Kadar Serum Anti-Mullerian Hormon Sebagai Alternatif Pemeriksaan Jumlah Folikel Antral Dalam Menegakkan Diagnosa

KADAR SERUM ANTI-MULLERIAN HORMON

SEBAGAI ALTERNATIF PEMERIKSAAN JUMLAH

FOLIKEL ANTRAL DALAM MENEGAKKAN

DIAGNOSA PCOS

TESIS

 

OLEH :

FIRMAN ALAMSYAH

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RS.H.ADAM MALIK – RSUD. Dr. PIRNGADI

MEDAN

2011

PENELITIAN INI DIBAWAH BIMBINGAN TIM- 5

Pembimbing : Prof.DR.dr. M. Thamrin Tanjung, Sp.OG (K)

Dr. Binarwan Halim, Sp.OG (K)

Penyanggah : Dr. Risman F. Kaban, Sp.OG

Dr. M. Rusda, Sp.OG (K)

Dr. Deri Edianto, Sp.OG (K)

Diajukan untuk melengkapi tugas – tugas dan

memenuhi

salah satu syarat untuk mencapai keahlian

dalam bidang Obstetri dan Ginekologi

LEMBAR PENGESAHAN

Penelitian ini telah disetujui oleh TIM- 5 :

PEMBIMBING :

Prof. DR. Dr. M. Thamrin Tanjung, Sp.OG(K) ………

Pembimbing I tgl

Dr. Binarwan Halim, Sp.OG(K) ………

Pembimbing II tgl

PENYANGGAH :

Dr. Risman F. Kaban, Sp.OG ……….

Divisi Feto Maternal tgl

Dr. M. Rusda, Sp.OG(K) ……….

Divisi Fertilitas Endokrinologi & Reproduksi tgl

Dr. Deri Edianto, Sp.OG(K) ……….

KATA PENGANTAR

Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang.

Segala puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT, Tuhan Yang Maha Kuasa, berkat Rahmat dan Karunia-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa saya menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tantang :

“Kadar Serum Anti-Mullerian Hormon Sebagai Alternatif Pemeriksaan Jumlah Folikel Antral Dalam Menegakkan Diagnosa PCOS”

Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendididkan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.

2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, Sp.OG (K), Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Fidel Ganis Siregar, Sp.OG, Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU; dr. Henry Salim Siregar, Sp.OG (K), Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza Tala, Sp. OG (K), Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Prof. dr. M. Yusuf Hanafiah, Sp. OG (K), Prof. dr. Djaffar Siddik , Sp. OG (K), Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, Sp. OG (K), Prof. dr. Hamonangan Hutapea, Sp. OG (K), Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, Sp. OG (K), Prof. dr. T. M. Hanafiah, Sp. OG (K), Prof. dr. Budi R. Hadibroto, Sp. OG (K), Prof.dr. Fauzi Sahil, Sp. OG (K), Prof. dr. Daulat H Sibuea, Sp. OG (K) yang telah bersama-sama berkenan

menerima saya untuk mengikuti pendidikan spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.

3. Prof. DR. Dr. M. Thamrin Tanjung, Sp.OG(K), yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada saya dalam melakukan penelitian ini sekaligus sebagai pembimbing utama saya bersama dengan Dr. Binarwan Halim, Sp.OG(K) yang telah meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing dan melengkapi penulisan tesis ini. Demikian juga kepada Dr. Risman F Kaban, Sp.OG, Dr. M. Rusda, Sp.OG(K), dan Dr. Deri Edianto, Sp.OG(K) selaku penyanggah yang dengan penuh kesabaran telah meluangkan waktu untuk memeriksa, memberikan koreksi serta melengkapi tesis ini.

4. Prof. Dr. Daulat Sibuea,SpOG(K) selaku bapak angkat saya selama menjalani masa pendidikan ini, yang telah banyak mengayomi, membimbing, dan memberikan nasehat-nasehat yang bermanfaat kepada saya selama pendidikan.

5. Dr. Makmur Sitepu, Sp.OG(K) selaku pembimbing Mini Referat Fetomaternal

saya yang berjudul “Pembedahan Seksio Sesaria Berdasarkan ‘Evidence

Base,” kepada Dr. M. Rusda, Sp.OG(K) selaku pembimbing Mini Referat

Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi saya yang berjudul “Nyeri Pelvis

Kronis”dan kepada dr. Deri Edianto, Sp.OG(K) selaku pembimbing Mini

Referat Onkologi saya yang berjudul “ Brachytherapi” terima kasih banyak

atas bimbingan dan nasehat yang telah diberikan.

