Patofisiologi Dislipidemia Pada Sindroma Ovarium Polikistik

17

2.5.1. Patofisiologi Dislipidemia Pada Sindroma Ovarium Polikistik

Diantara kumpulan faktor resiko yang saling berhubungan yang ada pada SOPK, penentuan penyebab dan efeknya terhadap dislipidemia telah menjadi tugas yang luar biasa sulit. 12 2.5.1.1. Diantara mekanisme yang diusulkan yang mendasari dislipidemia pada obesitas adalah produksi partikel VLDL yang berlebihan dan defek lipolisis yang diperantarai lipoprotein lipase. 13 Gambar 4 Fenotif Lipoprotein Aterogenik 12 Universitas Sumatera Utara 18 Pasien dengan SOPK memiliki kecenderungan waist to hip ratio WHR yang meningkat yaitu distribusi lemak sentripetal, menyebabkan lebih rentan menjadi dislipidemia, karena jaringan adiposa yang terlokasi sentral tampaknya menyebabkan efek yang merugikan pada lipid darah. Sebuah penelitian di United Kingdom melaporkan prevalensi obesitas abdominal paling tinggi, dengan 83 pasien SOPK memiliki waist circumference di atas 88 cm yang merupakan prediktor yang cost effective untuk resistensi insulin dan resiko kardiovaskuler. 15,16 Yang lebih menonjol adalah akumulasi lemak visera intra abdomen yang berkontribusi menyebabkan kelainan metabolisme lemak bahkan pada pasien SOPK non obesitas. Dibandingkan dengan lemak perifer, lemak sentral adalah resisten insulin, mendaur ulang asam lemak lebih cepat dengan lipolisis sehingga melepaskan lebih banyak asam lemak bebas, dan memproduksi sejumlah sitokin seperti tumor necrosis factor α TNF α, interleukin 6, leptin, dan resistin. Akumulasi asam lemak bebas dalam jaringan menyebabkan lipotoksisitas dan resistensi insulin, sebagian melalui TNF α, yang Gambar 5. Hubungan Antara SOPK dan Adipositas Sentral: kelebihan androgen menyebabkan deposisi lemak abdomen dan visera yang menyebabkan produksi androgen berlebihan oleh ovariumadrenal melalui efek langsung beberapa mediator autokrin, parakrin dan endokrin, atau secara tak langsung dengan menginduksi resistensi insulin dan hiperinsulinemia. 14 Universitas Sumatera Utara 19 mana meningkatkan fosforilasi serin sehingga menghambat pensinyalan insulin. Resistensi insulin karena obesitas juga menginduksi resistensi leptin dan menurunkan kadar adinopektin, sehingga menurunkan oksidasi asam lemak dan meningkatkan lipotoksisitas. 5 Demikian juga bahwa peningkatan aktifitas androgen lebih sering pada wanita dengan obesitas sentral dibandingkan dengan obesitas trunkal. 17 Data data tambahan dari penelitian in vitro memberikan fakta adanya kemungkinan defek lipolisis primer dan dini pada pasien dengan SOPK. Secara spesifik, aktifitas kompleks protein kinase A PKA hormone sensitive lipase HSL meningkat nyata dalam sel sel lemak visera yang diisolasi dari wanita muda dengan SOPK. Ini akan menyebabkan perubahan pada tingkat post adrenoreceptor tanpa perubahan dalam sifat antilipolitik pada sel sel lemak visera. 13 Perubahan metabolisme lipid akibat akumulasi lemak pada abdomensentral mencakup hipertrigliseridemia, penurunan kolesterol HDL, dan peningkatan partikel LDL kecil dan padat. Gambaran dislipidemia lain dari adipositas abdomen adalah peningkatan VLDL dan penurunan HDL 2, yang merupakan subspesies dari HDL total yang antiaterogenik. 