NO secara in vivo dibuktikan pada binatang coba tikus, dimana ditemukan peningkatan DDAH
yang diikuti penurunan kadar ADMA 50. Penurunan kadar ADMA diikuti peningkatan aktivitas NOS yang bisa dilihat dari penurunan ekskresi nitrat
urine.
33
Kadar ADMA dilaporkan meningkat pada penderita DM tipe 2, lanjut usia, resistensi insulin penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal, hipertensi,
dislipidemia, hiperhomosisteinemia, dan hiperkolesterolemia.
8,32,34
Keterangan : HCY=hyperhomocystinemia; CMV = cytomegalovirus; HTN=hipertensi;
PMRT=protein arginine methyltransferase; SAM=S-adenosyl-L-methionine; SAH=S-adenosyl-L-homocysteine; DDAH=dimethylarginine
dimethylaminohidrolase Gambar 6. Jalur biokimia generasi, eliminasi dan degradasi ADMA.
19
Universitas Sumatera Utara
BAB III METODOLOGI PENELITIAN
