Tipe Dermal Tipe Dermal-Epidermal Campuran Tabir surya

Berdasarkan lokalisasi pigmen melasma terbagi dalam empat tipe. Klasifikasi sebelum pengobatan sangat penting oleh karena lokalisasi pigmen dapat menentukan pengobatan yang akan dipilih. Untuk membantu dalam menentukan lokalisasi pigmen, sebelum diterapi maka pasien harus diperiksa dengan menggunakan lampu Wood. 1 Lawrens berpendapat bahwa pemeriksaan dengan lampu Wood tidak dapat membantu meramalkan respon klinis terhadap pengelupasan kulit pada melasma. Hal ini dikarenakan oleh sebagian besar pasien-pasien melasma memiliki tipe melasma campuran dermal-epidermal. 3 Pemeriksaan dengan lampu Wood tetap berguna untuk menentukan prognosis dari pengobatan melasma. Apabila lesi-lesi terlihat lebih jelas dengan pemeriksaan lampu Wood maka kesempatan lebih baik bagi perbaikan klinis. 3 Pada pemeriksaan dibawah lampu Wood, secara klasik melasma dapat diklasifikasikan menjadi :

a. Tipe Epidermal

Hiperpigmentasi biasanya berwarna coklat terang apabila dilihat dibawah lampu biasa dan penilaian dengan lampu Wood menunjukkan warna yang kontras antara daerah yang hiperpigmentasi dibanding kulit normal. 1,3-5,8,23,33 Sebagian besar pasien melasma termasuk kedalam kategori ini. Pasien dengan hiperpigmentasi tipe epidermal memiliki respon yang lebih baik terhadap bahan-bahan depigmentasi. 1,23,34

b. Tipe Dermal

Hiperpigmentasi biasanya berwarna abu-abu atau abu-abu kebiruan apabila dilihat dibawah lampu biasa dan dengan lampu Wood tidak memberikan warna kontras pada lesi. Pada tipe ini, eliminasi pigmen bergantung pada transport melalui makrofag dan keadaan ini tidak mampu dicapai oleh bahan-bahan depigmentasi. 1,3-5,8,23,31 Universitas Sumatera Utara

c. Tipe Dermal-Epidermal Campuran

Hiperpigmentasi biasanya berwarna coklat gelap apabila dilihat dengan lampu biasa dan dengan lampu Wood terlihat pada beberapa daerah lesi akan tampak warna yang kontras sedangkan pada daerah yang lain tidak. 1,3-5,8,23,31

d. Tipe Indeterminate

Lesi yang dijumpai pada sekelompok pasien dengan tipe kulit gelap tipe V danVI dan tidak dapat dikategorikan dibawah lampu Wood. Lesi berwarna abu-abu gelap namun sulit dikenali oleh karena sedikitnya kontras warna yang timbul. 1,3-5,23,31

2.1.7 Diagnosis Banding

Melasma dapat didiagnosis banding dengan Hipermelanosis postinflamasi, Efelid, Solar lentigo, Lentigo simpleks, Nevus ota, Acquired bilateral naevus of ota-like macules, Erythose peribuccale pigmentaire of Brocq , Erythromelanosis follicularis faciei et colli, Poikiloderma of civatte , Melanosis Riehl, Dermatitis Berloque, Makula Café au lait, Keratoses seboroik, Liken planus aktinik, Hiperpigmentasi periorbita. 6,28,35

