dipengaruhi ko-ekspresi dan aktivasi VEGFR-1 Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006; Tabernero, 2007.
VEGFR-3 adalah reseptor tirosin kinase yang berasal dari klon lapisan sel leukemia dan plasenta manusia. VEGFR-3 condong berikatan dengan
VEGF-C dan VEGF-D. VEGFR-3 diekspresikan melalui vaskulatur embrionik, tapi saat perkembangan dan ketika dewasa, ekspresinya terbatas pada sel-
sel endotel limfatik. Pada manusia dewasa, VEGFR-3 dipercaya mempunyai berbagai peran : membantu perkembangan kardiovaskular dan pembentukan
jaringan vaskular primer saat embriogenesis, dan memfasilitasi limfangiogenesis ketika dewasa. Aktivasi dan peningkatan regulasi ligan
VEGFR-3 telah diobservasi pada beberapa neoplasma, seperti kanker payudara dan melanoma, dengan peningkatan level VEGF-C dan VEGF-D
yang berhubungan dengan metastase kelenjar limfe pada pasien. Inhibisi sinyal VEGFR-3 dengan menggunakan VEGFR-3 solubel menunjukkan
pengurangan limfangiogenesis dan metastase kelenjar limfe tumor Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006.
2.2.5 Peran VEGF Pada Angiogenesis
Vascular Endothelial Growth Factor merupakan golongan faktor angiogenik terbaik. Telah jelas ditemukan bahwa VEGF adalah kekuatan
utama dibalik angiogenesis tumor dan pembentukan seluruh pembuluh darah. Tiga aktivitas pokok sel endotel dalam angiogenesis yaitu sekresi
protease, migrasi dan proliferasi. VEGF mampu memicu ketiga proses
Universitas Sumatera Utara
tersebut dan bekerja secara spesifik pada sel endotel VEGFR secara eksklusif terekspresi pada sel endotel. VEGF juga bertindak sebagai faktor
survival sel endotel dengan menghambat apoptosis. Rosen, 2002; Plank dan Sleeman, 2003. Fungsi VEGF pada sel endotel yaitu meningkatkan
permeabilitas vaskular 50.000 kali lebih poten dari histamin. VEGF mengaktivasi sel endotel dengan efek perubahan morfologi sel endotel,
perubahan cytoskeleton, dan menstimulasi migrasi dan pertumbuhan sel endotel. VEGF bersifat mitogen terhadap sel endotel yang menyebabkan
proliferasi sel. VEGF juga menginduksi berbagai enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi membran dasar, yang berguna bagi sel
endotel untuk migrasi dan invasi yang merupakan tahap penting pada angiogenesis Hicklin dan Ellis, 2005.
Permeabilitas
VEGF sebenarnya ditemukan karena kemampuannya membuat vena dan vena kecil hiperpermeabel terhadap molekul makro dalam sirkulasi,
sehingga pertama kali disebut sebagai vascular permeability factor VPF. Faktanya VEGF salah satu penginduksi permeabilitas vaskular yang paling
poten, 50.000 kali lebih poten dari histamin. Kemampuannya untuk meningkatkan permeabilitas mikrovaskular merupakan salah satu peran yang
paling penting untuk VEGF, terutama dengan mempertimbangkan hipermeabilitas pembuluh tumor yang diperkirakan berperan besar untuk
ekspresi VEGF pada sel-sel tumor Hicklin dan Ellis, 2005.
Universitas Sumatera Utara
Mekanisme pasti bagaimana VEGF meningkatkan permeabilitas mikrovaskular belum sepenuhnya jelas. Studi terakhir menyarankan bahwa
VEGF menginduksi permeabilitas mungkin dimediasi via jalur calcium dependent yang melibatkan produksi oksida nitrat dan aktivasi jalur Akt dan
peningkatan cGMP, dengan aktivasi jalur Erk12 dengan cara stimulasi prostaglandin PGI2 Hicklin dan Ellis, 2005.