6. Seluruh Staf Pengajar di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU/ RSUP H. Adam Malik, RSUD Dr. Pirngadi Medan dan RS. Jejaring di medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih membalas segala budi baik guru-guru saya.

7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, MKes yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing saya dalam menyelesaikan uji statistik tesis ini.

8. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dan sarana untuk belajar, bekerja selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi.

9. Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, Dr. Rushakim Lubis, Sp.OG yang

telah memberikan kesempatan dan sarana belajar, bekerja selama mengikuti pendidikan.

10. Direktur RS PTPN II Tembakau Deli Medan, Dr. Sofian Abdu Illah, Sp.OG dan Dr. Nazaruddin Jaffar, Sp.OG(K) beserta staf yang telah banyak memberi kesempatan dan bimbingan selama saya bertugas di rumah sakit tersebut. 11. Kepala Rumkit Puteri Hijau KESDAM I/BB dan kepala SMF Obgin Dr.

Gunawan Rusuldi, Sp.OG beserta staf yang telah banyak memberi kesempatan dan bimbingan selama saya bertugas dibagian tersebut.

12. Direktur RS Haji Mina Medan, beserta staf pengajar yang telah banyak memberikan kesempatan dan sarana belajar selama pendidikan saya.

13. Direktur RS. Sundari Medan, Dr. M. Haidir, Sp.OG dan Ibu Sundari Am.Keb. beserta staf yang telah memberi sarana belajar dan memberikan bimbingan kepada saya selama bertugas di rumah sakit tersebut.

14. Direktur RSUD Blangkejeren beserta staf atas sambutannya yang hangat serta kerjasama yang baik ketika saya bertugas di rumah sakit tersebut.

15. Kepala Departemen Patologi Anatomi FK-USU Medan beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama saya bertugas di Departemen tersebut.

16. Kepala Departemen Anestesi dan Reanimasi RSUP. H. Adam Malik medan beserta staf yang telah banyak membimbing saya.

17. Kepada senior-senior saya Dr. Ade Taufiq,Sp.OG, Dr. Aswin Pranata, Sp.OG, Dr. Johny Marpaung, Sp.OG, Dr. Melvin NG Barus, Sp.OG, Dr. M. Oky Prabudi, Sp.OG, Dr. Dudy Aldiansyah, Sp.OG, Dr. Hayu Lestari Haryono, Sp.OG, Dr. Muara P. Lubis, Sp.OG, Dr. John N. Tambunan, Sp.OG, Dr. Dwi Faradina, Sp.OG, Dr. Dessy S. Hasibuan, Sp.OG, Dr. David Luther, Sp.OG, Dr. Ilham S. Lubis, Sp.OG, Dr. Maya Hasmita, Sp.OG, Dr. Ari Abdurrahman Lubis, Sp.OG, Dr. M.Rizki Yaznil, Sp.OG, dan Dr. Made Surya Kumara, Sp.OG terima kasih atas bantuan dan bimbingan yang telah diberikan kepada saya selama menempuh pendidikan.

18. Teman-teman seangkatan saya Dr. Aidil Akbar, Sp.OG, Dr. Alfian Z. Siregar, Sp.OG, Dr. Andri P. Aswar, Sp.OG, Dr. Errol Hamzah, Dr. Rizka Heriansyah, Dr. Reynanta, dan Dr. Hatsari M.P. Siahaan terima kasih untuk kebersamaan dan kerjasamanya selama pendidikan ini.

19. Kepada Dr. Meity Elvina, Dr. Morel Sembiring, Dr. Erwin Adi Saputra, Dr, Rizal Sangaji, Dr. Edward. S Manurung, Dr. Renny Anggraini, Dr. Dewi Andryati terima kasih atas bantuan,dukungan dan kebersamaan kita selama ini.

20. Kepada sejawat residen yang penuh perhatian dan turut serta membantu saya yang tidak dapat saya sebutkan satu per satu, terima kasih atas kebersamaan, dorongan semangat, dan doa yang telah diberikan selama ini. 21. Kepada staf Departemen Obgin, ibu Asnawati Hsb, Ibu Sosmalawati, Mimi,

Asih, Dewi, Winta dan seluruh staf dan pegawai yang tidak tersebut satu persatu terima kasih banyak atas bantuan yang telah diberikan kepada saya. 22. Dokter muda, bidan, paramedik, karyawan/karyawati dan tidak lupa kepada

pasien-pasien yang telah ikut membantu dan bekerjasama dengan saya dalam menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di FK-USU. Terima kasih atas kerjasama dan saling pengertian yang diberikan kepada saya sehingga dapat menyelesaikan pendidikan ini.

