BCR-ABL telah diidentifikasi mempunyai peran kunci dalam patogenesis molekular leukemia, yang telah dipertimbangkan sebagai keganasan yang
tergantung pada angiogenesis Hicklin dan Ellis, 2005. Ekspresi onkogen Ras mutan merupakan salah satu perubahan
genetik yang paling banyak terdeteksi, dan induksi ekspresi VEGF oleh onkogen H atau K ras mutan telah dilaporkan pada berbagai macam sel
seperti kanker pankreas, kanker kolon dan kanker paru non small cell. Aktivasi ras juga bagian dari rangkaian sinyal yang diawali beberapa reseptor
faktor pertumbuhan seperti EGFR, dan mungkin merupakan satu jalur sinyal penting dalam angiogenesis yang diinduksi faktor pertumbuhan serta
ekspresi VEGF Hicklin dan Ellis, 2005. Salah satu gen supresor tumor yang paling intensif dipelajari dalam
patologi molekular keganasan solid adalah p53, dan beberapa studi telah menunjukkan bahwa p53 mempunyai peran penting dalam regulasi VEGF
pada tumor ganas. Perubahan genetik gen-gen supresor tumor , seperti p53, PTEN dan vHL dapat menginduksi aktivitas HIF-1 dalam jaringan tumor
menyebabkan peningkatan VEGF Neufeld et al. 1999; Hicklin dan Ellis, 2005.
2.2.7 Ekspresi VEGF
Strauss et al pada penelitiannya menemukan ekspresi VEGF-A, VEGF-C dan VEGF-D pada tumor ganas rongga mulut, sinus maksila, lidah,
Universitas Sumatera Utara
gingiva dan mandibula adalah sebanyak 83, 45 dan 56 dibandingkan dengan sampel jaringan normal yaitu 0, 10 dan 0 Strauss et al, 2005.
Overekspresi VEGF telah dihubungkan dengan progresivitas tumor dan prognosis buruk dalam berbagai macam tumor, termasuk tumor sinus
maksila, tumor lidah, gingiva dan mandibula, karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara, kanker paru dan melanoma,
acute myeloid leukemia, karsinoma hepar dan kanker ovarium Rosen, 2002; Hicklin dan Ellis, 2005; Strauss et al, 2005.
2.2.8 Anti VEGF
Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGFVEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan
obat-obatan di bidang onkologi Hicklin dan Ellis, 2005. Berbagai strategi untuk anti VEGF telah dikembangkan, termasuk antibodi yang menetralisir
VEGF atau VEGFR, hibrida VEGF VEGFR yang terlarut, inhibitor tirosin kinase terhadap VEGFR, agen yang menghambat sinyal VEGFR Rosen,
2002; Ferrara et al. 2004; Hicklin dan Ellis, 2005. Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi
menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapiradioterapi sendiri. Antibodi anti VEGF bevacizumab dikombinasi
dengan kemoterapi merupakan agen anti VEGF pertama yang disetujui FDA sebagai lini pertama untuk terapi kanker kolorektal disertai metastase
Ferrara et al. 2004; Hicklin dan Ellis, 2005.
Universitas Sumatera Utara
Ketergantungan pertumbuhan dan metastasis tumor terhadap pembuluh darah menyebabkan angiogenesis tumor menjadi target rasional
untuk terapi. Berbagai strategi telah dilakukan untuk menghambat neovaskularisasi danatau menghancurkan pembuluh tumor yang telah ada,
termasuk target langsung pada sel-sel endotel, dan target tidak langsung dengan menghambat pelepasan faktor-faktor pertumbuhan proangiogenik
oleh sel-sel kanker atau stroma. Penambahan antibodi spesifik VEGF, bevacizumab terhadap regimen sitotoksik, telah meningkatkan overall
survival OS pada pasien-pasien kanker kolorektal dan kanker paru yang belum mendapat terapi dan pada pasien kanker kolorektal yang telah diterapi
sebelumnya, dan juga telah meningkatkan progression-free survival PFS pada pasien kanker payudara yang belum mendapat terapi. Pemberian terapi
tunggal menggunakan regimen multitarget yang mempunyai spektrum yang lebih luas sorafenib dalam menghambat efek reseptor VEGF serta
beberapa jalur faktor pertumbuhan pada sel kanker telah menghasilkan perpanjangan PFS yang signifikan pada pasien kanker sel renal dan tumor
stromal gastrointestinal. Selain itu, beberapa bahan dengan target pada jalur sinyal onkogenik seperti antibodi spesifik EGFR HER2 cetuximab atau
trastuzumab yang secara tidak langsung menghambat angiogenesis, telah menunjukkan peningkatan OS dengan kemoterapi dalam uji klinis dan telah
diizinkan penggunaannya pada manusia di Eropa dan Amerika Jain, et al. 2006; Homsi dan Daud, 2007; Tabernero, 2007.
Universitas Sumatera Utara
Radioterapi merupakan modalitas terapi yang penting untuk kanker kepala dan leher. Pada suatu studi preklinik, produksi VEGF oleh sel tumor
dapat diinduksi oleh radiasi, dan VEGF sebaliknya akan melindungi sel-sel endotel dari efek mematikan radiasi. Secara in vivo pemberian antibodi anti
VEGF dengan radioterapi akan menghasilkan efek antitumor tambahan pada xenograft tumor manusia. Temuan ini menyokong kemungkinan
terganggunya hubungan parakrin antara tumor dan endotel yang dapat meningkatkan efikasi radioterapi.
Universitas Sumatera Utara
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL
Universitas Sumatera Utara