2.1.8 Penatalaksanaan

Pengobatan melasma dapat dilakukan dengan cara topikal menggunakan bahan-bahan pemutih yang dibagi dalam tiga kategori yaitu senyawa fenolik hidrokuinon, senyawa non fenolik asam azelaik, tretinoin, asam kojik, asam L-askorbat, kortikosteroid, vitamin E, dan Universitas Sumatera Utara thioctic acid dan formula kombinasi formula Kligman, formula Pathak, dan formula Westerhof. 1,5,12 Untuk pengobatan secara oral dapat diberikan obat yang mengandung pigmen karotenoid, AX, yang banyak terkandung pada alga Haematococcus pluvialis dimana juga mempunyai sifat sebagai antioksidan, fotoprotektif, dan antiinflamasi serta banyak manfaat lainnya. Dapat juga dengan Pycnogenol yaitu ekstrak French maritime pine bark Pinus pinaster, yang mengandung senyawa monomer fenolik dan condensed flavonoid dimana juga mempunyai sifat sebagai antioksidan dan antiinflamasi, namun kedua pengobatan ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut lagi. 1,14 Selain itu pada kasus-kasus yang sulit diobati dapat digunakan pengobatan dengan pengelupasan kimia yaitu dengan asam glikolik GA, asam trikloroasetat TCA, asam salisilat, tretinoin dan resorsinol; dermabrasi, intense pulsed light therapy IPL dan laser. 1,8,28 Oleh karena paparan sinar matahari merupakan faktor utama dalam eksaserbasi melasma, maka diwajibkan pemakaian tabir surya berspektrum luas SPF30 yang memiliki perlindungan terhadap UVA dan UVB, dan menghindari paparan langsung sinar matahari serta menggunakan pakaian tertutup dan kain pelindung seperti topi atau payung disiang hari. Secara umum ada dua jenis produk tabir surya yaitu tabir surya organik dan inorganik. 1,3

2.2 Astaxanthin

Astaxanthin AX merupakan pigmen merah karotenoid yang mempunyai struktur hampir mirip dengan ß-karoten. Astaxanthin diperoleh dari berbagai organisme laut, meliputi tumbuhan mikroskopik yang dikenal sebagai mikro-alga Haematococcus pluvialis, serta didapat dari Universitas Sumatera Utara beberapa jenis ikan seperti salmon, tuna dan trout juga terdapat dari sekelompok crustacea misalnya kepiting, lobster dan udang, begitu juga pada burung flamingo dan burung puyuh. 36-38 Terdapat 3 stereoisomer dari AX seperti 3S, 3’S; 3R,3’S; 3R,3’R. Stereoisomer 3S,3’S merupakan bentuk utama pada H. pluvialis, yang mana AX sintetik biasanya mengandung stereoisomer 3R,3’S. 37,38 Karotenoid dapat dibagi menjadi Karotenoid Polar astaxanthin, canthaxanthin, tunaxanthin, zeaxanthin , lutein dan Karotenoid Non-Polar β-karoten, α-karoten, lycopene. Alga H. pluvalis kaya akan AX dengan tiga peran penting diantaranya sebagai antioksidan, antiinflamasi, dan imunomodulator in vitro. 36-38 Astaxanthin juga memiliki berbagai fungsi biologis penting lainnya diantaranya perlindungan terhadap oksidasi asam lemak tidak jenuh esensial, perlindungan terhadap efek sinar matahari, respon imun, pigmentasi, kemampuan reproduksi dan memperbaiki sistem reproduksi. 38

2.2.1 Mekanisme kerja

Inflamasi yang biasanya terjadi setelah paparan sinar matahari dapat dimodulasi oleh suatu antioksidan kuat. Astaxanthin adalah antioksidan biologik yang kuat, yang dapat mengabsorbsi energi yang berlebihan dari radikal bebas yang mengandung atom-atom oksigen yang disebut sebagai zat-zat oksigen reaktif reactive oxygen species diantaranya singlet oxygen kedalam rantai karotenoid, sehingga mengurangi kerusakan sel dan jaringan tubuh kulit, juga melindungi membran sel yang terdiri dari fosfolipid dan lipid lainnya terhadap peroksidasi sehingga AX diyakini mempunyai peranan penting sebagai proteksi terhadap fotooksidasi sinar UV. Astaxanthin secara signifikan lebih efektif dibandingkan dengan β karoten dan lutein dalam mencegah fotooksidasi lipid dan jaringan tubuh. Astaxanthin juga memperbaiki garis-garis, keriput, elastisitas dan kelembaban kulit sambil mengurangi inflamasi dan kerusakan sel. 36 Universitas Sumatera Utara Yamashita 1995 menunjukkan pada subyek n=7, AX alamiah topikal secara signifikan mengurangi tingkat kemerahan eritema sampai dengan 60 dalam waktu 98 jam setelah paparan terhadap UVB. Lee dkk. 2003, mengatakan bahwa AX bekerja dengan menekan mediator prainflamasi dan sitokin melalui jalur aktivasi NF- κB yang bergantung pada IκB kinase. 38