Sembah sujud, hormat dan terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya yang terkasih dan tersayang ayahanda drg. Darwis (alm) dan Hj. Nurhayati Karsono.yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan dan mendidik saya dengan penuh kasih dan sayang dari masa kanak-kanak hingga kini mengantarkan saya meraih cita-cita, tanpa kenal lelah memberikan dukungan, motivasi dan perhatian selama saya menjalani pendidikan ini. Terima kasih atas pengorbanan, dorongan dan semangat yang telah diberikan kepada saya. Juga saya sampaikan terima kasih kepada Bapak Mertua H. Sudiro Siregar dan Ibu Mertua Hj. Salmi, yang telah banyak membantu, memberikan motivasi dan perhatian selama saya menjalani pendidikan ini. Terima kasih atas dukungan dan semangat yang telah diberikan kepada saya.

Istriku tersayang dr. Hasnah Siregar serta kedua buah hatiku Alya Shafira Firman dan Tara Aurelia Firman, tiada kata lain yang dapat saya sampaikan selain terima kasih atas kesabaran, dorongan, semangat, pengorbanan dan doa yang telah diberikan kepada saya sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan ini diiringi permohonan maaf saya yang sebesar-besarnya dikarenakan oleh kesibukan

menyelesaikan tugas-tugas di pendidikan ini, tugas saya sebagai Suami dan Ayah sering terabaikan.

Kepada adikku Dewi Damayanti, SE dan adik iparku Hasian Siregar, ST terima kasih atas kasih sayang, doa, dorongan dan semangat yang diberikan kepada saya selama ini.

Akhirnya kepada Prof. DR. Arnita Zainoeddin, Msi, Dr. Hj. Rayati Syafrin, MM, Dr. H. Syahril Ahyar dan Hj. Netty Cornelia, Dr. H. Khaidirman, Sp.B, Finacs, dan Dr. Hj. Sarah Dina Khaidirman, Sp.OG(K), dan seluruh keluarga besar kami, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas dorongan dan bantuan yang diberikan sehingga saya dapat mengikuti program pendididkan ini.

Semoga Allah swt senantiasa memberikan Rahmat dan Hidayah-Nya kepada kita semua.

Amin ya Rabbal ‘Alamin

Medan , Mei 2011

DAFTAR ISI Halaman KATA PENGANTAR DAFTAR ISI DAFTAR GAMBAR DAFTAR TABEL DAFTAR GRAFIK DAFTAR SINGKATAN ABSTRAK ……….. ……….. ... ... ... ... ... i vi viii ix x xi xii

BAB I PENDAHULUAN ………... 1

1.1. Latar Belakang Penelitian ………... 1

1.2. Rumusan Masalah……… 4

1.3. Hipotesis Penelitian ………... 4

1.4. Tujuan Penelitian ………... 4

1.5. Manfaat Penelitian ………... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA………... 6 2.1. AMH pada fisiologi ovarium ……… 2.2. Disfungsi ovarium……….… 2.3. Sindroma ovarium polikistik (PCOS)………. 2.4. Perkembangan definisi dan diagnosis PCOS…... 2.5. Skor Ferriman-Gallwey………. …...

6 10 10 11 13

2.6. Kerangka Konsep ……… 15

BAB III METODE PENELITIAN ……… 16

3.1. Rancangan Penelitian ………. 16

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ……… 16

3.3. Subyek dan Besar Sampel Penelitian ………….. 16

3.3.1. Subjek Penelitian …. ……… 16

3.3.2. Perhitungan jumlah sampel ………. 16

3.3.3. Kriteria Inklusi dan Eksklusi ……….... 17

3.4. Etika Penelitian……..….………….………. 18

3.5. Cara Kerja………...……... ……….. 3.6. Alur Penelitian………... 3.7. Variabel - variabel….………... 3.8. Batasan operasional ………. 18 19 20 20 3.9. Pengolahan dan Analisa Data…..………... 23

BAB IV BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN……… KESIMPULAN DAN SARAN ……….. 24 32 DAFTAR PUSTAKA ……….. 34 LAMPIRAN

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1 AMH menghambat rekrutmen folikel primordial………... 7

Gambar 2 Hubungan AMH serum dan kelompokan folikel antral di ovarium ... 9

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1. Criteria for defining PCOS... ... 12

Tabel 4.1. Receiver Operating Characteristic (ROC) dan

Area Under the Curve ( AUC)...