18 Hipertrigliseridemia yang ditemukan pada obesitas abdomen dan resistensi insulin dihubungkan dengan sekresi yang berlebihan dari partikel VLDL kaya trigliserida. Suatu peningkatan laju ambilan asam lemak bebas hati menstimulasi sekresi apoB 100, yang menyebabkan peningkatan jumlah partikel yang mengandung apoB dan mungkin hipertrigliseridemia. ApoB adalah protein struktural dari lipoprotein aterogenik termasuk VLDL, intermediate density lipoprotein IDL, dan LDL. Setiap dari lipoprotein ini mengandung satu molekul apoB, dan kadar plasma apoB merefleksikan jumlah total partikel aterogenik dalam darah. Partikel VLDL terpapar kepada lipoprotein lipase dalam sirkulasi perifer, yang menghidrolisis trigliserida dalam VLDL, yang menghasilkan asam lemak bebas. Universitas Sumatera Utara 20 Di bawah kondisi normal, asam lemak bebas ini diambil oleh otot dan jaringan adiposa untuk energi atau disimpan. Partikel sisanya kemudian diproses oleh hati menjadi LDL. 18 Dalam kondisi trigliserida meningkat, partikel LDL diperkaya dengan trigliserida dan mengalami deplesi inti ester kolesterol. Hepatic lipase kemudian bekerja menghidrolisis LDL kaya trigliserida ini, membentuk partikel LDL yang lebih kecil dan lebih padat. Partikel LDL yang baru terbentuk ini dihubungkan dengan resiko kardiovaskuler seperti penyakit jantung koroner melalui beberapa mekanisme diantaranya: 1. partikel LDL yang lebih kecil dan padat lebih mudah memasuki dinding arteri 2. berikatan dengan proteoglikan dinding arteri lebih erat, dan 3. rentan terhadap modifikasi oksidatif yang menyebabkan uptake makrofag dimana semua ini berkontribusi terhadap peningkatan aterogenesis. 18 Gambar 6. Peningkatan asam lemak bebas dengan resistensi insulin menyebabkan produksi berlebihan apoB. 18 Universitas Sumatera Utara 21 Resistensi insulin dan hiperinsulinemia kompensasi dianggap terutama bertanggung jawab terhadap kelainan lipidemia dari obesitas dimana keparahan resistensi insulin dihubungkan dengan obesitas abdomen bahkan pada wanita dengan BMI yang normal. 15 Analisa microarray gene expression baru baru ini terhadap jaringan biopsi adiposa omentum dari wanita dengan SOPK telah menunjukkan abnormalitas pada ekspresi gen gen jalur pensinyalan insulin spesifik. Ekspresi yang berlebihan dari PI3KR1, yang menyandi untuk subunit p85α regulator dari fosfatidilinositol 3 kinase PI3K, dan ektonukleotida pirofosfatasefosfodiesterase 1 ENPP1 juga disebut PC 1, sebuah regulator negatif dari aktifitas tirosin kinase reseptor insulin, mungkin berkontribusi kepada pensinyalan insulin yang defektif. Penelitian yang akan datang sebaiknya mengklarifikasi peran spesifik dari gen gen ini dalam patofisiologi dislipidemia pada SOPK. 13 Gambar 7. Cholesteryl ester transfer protein CETP memfasilitasi pertukaran ester kolesterol dalam partikel LDL dan HDL dengan trigliserida dalam partikel VLDL. Transfer trigliserida ke dalam partikel LDL dan HDL membuat partikel2 ini kaya trigliserida dan menjadi substrat yang lebih baik untuk hepatic lipase. Peningkatan aktivitas hepatic lipase menyebabkan peningkatan partikel LDL yang kecil dan padat dan penurunan partikel HDL 2 , supspesies HDL yang lebih aterogenik. 18 Universitas Sumatera Utara 22 2.5.1.2. Hiperandrogenisme dan metabolisme lipid adalah berkaitan dengan erat; akan tetapi mekanisme patogenesisnya yang terlibat belum dapat ditentukan. Satu penelitian mengungkapkan adanya efek yang menonjol dari testosteron terhadap jaringan adiposa yang diisolasi dari jaringan adiposa subkutan wanita SOPK. Secara khusus, testosteron ditunjukkan menginduksi resistensi insulin yang diperantarai oleh reseptor androgen AR. Resistensi insulin ini ditunjukkan menjadi selektif untuk jalur pensinyalan metabolik dan defek dalam pensinyalan