2.2.2 Cara kerja

Di Indonesia AX mempunyai sediaan dalam bentuk oral yang diminum sekali sehari, sedangkan bentuk topikal diaplikasikan dua kali sehari pada daerah yang terlibat. 37

2.3 Triple Combination

Formula kombinasi merupakan sekumpulan bahan yang diharapkan dapat memperbaiki efektifitas bahan pemutih tunggal dan mengurangi risiko terjadinya efek samping. Formulasi kombinasi yang paling sering digunakan diantaranya formula Kligman, formula Pathak, dan formula Westerhof. 1 Formula original dari Kligman dan Willis mengandung hidrokuinon 5, tretinoin 0,1, dan deksametason 0,1 dan telah terbukti efektif dalam pengobatan melasma, efelid, dan hiperpigmentasi postinflamasi. 1-4 Formula Pathak mengandung hidrokuinon 2 dan tretinoin 0,05-0,1, tanpa steroid dan dianjurkan pemberiannya apabila ditemukan adanya iritasi akibat hidrokuinon atau tretinoin. Formula Westerhof mengandung N-acetylcystein 4,7, hidrokuinon 2, dan triamsinolon asetonid 0,1. 1 Universitas Sumatera Utara Saat ini, fixed combination therapy telah dikembangkan yang mengandung fluosinolon asetonid, merupakan kortikosteroid potensi lemah grup VI. Formula dari terapi TC ini terdiri dari hidrokuinon 4 HQ, tretinoin 0,05 RA, dan fluosinolon asetonid 0,01 FA. Kombinasi ini telah terbukti aman dan efektif dalam pengobatan melasma selama 8 minggu. 2,5,6,10,16 Berbagai penelitian telah dilakukan, membandingkan krim TC dengan ketiga bahan aktif yang berhubungan FA + HQ, FA + RA, dan HQ + RA. Keseluruhan penelitian ini telah memperlihatkan bahwa krim TC memiliki efikasi yang lebih baik. 6 Baru-baru ini the Pigmentary Disorders Academy PDA telah mengevaluasi seluruh uji klinis pada melasma dalam 20 tahun terakhir dan telah mempublikasikan pernyataan yang disetujui dalam pengobatan melasma. PDA berpendapat bahwa topical fixed triple combination TC harus digunakan sebagai terapi lini pertama untuk melasma. Dual therapies dan monoterapi mempunyai onset kerja dan efikasi yang rendah, dan oleh karena itu hanya diberikan pada pasien yang intoleran terhadap triple therapy atau jika triple therapy tidak tersedia. 6