... 25

Tabel 4.2. Sensitivitas dan spesifisitas kadar AMH

dalam mendiagnosis PCOS...

... 26

Tabel 4.3. Sebaran karakteristik, gambaran klinis, profil

hormonal, dan gambaran ultrasonografi wanita PCOS dan Non PCOS...

... 28

Tabel 4.4. Hubungan Anti- Mullerian Hormon pada

wanita PCOS dan faktor-faktor karakteristik wanita serta karakteristik biokimiawi lainnya

... 30

Tabel 4.5. Nilai Adjusted R Square dari variabel

faktor-faktor karakteristik wanita dan karakteristik biokimiawi pada wanita penderita PCOS...

DAFTAR GRAFIK

Halaman

DAFTAR SINGKATAN

AFC : Antral Folikel Count AMH : Anti Mullerian Hormon

ASRM : American Society for Reproductive Medicine AUC : Area Under the Curve

BMI : Body Mass Index EIA :Enzyme Immuno Assay

ESHRE : European Society for Human Reproduction and Embriology FNPO : Folikel Per Ovarium

FSH : Folikel Stimulating Hormon HFC : Halim Fertility Center

HPHT : Hari Pertama Haid Terakhir KGD : Kadar Gula Darah

LH : Luteinizing Hormon

NIH : National Institutes of Health

ROC : Receiver Operating Characteristic PCOS : Poli Cystic Ovarian Syndrome TGFβ    : Transforming Growth Factor β USG : Ultra Sonography

Kadar Serum Anti-Mullerian Hormon Sebagai Alternatif Pemeriksaan Jumlah Folikel Antral Dalam Menegakkan Diagnosa PCOS

Departemen Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP. H. Adam Malik Medan

ABSTRAK

Tujuan: Untuk mengetahui bahwa pemeriksaan kadar serum anti-Mullerian hormon (AMH) dapat menjadi alternatif pemeriksaan ultrasonografi untuk menilai jumlah folikel antral dalam kriteria diagnostik PCOS.

Rancangan Penelitian: Penelitian ini merupakan penelitian uji diagnostik dengan disain penelitian potong lintang,

Metode: Dilakukan penelitian potong lintang terhadap 42 pasien yang mengunjungi Halim Fertility Centre dengan gangguan haid. Dilakukan pemeriksaan ultrasonografi untuk mengukur volume ovarium dan penghitungan folikel antral. Analisa darah dilakukan untukmengetahui profil hormonal dan kadar AMH serum terhadap seluruh pasien. Data yang diperoleh dianalisa secara statistik dengan menggunakan kurva Receiver Operating Characteristic (ROC) untuk menentukan kemampuan diagnostik dan nilai titik potong kadar AMH untuk mendiagnosa PCOS. Hubungan antara kadar serum AMH dan berbagai parameter lainnya dievaluasi menggunakan koefisien korelasi pearson.

Hasil: Dari 42 kasus yang diteliti, 36 orang adalah PCOS dan 6 orang non PCOS Rerata kadar serum AMH pada pasien PCOS adalah 6,00 ± 2,37 ng/dl dan 1,72 ± 2,53 ng/dl pada non PCOS, dijumpai perbedaan signifikan antara kedua kelompok tersebut. Berdasarkan kurva ROC diperoleh nilai Area Under the Curve (AUC) sebesar 0,851 yang menunjukkan bahwa AMH memiliki nilai diagnostik yang baik untuk mendiagnosa PCOS. Nilai titik potong AMH yang didapatkan adalah 3,895 ng/dl dengan nilai sensitivitas sebesar 80,6% dan spesifitas sebesar 83,3%.

Kesimpulan: Kadar serum AMH memiliki niai diagnostik yang baik sebagai alternatif pemeriksaan jumlah folikel antral dalam mendiagnosa PCOS.

Kadar Serum Anti-Mullerian Hormon Sebagai Alternatif Pemeriksaan Jumlah Folikel Antral Dalam Menegakkan Diagnosa PCOS

Departemen Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP. H. Adam Malik Medan

ABSTRAK

Tujuan: Untuk mengetahui bahwa pemeriksaan kadar serum anti-Mullerian hormon (AMH) dapat menjadi alternatif pemeriksaan ultrasonografi untuk menilai jumlah folikel antral dalam kriteria diagnostik PCOS.