adalah independen dari aktivasi PI3 K yang melibatkan fosforilasi protein kinase ζ PK ζ yang terganggu. Temuan ini memiliki kepentingan khusus karena menunjukkan bahwa androgen, yang mensinyal via AR, berkontribusi terhadap terjadinya resistensi insulin IR yang independen dari aktivasi PI3 K dalam jaringan adiposa, yang menjelaskan potensiasi lebih lanjut resistensi insulin IR. Hiperandrogenisme SOPK menyokong pola sentral dan viseral dari distribusi lemak tubuh, walaupun faktor hormonal dan genetik lain mungkin juga berkontribusi. Androgen mempengaruhi metabolisme lipoprotein dalam beberapa langkah. Testosteron telah dihubungkan dengan kadar HDL yang lebih rendah. Metabolisme HDL adalah suatu proses yang kompleks yang melibatkan enzim enzim yang meremodelling HDL, protein transfer lipid dan reseptor permukaan sel. Setiap dari proses proses ini bisa merupakan target potensial untuk androgen. 13 Efek dari testosteron telah dikaitkan terutama sekali dengan upregulasi dua gen yang terlibat dalam katabolisme HDL, disebut scavenger receptor B1 SR B1 dan hepatic lipase HL. SR B1 memperantarai uptake selektif lipid HDL oleh sel sel hepatosit dan sel sel steroidogenik, juga pengeluaran kolesterol dari sel sel perifer termasuk makrofag Gambar 8. Pada tikus transgenik, ekspresi yang berlebihan dari SR B1 spesifik liver mengakibatkan penurunan dramatis dari HDL. Testosteron menyebabkan upregulasi SR B1 yang bergantung Universitas Sumatera Utara 23 dosis pada hepatosit HepG2 yang dikultur dan makrofag primer yang berasal dari monosit manusia, sebagaimana dinilai dengan kadar mRNA dan protein. Akibatnya, pengambilan kolesterol oleh hepatosit dan pengeluaran kolesterol perifer distimulasi. 13 Steroid seks juga mengurangi kadar HDL melalui HL, sebuah enzim yang sangat sensitif terhadap steroid seks. HL mengkatalisa hidrolisis fosfolipid pada permukaan HDL, yang menghasilkan konversi HDL 2 menjadi HDL 3 yang lebih kecil dan lebih padat yang merupakan substrat yang lebih baik untuk liver, dengan demikian meningkatkan pembersihan HDL. Pemberian testosteron eksogen mengakibatkan peningkatan aktifitas HL bila diberikan pada dosis suprafisiologis pada laki laki eugonadal atau hipogonadal sebagai terapi substitusi. Masih sedikit yang diketahui mengenai regulasi HL oleh androgen endogen. Juga, data mengenai efek androgenik terhadap HL pada wanita masih jarang. Sebuah penelitian yang Gambar 8. Patofisiologi dislipidemia pada SOPK dan mekanisme yang mungkin. Dalam sel adiposit, resistensi insulin dan hiperandrogenemia mengakibatkan peningkatan lipolisis yang diinduksi katekolamin dan melepaskan asam-asam lemak ke dalam sirkulasi. Peningkatan fluks asam lemak bebas ke dalam hati menstimulasi penggabungan dan sekresi VLDL yang mengakibatkan hipertrigliseridemia. Abnormalitas lipid serum yang utama pada SOPK ditunjukkan oleh lingkaran merah. Panah yang patah menunjukkan interaksi potensial. aktivasi; deaktivasi; = inhibisi. 13 Aoligo-ovulationi: Infertilityamenorrhoe oligomenorrhoe Universitas Sumatera Utara 24 dilakukan pada wanita SOPK gagal menunjukkan korelasi signifikan antara kadar testosteron dan aktifitas HL. 13 Androgen, melalui interaksinya dengan AR, menurunkan pembuangan katabolik LDL dengan cara menurunkan induksi aktifitas reseptor low density lipoprotein LDLR yang diperantarai oleh reseptor estrogen ER. Represi ini tampaknya bukan akibat dari supresi umum dari transkripsi, tetapi karena AR yang diaktifkan ligand tidak memiliki efek terhadap