2.3.1 Mekanisme kerja

A. Hidrokuinon

Hidrokuinon adalah bahan pemutih yang sangat sering digunakan pada saat ini, terutama untuk melasma dan kelainan hiperpigmentasi wajah lainnya. 1,4,11,17,22,23,28,39 Hidrokuinon merupakan senyawa kimia hidroksifenolik yang dapat menginhibisi perubahan DOPA menjadi melanin melalui penghambatan aktivitas enzim tirosinase. Mekanisme lainnya adalah penghambatan sintesis DNA dan RNA, degradasi melanosom, dan penghancuran melanosit. 1,4,5,7,12,22,23 Kemiripan struktur kimia HQ dengan prekursor Universitas Sumatera Utara melanin menjelaskan kemampuannya untuk dapat dimetabolisme di dalam melanosit begitu juga terhadap kerja HQ yang selektif pada proses melanogenesis. 1 Derivat dari HQ yaitu the monobenzyl ether of HQ, 4-methoxyphenol, 4- isopropylcatechol, 4-hydroxyanisol, dan N-acetyl-4-S-cystaminylphenol. Tidak seperti the monobenzylether of HQ , HQ tidak dimetabolisme menjadi radikal bebas sitotoksik dan tidak merusak melanosit. Efek depigmentasi biasanya terbatas pada daerah aplikasi dan bersifat reversibel. 1 Efektifitas HQ berhubungan secara langsung dengan konsentrasi preparat, vehikulum yang digunakan, dan stabilitas hasil akhir dari bahan-bahan kimia yang terkandung didalamnya. 1,23 Konsentrasi HQ bervariasi mulai dari 2-5, dimana konsentrasi yang lebih tinggi biasanya lebih iritatif dan memiliki risiko yang lebih besar terhadap fototoksisitas, dengan peningkatan efikasi yang lebih sedikit dan tidak direkomendasikan, terkecuali pada kasus yang refrakter. 1,2,11,22,23,39,40 Aplikasi topikal HQ 2-4 adalah pengobatan yang disetujui dan HQ 4 merupakan baku emas untuk pengobatan melasma. 5 Pemakaian HQ 2, tanpa penambahan substansi lainnya, hanya bermanfaat sebagai terapi pemeliharaan, sebagaimana yang direkomendasikan oleh US Food and Drug Administration and European of Cosmetics Products . 23 Efikasi dan efek simpang HQ 4 telah dievaluasi oleh Ennes dkk. 2000 pada penelitian buta ganda kontrol plasebo yang melibatkan 48 pasien melasma di wajah. 41 Berbagai penelitian uji klinis menganjurkan vehikulum solusio hidroalkoholik atau salap hidrofilik atau gel yang mengandung AHA 10, yang lebih baik untuk formulasi HQ. 1,12,23,26,40 Antioksidan, seperti sodium bisulfat 0,1 dan asam askorbat vitamin C 0,1, harus digunakan untuk menjaga stabilitas forrmulasi. Efek pemutih HQ didapatkan mulai dari beberapa minggu hingga beberapa bulan setelah aplikasi. 1,23,26 Universitas Sumatera Utara Efek samping akut pemakaian HQ diantaranya dermatitis kontak iritan dan alergik, hiperpigmentasi postinflamasi, dan perubahan warna kuku. Okronosis eksogen, reticulated ripple-like sooty pigmentation yang permanen pada wajah, biasanya mengenai pipi, dahi, daerah periorbital adalah efek samping kronis yang utama. Resolusi biasanya terjadi perlahan setelah penghentian obat. 1,4,22,23,40 Hidrokuinon dapat menimbulkan depigmentasi permanen apabila lesi diobati dengan konsentrasi yang tinggi dan dalam jangka waktu lama. 23

B. Tretinoin

Tretinoin asam retinoat atau asam vitamin A juga terbukti efektif untuk pengobatan melasma. Selain melasma, tretinoin juga digunakan untuk mengobati hiperpigmentasi akibat penuaan dini dan hiperpigmentasi postinflamasi. Tretinoin secara luas diyakini dapat menyebabkan penyebaran granul-granul pigmen dalam keratinosit, dengan mengganggu transfer pigmen, dan mempercepat transfer epidermis, sehingga pigmen hilang secara lebih cepat. Tretinoin juga mempercepat turnover epidermis, mempersingkat “transit time” di lapisan basal dan mempercepat hilangnya pigmen melalui proses epidermopoesis. Asam retinoat RA mereduksi melanin epidermis, kemungkinan dengan cara menurunkan jumlah transfer melanosom ke keratinosit, selanjutnya meningkatkan proliferasi epidermis dan penghambatan enzim tirosinase dan pada akhirnya terjadi penurunan proses melanogenesis. 1,2,5,7,11,23 Ketika digunakan sebagai monoterapi, tretinoin cukup efektif akan tetapi membutuhkan waktu pengobatan selama 6 bulan atau lebih. Sehingga tretinoin sering dikombinasikan dengan satu atau lebih bahan lainnya untuk mempercepat timbulnya efek yang diharapkan. Tretinoin juga berpotensi untuk menginduksi sintesis DNA sel epidermal dan dermal. Hal ini dianggap dapat membantu meniadakan efek atrofogenik steroid topikal dengan meningkatkan ketebalan kulit. Tretinoin mengesampingkan efek atrofi dan anti mitotik akibat penggunaan Universitas Sumatera Utara kortikosteroid. 2,7 Reaksi iritasi akibat tretinoin dapat memfasilitasi penetrasi epidermal dari HQ dan juga mencegah HQ teroksidasi. 7,12 Konsentrasi tretinoin berkisar antara 0,05 sampai 0,1. 22 Efek samping pemakaian tretinoin berupa eritema, deskuamasi dan dermatitis kontak, akan tetapi tidak akan merubah efikasi pengobatan. 4,28