Rancangan Penelitian: Penelitian ini merupakan penelitian uji diagnostik dengan disain penelitian potong lintang,

Metode: Dilakukan penelitian potong lintang terhadap 42 pasien yang mengunjungi Halim Fertility Centre dengan gangguan haid. Dilakukan pemeriksaan ultrasonografi untuk mengukur volume ovarium dan penghitungan folikel antral. Analisa darah dilakukan untukmengetahui profil hormonal dan kadar AMH serum terhadap seluruh pasien. Data yang diperoleh dianalisa secara statistik dengan menggunakan kurva Receiver Operating Characteristic (ROC) untuk menentukan kemampuan diagnostik dan nilai titik potong kadar AMH untuk mendiagnosa PCOS. Hubungan antara kadar serum AMH dan berbagai parameter lainnya dievaluasi menggunakan koefisien korelasi pearson.

Hasil: Dari 42 kasus yang diteliti, 36 orang adalah PCOS dan 6 orang non PCOS Rerata kadar serum AMH pada pasien PCOS adalah 6,00 ± 2,37 ng/dl dan 1,72 ± 2,53 ng/dl pada non PCOS, dijumpai perbedaan signifikan antara kedua kelompok tersebut. Berdasarkan kurva ROC diperoleh nilai Area Under the Curve (AUC) sebesar 0,851 yang menunjukkan bahwa AMH memiliki nilai diagnostik yang baik untuk mendiagnosa PCOS. Nilai titik potong AMH yang didapatkan adalah 3,895 ng/dl dengan nilai sensitivitas sebesar 80,6% dan spesifitas sebesar 83,3%.

Kesimpulan: Kadar serum AMH memiliki niai diagnostik yang baik sebagai alternatif pemeriksaan jumlah folikel antral dalam mendiagnosa PCOS.

BAB I PENDAHULUAN 1.1 LATAR BELAKANG

Sindroma ovarium polikistik merupakan penyakit gangguan endokrin yang paling sering dijumpai pada wanita usia reproduktif dimana salah satunya bermanifestasi pada kejadian infertilitas. Sehingga upaya menegakkan diagnosis sindroma ovarium polikistik ini merupakan hal yang sangat perlu dikembangkan di bidang ginekologi, endokrinologi dan kesehatan reproduksi. Sindroma ini meliputi gejala peningkatan androgen, disfungsi ovulasi dan/atau ovarium polikistik.1,2

Dalam rangka membantu memecahkan persoalan ini, konferensi internasional telah menghasilkan Konsensus Rotterdam untuk mengusulkan dan mengikutsertakan penghitungan jumlah folikel secara ultrasonografi sebagai suatu kriteria diagnostik yang baru, sebagai tambahan dari dijumpainya keadaan hiperandrogenisme dan oligo-anovulasi. Sayangnya, pemeriksaan ini tidak memiliki reliabilitas yang cukup baik dan merata diseluruh dunia.1,2

Sampai saat ini, dijumpai tiga konsensus yang diajukan untuk mendiagnosa PCOS. Diawali dengan konsensus yang dihasilkan dari konferensi para ahli yang disponsori oleh National Institutes of Health (NIH) Amerika serikat pada tahun 1990. Diagnosa ditegakkan dengan dijumpainya (1) Keadaan hiperandrogenisme dan/atau hiperandrogenemia, (2) Anovulasi kronik, dan (3) eksklusi dari penyakit lain yang menyerupai misalnya hiperprolaktinemia, gangguan tiroid, dan hiperplasia adrenal kongenital. Konsensus kedua dihasilkan dari konferensi yang disponsori oleh European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) dan American Society for Reproductive Medicine (ASRM) pada tahun 2003 di Rotterdam.1

PCOS dapat didiagnosa setelah eksklusi dari penyakit lain yang menyerupai dan dijumpainya dua dari tiga keadaan (1) oligo atau anovulasi, (2) Tanda klinis dan /atau biokimiawi dari hiperandrogenisme, atau (3) Ovarium Polikistik. Harus dingat bahwa rekomendasi ini tidak menggantikan Kriteria NIH 1990, melainkan memperluas defenisi PCOS. Konsensus ketiga dikeluarkan oleh Androgen Excess Society tahun 2006, menyatakan bahwa untuk mendiagnosa PCOS harus memenuhi 3 kriteria: (1) Peningkatan androgen (hiperandrogenisme klinis dan/atau

biokimiawi), (2) Disfungsi ovarium (oligo-anovulasi dan/atau gambaran ovarium polikistik), dan (3) Eksklusi penyebab lain peningkatan androgen atau gangguan ovulasi.1

