Invasi dan Migrasi
Degradasi membran dasar dibutuhkan untuk migrasi dan invasi sel endotel dan merupakan langkah awal yang penting dalam memulai
angiogenesis. VEGF menginduksi berbagai macam enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi, termasuk matrix degrading
metalloproteinases, metalloproteinase interstitial collagenase, dan serin protease seperti urokinase-type plasminogen activator uPA dan tissue-type
plasminogen activator TTPA. Aktivasi bahan-bahan tersebut mengarah ke lingkungan yang prodegradasi yang memfasilitasi migrasi dan pertunasan sel
endotel Hicklin dan Ellis, 2005. Mekanisme intraselular dimana VEGF menyebabkan peningkatan
migrasi sel endotel belum sepenuhnya dimengerti, tetapi tampaknya melibatkan sinyal yang berhubungan dengan FAK yang menyebabkan
pergantian adhesi fokal dan organisasi filamen actin serta reorganisasi actin yang diinduksi MAPK p38. Sebagai tambahan, telah diusulkan bahwa oksida
nitrat juga berperan penting dalam migrasi sel endotel yang diinduksi VEGF. Oksida nitrat telah diimplikasikan dalam proses podokinesis sel endotel dan
aktivasi sintase oksida nitrat endotel yang tergantung pada Akt yang dibutuhkan pada proses migrasi sel yang diinduksi VEGF Hicklin dan Ellis,
2005.
2.2.6 Regulasi VEGF
Universitas Sumatera Utara
Berbagai mekanisme dapat meregulasi ekspresi VEGF, yang paling penting adalah hipoksia. Studi menunjukkan hypoxia inducible factor-1HIF-1
adalah mediator utama terhadap respon hipoksia tersebut. Berbagai studi menunjukkan bahwa berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin dapat
meregulasi ekspresi faktor angiogenik pada sel-sel tumor hingga menginduksi angiogenesis secara tidak langsung, seperti EGFR dan HER2,
platelet-derived growth factor PDGFs dan COX-2. Beberapa onkogen berperan dalam regulasi VEGF, seperti c-src, BCR-ABL, dan ras. Gen
supresor tumor p53 berperan penting dalam regulasi VEGF. Perubahan genetik yang terjadi pada p53 akan meningkatkan ekspresi VEGF Rosen,
2002; Hicklin dan Ellis, 2005.
Hipoksia
Hipoksia berperan penting dalam regulasi ekspresi VEGF. Studi menunjukkan hypoxia inducible factor-1 HIF-1 adalah mediator utama
terhadap respon hipoksia tersebut dan produk gen supresor tumor von Hippel Landau vHL juga berperan penting. Pada kondisi normal, HIF-
α akan segera diturunkan melalui jalur proteosom-ubiquitin, suatu proses yang
dikontrol oleh produk gen supresor tumor vHL. Dalam kondisi hipoksia, atau saat ketiadaanbermutasinya vHL, HIF-
α akan berdimerisasi dengan HIF-β, dan kompleks ini bertranslokasi ke nukleus dan berikatan dengan promotor
VEGF, menyebabkan peningkatan transkripsi VEGF Neufeld et al. 1999; Kerbel, 2000; Hicklin dan Ellis, 2005, Tabernero, 2007.
Universitas Sumatera Utara
Faktor Pertumbuhan dan Sitokin
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan dan sitokin dapat meregulasi ekspresi faktor angiogenik pada sel tumor sehingga
secara tidak langsung menginduksi angiogenesis. Pentingnya sistem epidermal growth factor receptor EGFR;ErbB1 dan HER2neu ErbB2
dalam regulasi VEGF dan angiogenesis telah divalidasi pada beberapa sistem tumor, termasuk karsinoma kolon, kanker pankreas, kanker lambung,
kanker payudara, glioblastoma multiforme, kanker paru, dan karsinoma sel renal Neufeld et al. 1999; Hicklin dan Ellis; 2005; Tabernero, 2007.