C. Kortikosteroid

Kortikosteroid topikal dapat mengurangi hiperpigmentasi pada pasien melasma akan tetapi tidak dapat dipakai sebagai monoterapi oleh karena dapat terjadi efek samping yang tidak diinginkan. 1 Kortikosteroid memiliki efek anti metabolik pada berbagai sistem sel. Ada yang bersifat sitotoksik atau sitostatik terhadap epidermis dan menurunkan turnover epidermis. 7 Dikatakan bahwa kortikosteroid dapat menghambat sintesis melanin melalui penurunan aktivitas sel secara umum. Selain itu, kortikosteroid dapat mereduksi iritasi atau inflamasi yang disebabkan oleh HQ dan tretinoin. Demikian juga, komponen kortikosteroid tampaknya antagonis terhadap efek penipisan stratum korneum akibat penggunaan tretinoin dan mereduksi iritasi yang diinduksi oleh retinoid. 2,7 Kligman dan Willis menduga bahwa komponen kortikosteroid pada formulasi mereka dapat menekan fungsi biosintetik dan sekresi melanosit, sehingga menekan produksi melanin tanpa menghancurkan melanosit. 7 Efek samping pemakaian kortikosteroid potensi tinggi terutama dalam jangka waktu lama diantaranya atrofi, telangiektasi, akne atau erupsi akneformis, eritema mirip rosacea, dermatitis perioral, dan rasa gatal. 7

2.3.2 Cara kerja

Universitas Sumatera Utara TC mempunyai sediaan dalam bentuk topikal yang mengandung hidrokuinon 4, tretinoin 0,05, dan fluosinolon asetonid 0,01 dan diaplikasikan sekali sehari, kira-kira setengah jam sebelum tidur.

2.3.3 Efek samping

Efek samping pengobatan TC yang paling sering terjadi adalah eritema, deskuamasi, rasa terbakar, kulit kering, dan rasa gatal. 10

