yang menyarankan bahwa peran VEGF-B dan PlGF mungkin berlebihan. Akan tetapi tidak adanya PlGF akan mengganggu angiogenesis, ekstravasasi
plasma, dan pertumbuhan kolateral saat iskemia, peradangan, penyembuhan luka dan pertumbuhan tumor yang menyarankan bahwa peran PlGF pada
keadaan patologis yang terjadi pada orang dewasa Hicklin dan Ellis, 2005. Homolog VEGF yaitu VEGF-C dan VEGF-D memegang peran kunci
pada limfangiogenesis saat embrionik dan postnatal. Delesi homozigot gen VEGF-C pada tikus bersifat letal embrionik dan delesi heterozigot akan
menyebabkan defek postnatal yang berhubungan dengan defek perkembangan limfatik. VEGF-C dan VEGF-D mungkin juga berperan dalam
pertumbuhan pembuluh darah baru, terutama pada keadaan patologik seperti pertumbuhan tumor. Akan tetapi perannya pada angiogenesis tumor masih
belum jelas. VEGF-E bukan homolog VEGF mamalia, tetapi protein viral yang dikode virus Orf parapoxvirus Hicklin dan Ellis, 2005; Guang, 2007.
2.2.4 Reseptor VEGF
Ligan VEGF menengahi efek angiogeniknya melalui reseptor yang berbeda. Dua reseptor diidentifikasi pada sel endotel dikenal sebagai
reseptor tirosin kinase spesifik VEGFR-1 fms-like tyrosine kinase1Flt-1 dan VEGFR-2 KDRFlk-1. Saat ini VEGFR-3 fms-like tyrosine kinase 4Flt-4
telah diidentifikasi dan dihubungkan dengan proses limfangiogenesis Neufeld et al. 1999; Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006.
Universitas Sumatera Utara
VEGFR-1 merupakan reseptor untuk VEGF-A dan mempunyai kemampuan untuk mengikat VEGF-B dan PlGF. VEGFR-1 sangat penting
untuk angiogenesis fisiologik dan angiogenesis pertumbuhan. Beberapa studi juga mengindikasikan bahwa VEGFR-1 mempunyai peran fungsional positif
pada beberapa tipe sel, yang berpartisipasi pada migrasi monosit, rekrutmen progenitor sel endotel, meningkatkan sifat adesif sel-sel natural killer, dan
menginduksi faktor pertumbuhan dari sel-sel sinusoidal hati Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006.
Studi oleh Autiero dkk. menunjukkan aktivasi VEGFR-1 oleh PlGF menyebabkan transfosforilasi VEGFR-2 pada sel endotel sehingga terjadi
koekspresi terhadap reseptor tersebut. Studi lain menunjukkan bahwa pada kondisi patologik seperti tumorigenesis, VEGFR-1 merupakan regulator
angiogenesis yang positif dan poten. Bukti terakhir menyarankan fungsi VEGFR-1 berbeda sesuai tahap perkembangan, berbagai kondisi patologik
dan fisiologik, dan tipe sel dimana dia diekspresikan Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006.
VEGFR-2 menengahi mayoritas efek akhir VEGF-A pada angiogenesis, termasuk permeabilitas mikrovaskular, proliferasi, invasi,
migrasi dan survival sel endotel. Aktivasi spesifik VEGFR-2 dengan VEGF-E telah menunjukkan aktivitas sel endotel yang poten in vitro dan in vivo,
dengan kuat menyokong gagasan bahwa aktivasi VEGFR-2 sendiri dapat secara efisien menstimulasi angiogenesis. Seperti telah dijelaskan
sebelumnya, aktivasi dan sinyal VEGFR-2 dapat secara positif atau negatif
Universitas Sumatera Utara
dipengaruhi ko-ekspresi dan aktivasi VEGFR-1 Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006; Tabernero, 2007.
VEGFR-3 adalah reseptor tirosin kinase yang berasal dari klon lapisan sel leukemia dan plasenta manusia. VEGFR-3 condong berikatan dengan
VEGF-C dan VEGF-D. VEGFR-3 diekspresikan melalui vaskulatur embrionik, tapi saat perkembangan dan ketika dewasa, ekspresinya terbatas pada sel-
sel endotel limfatik. Pada manusia dewasa, VEGFR-3 dipercaya mempunyai berbagai peran : membantu perkembangan kardiovaskular dan pembentukan
jaringan vaskular primer saat embriogenesis, dan memfasilitasi limfangiogenesis ketika dewasa. Aktivasi dan peningkatan regulasi ligan
VEGFR-3 telah diobservasi pada beberapa neoplasma, seperti kanker payudara dan melanoma, dengan peningkatan level VEGF-C dan VEGF-D
yang berhubungan dengan metastase kelenjar limfe pada pasien. Inhibisi sinyal VEGFR-3 dengan menggunakan VEGFR-3 solubel menunjukkan
pengurangan limfangiogenesis dan metastase kelenjar limfe tumor Hicklin dan Ellis, 2005; Shibuya, 2006.
2.2.5 Peran VEGF Pada Angiogenesis