LDLR bila tidak ada ER. Mekanisme interaksi antara dua reseptor tersebut belum dapat dijelaskan. Satu mekanisme potensial yang mungkin yaitu AR secara langsung berinteraksi dengan ER, dengan demikian memblok aktivasi ER. Kemungkinan lain adalah adanya kofaktor bersama antara AR dan ER, dimana dominansi AR menghambat aktivasi gen gen yang diinduksi oleh ER. 13 Kendali hormonal dari LPL dalam jaringan adiposa adalah kompleks, melibatkan beberapa hormon, dengan regulasi yang terjadi pada tingkat transkripsi dan post transkripsi. Walaupun telah terdokumentasi dengan baik bahwa hormon steroid seks meregulasi aktifitas LPL, tidaklah jelas apakah regulasi tersebut adalah langsung atau tidak langsung, dan bila langsung, apakah regulasi tersebut genomic atau nongenomic. 12 Androgen juga terlibat dalam regulasi aktifitas LPL manusia. Pada wanita obesitas, aktifitas LPL postprandial berkorelasi positif dengan plasma free testosteron, sedangkan pada jaringan adiposa wanita SOPK memiliki hubungan berkebalikan antara konsentrasi testosteron dan aktifitas LPL. 13 Anderson dkk menginvestigasi efek androgen terhadap aktifitas LPL pada jaringan adiposa abdomen subkutan wanita. Dihidrotestosteron DHT menstimulasi kadar protein LPL dalam sel sel ini dan flutamid, sebuah antagonis reseptor androgen, memblok stimulasi Universitas Sumatera Utara 25 ekspresi protein LPL oleh DHT. Akan tetapi, kompleksitas dari antiandrogen terhadap aberasi lipid pada SOPK sebaiknya diperiksa lebih lanjut, karena pemberian flutamid telah menyebabkan hasil yang kontradiktif terhadap profil lipid wanita dengan SOPK. 13 2.5.1.4. Resistensi insulin didefinisikan sebagai keadaan dimana kerja insulin tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolik jaringan perifer walaupun jumlah insulin yang disekresikan ke sirkulasi darah meningkat. 19 Observasi klinis mengkonfirmasi hubungan resistensi insulin IR dengan dislipidemia pada SOPK. Wanita SOPK dengan IGT atau Diabetes Mellitus tipe 2 DM2 memiliki prevalensi abnormalitas lipid 88 yang lebih besar secara signifikan dibandingkan dengan wanita SOPK dengan toleransi glukosa yang normal 58. Sebagai tambahan, 81 wanita SOPK dengan resistensi insulin menunjukkan abnormalitas lipid dibandingkan dengan 65 abnormalitas lipid pada wanita SOPK dengan sensitifitas insulin yang normal. 13 Produksi hepatik yang berlebihan dari VLDL yang mengandung apoB tampaknya sangat penting diantara mekanisme mekanisme yang diusulkan yang menghubungkan IR dan hipertrigliseridemia. Aberasi metabolisme apoB tampaknya berkontribusi secara signifikan terhadap produksi hepatik yang berlebihan dari VLDL. Adanya kelebihan trigliserida dan kolesterol pada tingkat yang lebih kecil dikombinasikan dengan peningkatan ekspresi protein trigliserida mikrosomal MTP menyokong sekresi apoB dan produksi VLDL berikutnya. Insulin secara akut menurunkan kadar mRNA dan protein MTP. Inhibisi transkripsi gen MTP oleh insulin diperantarai melalui kaskade protein kinase yang diaktifkan oleh mitogen MAPK erk , tetapi tidak melalui jalur PI3 K. Ekspresi MTP ditingkatkan pada Universitas Sumatera Utara 26 model binatang dengan hiperinsulinemia dan resistensi insulin kronis, menyokong pendapat bahwa ekspresi yang berlebihan dari MTP mungkin terlibat dalam produksi yang berlebihan dari VLDL yang dikaitkan dengan resistensi insulin. Penurunan pembersihan protein kaya trigliserida adalah mekanisme dislipidemia lain yang mungkin pada SOPK. 13 Dalam fibroblast, otot, dan adiposit 50 