Aktivasi Sel Endotel
VEGF menghasilkan berbagai efek yang berbeda pada sel-sel endotel dan endotel vaskular. Efek-efek tersebut termasuk perubahan dalam
morfologi sel endotel, perubahan cytoskeleton, dan stimulasi pertumbuhan dan migrasi sel endotel. VEGF menyebabkan peningkatan ekspresi berbagai
gen-gen sel endotel yang berbeda, termasuk faktor jaringan prokoagulan; protein jalur fibrinolitik, termasuk urokinase, aktivator plasminogen tipe
jaringan, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1, dan urokinase inhibitor; matrix metalloprotease; GLUT-1 transporter glukosa; sintase oksida nitrat; integrin;
dan berbagai mitogen Hicklin dan Ellis, 2005.
Survival
VEGF pertama kali tampak bekerja sebagai faktor survival pada sel-sel endotel retina, dan sekarang telah menunjukkan kerjanya dalam menyokong
survival beberapa macam sel-sel endotel baik in vitro dan in vivo. In vitro, telah menunjukkan bahwa VEGF menghambat apoptosis dengan
Universitas Sumatera Utara
mengaktivasi jalur PI3K-Akt yang juga meningkatkan regulasi protein antiapoptotik seperti bcl-2 dan A1; hal ini akan menhambat aktivasi caspase,
dan meningkatkan regulasi anggota famili penghambat apoptosis termasuk survivin dan XIAP. VEGF juga mengaktivasi focal adhesion kinase FAK dan
protein yang berhubungan yang telah menunjukkan kerjanya mempertahankan sinyal survival sel-sel endotel Hicklin dan Ellis, 2005.
In vivo, injeksi VEGF eksogen dapat mempertahankan pembuluh retina yang belum matang dari kerusakan, dan ketergantungan terhadap
VEGF telah didapati pada sel-sel endotel pembuluh tumor yang baru terbentuk, tetapi tidak didapati pada pembuluh tumor yang telah stabil Hicklin
dan Ellis, 2005.
Proliferasi
VEGF adalah suatu mitogen bagi sel-sel endotel. Proliferasi sel endotel ini tampaknya melibatkan aktivasi Erk12 kinase yang dimediasi
VEGFR-2. Aktivitas mitogenik VEGF mungkin juga melibatkan jalur protein kinase C, yang sebagian diregulasi oleh oksida nitrat. Walau peran mitogen
VEGF penting bagi sel endotel, penting dicatat bahwa faktor angiogenik lain peran mitogennya bagi sel endotel lebih baik. Akan tetapi faktor angiogenik
lain aktivitas pluripotennya kurang dibandingkan VEGF untuk proses-proses lainnya dalam angiogenesis Hicklin dan Ellis, 2005.
Universitas Sumatera Utara
Invasi dan Migrasi
Degradasi membran dasar dibutuhkan untuk migrasi dan invasi sel endotel dan merupakan langkah awal yang penting dalam memulai
angiogenesis. VEGF menginduksi berbagai macam enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi, termasuk matrix degrading
metalloproteinases, metalloproteinase interstitial collagenase, dan serin protease seperti urokinase-type plasminogen activator uPA dan tissue-type
plasminogen activator TTPA. Aktivasi bahan-bahan tersebut mengarah ke lingkungan yang prodegradasi yang memfasilitasi migrasi dan pertunasan sel
endotel Hicklin dan Ellis, 2005. Mekanisme intraselular dimana VEGF menyebabkan peningkatan
migrasi sel endotel belum sepenuhnya dimengerti, tetapi tampaknya melibatkan sinyal yang berhubungan dengan FAK yang menyebabkan
pergantian adhesi fokal dan organisasi filamen actin serta reorganisasi actin yang diinduksi MAPK p38. Sebagai tambahan, telah diusulkan bahwa oksida
nitrat juga berperan penting dalam migrasi sel endotel yang diinduksi VEGF. Oksida nitrat telah diimplikasikan dalam proses podokinesis sel endotel dan
aktivasi sintase oksida nitrat endotel yang tergantung pada Akt yang dibutuhkan pada proses migrasi sel yang diinduksi VEGF Hicklin dan Ellis,
2005.
2.2.6 Regulasi VEGF