2.4 Tabir surya

Paparan sinar matahari merupakan faktor etiologi yang berperan penting, menghindari paparan sinar matahari UVA dan UVB dan penggunaan pelindung matahari termasuk pemakaian tabir surya berspektrum luas, pelindung UVA pada kaca mobil dan rumah, dan pakaian tertutup, seperti topi, adalah bagian dari pengobatan melasma yang sangat menentukan. 3,5,11 Tabir surya telah ada sejak tahun 1928 dan saat ini berperan penting dalam pencegahan kanker kulit dan proteksi terhadap sinar matahari. 42 Saat ini, tolak ukur dan pelaporan efikasi tabir surya ditentukan oleh sun protection factor SPF. 43 Tabir surya sangat efektif mencegah terjadinya eritema. SPF merupakan pengukuran kemampuan perlindungan suatu tabir surya terhadap eritema, terutama pengukuran proteksi terhadap UVB, sebagaimana UVB 1000 kali lebih eritemogenik dibanding UVA. Sun protection factor adalah perbandingan antara dosis radiasi UV yang dibutuhkan untuk menghasilkan respon eritema minimal kulit yang dilindungi oleh tabir surya selama 24 jam setelah terpapar terhadap dosis yang dibutuhkan untuk menghasilkan tingkatan eritema yang sama pada kulit yang tidak dilindungi. Protokol yang ada Universitas Sumatera Utara secara umum dapat diterima, tetapi belum ada standart internasional yang sebenarnya. Saat pemeriksaan SPF telah selesai, sumber radiasi solar stimulator atau natural sunlight dan tipe kulit peserta harus ditentukan. 43 Di Amerika Serikat, tabir surya diatur oleh Food and Drug Administration FDA. 44,45 Terdapat 17 bahan aktif terkandung dalam tabir surya yang disetujui FDA. Komposisi tabir surya secara umum dibagi menjadi bahan inorganik dan organik, sebelumnya secara berurutan dikenal dengan istilah tabir surya fisik dan tabir surya kimia. 42 Tabir surya inorganik bekerja dengan merefleksikan atau menghamburkan radiasi sinar tampak, UV, dan infrared lebih dari sekedar berspektrum luas. Bahan inorganik utama yang digunakan saat ini adalah zinc oxide ZnO dan titanium dioxide TiO 2 , yang bersifat fotostabil dan memerlukan aplikasi yang tebal untuk mencapai refleksi yang adekuat. Zinc oxide memberikan proteksi yang lebih baik terhadap UVA sampai 380 nm, dimana TiO 2 memberikan proteksi yang lebih baik terhadap UVB dan memiliki warna keputihan oleh karena indeks refraksi yang lebih tinggi. 42,45 Berbeda dengan bahan tabir surya inorganik, bahan kimia organik mengabsorbsi radiasi UV melalui struktur cincin aromatik konjugasi. Berdasarkan aktivitasnya bahan tabir surya organik dibagi menjadi filter UVB dan UVA. Komposisi tabir surya organik, khususnya filter UVB, bekerja dengan mengabsorbsi radiasi UV dan mengubahnya menjadi energi panas. 42,45 PABA merupakan bahan organik UVB yang paling poten, yang mana kemampuannya mengikat keratinosit dapat mengotori kulit, tetapi membuatnya tahan terhadap air dan keringat. Banyak laporan mengenai alergi kontak akibat PABA, dan oleh sebab itu sering digantikan dengan derivat PABA yang kurang efektif seperti padimate O. Sinamat, termasuk octinoxate dan cinoxate , adalah filter UVB yang sangat populer di AS karena tidak mengotori kulit dan jarang mengiritasi. Salisilat, bahan organik UVB yang paling lemah, termasuk octisalate, homosalate, Universitas Sumatera Utara dan trolamine salicylate. Octocrylene merupakan penyerap UVB yang lemah. Senyawa ini memiliki profil keamanan yang baik dengan iritasi, fototoksik dan fotoalergik yang rendah. 42,45 Benzophenone merupakan bahan organik UVA yang memberikan perlindungan broad- spectrum terhadap UVB dan UVA. Namun demikian, benzophenone bersifat fotolabil dan oksidasinya dapat menganggu sistem antioksidan. FDA telah menyetujui 3 benzophenone: oxybenzone, sulisobenzone, dan dioxybenzone. Avobenzone butyl methoxydibenzoylmethane, filter UVA yang poten, tetapi bersifat sangat fotolabil. Ecamsule Mexoryl atau terephthalylidene dicamphor sulphoic acid merupakan bahan broad-spectrum terbaru dengan profil absorbsi antara 290 dan 390 nm. Ecamsule dapat mencegah atau mereduksi pigmentasi yang diinduksi sinar matahari, pembentukan dimer pirimidin, akumulasi protein p53, perubahan densitas sel Langerhans, dan fotodermatoses. 42,45 Filter organik dan inorganik juga bekerja secara sinergis untuk meningkatkan SPF. Bahan inorganik menghamburkan sinar UV, meningkatkan the photons’optical pathways dan mempertinggi absorbsi yang berikutnya oleh bahan organik. 42 Pakaian tertutup dan topi diyakini sebagai fotoproteksi yang sangat bermakna. Dibanding tabir surya, cara fotoproteksi paling populer yang dipakai masyarakat umum, pakaian memiliki banyak kelebihan. Pertama, pakaian dan topi memberikan kenyamanan dan perlindungan yang sama terhadap UVA dan UVB. Kedua, pakaian dan topi lebih memberi perlindungan yang dapat diandalkan selama pemakainya ingat untuk menggunakannya. Terakhir, pakaian dan topi lebih murah dibanding tabir surya, dan sama sekali tidak menimbulkan komplikasi seperti dermatitis kontak dan fotoalergik. Untuk ukuran perlindungan UV pada baju yang lebih akurat dan kuantitatif, sebagian besar perusahaan di seluruh dunia telah menyetujui UV protection factor UPF sebagai alat ukur standart. Standart ini pertama kali dikembangkan dan dipublikasikan di Universitas Sumatera Utara Australia tahun 1996, dan kemudian disetujui dan disaring kembali oleh European Committee for Standardization tahun 2003. 45

2.5 Evaluasi hasil pengobatan efikasi