pasien SOPK ada penurunan autofosforilasi residu tirosin dari reseptor insulin dan peningkatan fosforilasi residu serin dari reseptor insulin. Fosforilasi residu serin atau treonin dari reseptor insulin akan menurunkan transduksi signal, dan ini menjadi mekanisme molekular dari resistensi insulin pada pasien SOPK. 20 Gambar 9. Mekanisme Resistensi Insulin 5 GLUT-4 translocation Glucose Uptake PKB P GSK-3 Glycogen synthase Universitas Sumatera Utara 27 Selain mekanisme di atas resistensi insulin juga mengakibatkan peningkatan androgen pada pasien SOPK dimana peningkatan androgen ini akan mengakibatkan perubahan profil lipid dengan patofisiologi yang telah dijelaskan di atas. Ada beberapa mekanisme mengapa resistensi insulin menyebabkan androgenemia yaitu: hiperinsulinemia kompensasi akibat resistensi insulin akan menurunkan sintesis hepatik SHBG sehingga androgen bebas meningkat dalam darah; insulin yang berlebihan dapat berikatan dengan reseptor IGF 1 dalam ovarium, menyebabkan peningkatan produksi androgen oleh sel sel teka; fosforilasi residu serin enzim P450c17 adrenal dan ovarium pada pasien SOPK meningkatkan aktifitas enzim 17,20 lyase yang akan memproduksi hiperandrogenisme. 20 Wanita dengan SOPK memiliki kadar kolesterol HDL yang lebih rendah secara signifikan, prediktor metabolik yang kuat dari penyakit jantung koroner. Sebaliknya, peneliti lain melaporkan kadar kolesterol HDL yang lebih tinggi dari kadar normal pada pasien Gambar 10. Hubungan Resistensi Insulin Dengan Hiperandrogenemia 5 Universitas Sumatera Utara 28 SOPK, walaupun perbedaan ini tidak signifikan setelah menyesuaikanmengontrol variabel variabel lain seperti body mass index BMI dan insulin puasa. Pada keadaan resistensi insulin, kadar HDL yang rendah sering dihubungkan dengan hipertrigliseridemia, walaupun ada pengecualian. 13 Sebagai kesimpulan, SOPK, suatu entitas kompleks yang heterogen, dihubungkan dengan profil lipoprotein yang aterogenik, dikarakterisasi dengan peningkatan lipoprotein kaya trigliserida, peningkatan LDL kecil yang padat dan penurunan HDL. Resistensi insulin secara klasik dihubungkan dengan perubahan perubahan ini dan hiperandrogenemia mungkin berkontribusi terhadap kadar HDL yang rendah dengan menstimulasi aktifitas lipase hepatik. Dislipidemia adalah salah satu konsekuensi metabolik yang paling membingungkan, dan, dalam hubungannya dengan IR, meningkatkan resiko untuk terjadinya diabetes dan penyakit kardiovaskular pada wanita dengan sindroma ini. Dengan mempertimbangkan interaksi adiposit dengan hampir setiap sel dalam tubuh, penelitian yang akan datang sebaiknya juga mempertimbangkan peran makrofag, inflamasi, dan stress oksidatif. 13 Dislipidemia pada SOPK memiliki pola yang sama dengan sindroma metabolik; akan tetapi signifikansi klinis dari dislipidemia ini belum sepenuhnya dijelaskan dan belum dipertimbangkan dalam pendekatan terapi bersama. Penurunan dalam HDL dan subfraksi dari HDL 2 , dan peningkatan trigliserida, VLDL, LDL, dan TC, juga kelainan kualitatif dari LDL semua telah dijelaskan pada SOPK. Dislipidemia pada SOPK terjadi dalam kelompok beberapa modalitas patologis yang saling berkaitan termasuk obesitas, hiperinsulinemia dan hiperandrogenemia. Walaupun kesulitan dalam menentukan hubungan sebab akibat antara faktor faktor ini, tampaknya bahwa tiap tiap modalitas memiliki efek independen yang saling berhubungan terhadap profil lipid yang abnormal pada SOPK. 13 Universitas Sumatera Utara 29

BAB III METODOLOGI PENELITIAN