Insulin-like growth factor-I receptor IGF-IR sering overekspresi pada beberapa kanker manusia, dan telah dihubungkan dengan agresivitas
penyakit dan pembentukan metastase. Sistem model eksperimental telah menunjukkan pentingnya aktivasi sistem IGF-IR dalam menengahi
angiogenesis dengan meningkatkan regulasi ekspresi VEGF pada kanker payudara, endometrium, pankreas dan kolorektal Hicklin dan Ellis, 2005.
Keluarga platelet-derived growth factors PDGFs memodulasi angiogenesis in vivo dengan meregulasi survival sel endotel dan
pengambilan perisitsel otot lunak vaskular, juga dengan menginduksi VEGF melalui beberapa sistem. Kerusakan sinyal paracrine PDGF receptor-alpha
PDGFR- α di antara sel tumor dan fibroblas stroma pada suatu model sel
tumor akan menghambat angiogenesis tumor dan pertumbuhan tumor. Temuan ini menunjukkan bahwa sinyal PDGFR-
α penting dalam rekrutmen
Universitas Sumatera Utara
fibroblas stroma yang dihasilkan VEGF, dan menunjukkan pentingnya VEGF host untuk mempertahankan angiogenesis Hicklin dan Ellis, 2005.
Prostaglandin berperan penting dalam berbagai proses biologis, dan prostaglandin tertentu saat ini mempunyai implikasi dalam angiogenesis
tumor melalui peningkatan regulasi ekspresi VEGF. Prostaglandin- endoperoxide synthase juga dikenal dengan cyclooxigenase [COX]
merupakan enzim terbatas yang terlibat dalam transformasi oksidatif asam arakidonat menjadi berbagai senyawa prostaglandin Hicklin dan Ellis, 2005;
Soo et al. 2005. Dalam dekade terakhir, berbagai studi telah mengkonfirmasi hubungan antara overekspresi COX-2 dan dan progresi tumor serta
peningkatan angiogenesis ekspresi VEGF pada berbagai keganasan solid seperti kanker lambung, colon, prostat, payudara dan pankreas. Sebagai
tambahan, beberapa studi in vivo menunjukkan COX-2 menengahi ekspresi VEGF pada berbagai lapisan sel, akan tetapi hal ini kemungkinan bergantung
pada jenis tumor, karena penghambat COX-2 tidak mempunyai efek pada semua jenis tumor Hicklin dan Ellis, 2005.
Onkogen dan Gen Supresor Tumor
Banyak onkogen telah mempunyai implikasi pada proses angiogenesis tumor solid, sebagian karena kemampuannya menginduksi faktor
pertumbuhan angiogenik seperti VEGF. Protoonkogen c-src mengkode protein tyrosine kinase, yang terlibat dalam regulasi ekspresi VEGF dan
dalam memajukan neovaskularisasi tumor yang sedang tumbuh. Onkogen
Universitas Sumatera Utara
BCR-ABL telah diidentifikasi mempunyai peran kunci dalam patogenesis molekular leukemia, yang telah dipertimbangkan sebagai keganasan yang
tergantung pada angiogenesis Hicklin dan Ellis, 2005. Ekspresi onkogen Ras mutan merupakan salah satu perubahan
genetik yang paling banyak terdeteksi, dan induksi ekspresi VEGF oleh onkogen H atau K ras mutan telah dilaporkan pada berbagai macam sel
seperti kanker pankreas, kanker kolon dan kanker paru non small cell. Aktivasi ras juga bagian dari rangkaian sinyal yang diawali beberapa reseptor
faktor pertumbuhan seperti EGFR, dan mungkin merupakan satu jalur sinyal penting dalam angiogenesis yang diinduksi faktor pertumbuhan serta
ekspresi VEGF Hicklin dan Ellis, 2005. Salah satu gen supresor tumor yang paling intensif dipelajari dalam
patologi molekular keganasan solid adalah p53, dan beberapa studi telah menunjukkan bahwa p53 mempunyai peran penting dalam regulasi VEGF
pada tumor ganas. Perubahan genetik gen-gen supresor tumor , seperti p53, PTEN dan vHL dapat menginduksi aktivitas HIF-1 dalam jaringan tumor
menyebabkan peningkatan VEGF Neufeld et al. 1999; Hicklin dan Ellis, 2005.
2.2.7 Ekspresi VEGF