Selama beberapa tahun ini, berbagai kombinasi kriteria klinis (siklus menstruasi yang irreguler, hirsutisme, dan akne), biologis (Peningkatan kadar testosteron serum atau kadar androstenedion atau peningkatan rasio LH/FSH) dan kriteria ultrasonografi telah diajukan, dengan konsensus internasional yang sangat sedikit. Definisi konservatif untuk PCOS yang dihasilkan dari konferensi yang diadakan oleh National Institutes of Health tahun 1990 tidak memuaskan bagi banyak peneliti oleh karena mengabaikan kriteria Ultrasonografi. Yang lebih baru, yaitu konsensus yang dihasilkan dari konferensi di Rotterdam tahun 2003 diusulkan untuk memasukkan kriteria ultrasonografi dalam mendefinisi PCOS dimana pada saat ini dianggap sebagai yang paling spesifik, dikenal sebagai peningkatan volume ovarium (>10 ml) dan atau dijumpainya 12 atau lebih folikel pada setiap ovarium berukuran 2 – 9mm.3

Jonard S et al. (2003) menggunakan batasan 12 folikel per ovarium (FNPO), ternyata 75% (sensitivitas) pasien PCOS terdiagnosa dimana 99% (spesifisitas) wanita normal berada dibawah nilai titik potong ini. Nilai Area Under the Curve

(AUC) pada kurva Reciever Operating Characteristic (ROC) adalah 0,937. 4

Banyak peserta pada konferensi konsensus Rotterdam beranggapan bahwa dengan memasukkan kriteria ultrasonografi tersebut dapat membantu upaya standarisasi diagnosis PCOS diseluruh dunia. Namun upaya ini belum sepenuhnya dapat diterima secara luas, umumnya karena penghitungan jumlah folikel per ovarium tidak mudah dilakukan dengan reliabilitas yang memadai dari setiap kelompok, dan juga karena masih diperdebatkan apakah jumlah folikel per ovarium lebih dari 12 spesifik untuk ovarium polikistik.2 Ultrasonografi bersifat subjektif, dan interpretasi setiap pengamatan tidak konsisten.5

Berdasarkan studi akhir-akhir ini, bahwa dalam upaya menegakkan diagnosis suatu penyakit dan mencapai terapi yang efektif, banyak penelitian dilakukan berdasarkan proteomic analysis untuk menemukan biomarker dan gen-gen spesifik yang terlibat dalam proses suatu penyakit. Pada sindroma ovarium polikistik, ditemukan hubungan kadar suatu protein yaitu Anti Mullerian Hormon (AMH) yang kadarnya meningkat pada pasien-pasien PCOS. Anti Mullerian Hormon (AMH)

berhubungan erat dengan peningkatan jumlah folikel per ovarium yang berukuran 2 sampai 9 mm.2

Jonard S et al. (2003) menemukan bahwa AMH merupakan bagian dari

Transforming Growth Factors β (TGF β) yang diproduksi oleh sel granulosa dari folikel preantral yang baru berkembang dan folikel antral kecil, dimana terjadi peningkatan jumlahnya 2 sampai 3 kali lipat pada PCO jika dibandingkan dengan ovarium normal.4

Berbagai aplikasi klinis pengukuran AMH serum dan plasma pada manusia telah dipublikasikan. Karena sekresi AMH tidak tergantung pada hormon lainnya, khususnya gonadotropin, dan diekspresikan dengan kadar yang konstan sepanjang siklus haid, maka keadaan ini membuat AMH menjadi sangat menarik sebagai suatu pengukuran langsung cadangan ovarium.6-9

Mcllvee M et al. (2007) menemukan bahwa pada PCOS, anovulasi dan menstruasi yang irreguler ditandai dengan dijumpainya peningkatan yang berlebihan pada proses perkembangan folikel awal dimana jumlah folikel primer dan folikel pre-antral meningkat signifikan, kemungkinan disebabkan peningkatan androgen intraovarium yang memacu pertumbuhan sel teka dan granulosa.10

Bayrak A et al. (2007) menyatakan bahwa AMH menunjukkan hubungan yang erat dengan jumlah folikel antral, dan telah dikemukakan memainkan peranan dalam perkembangan dan fungsi folikel, khususnya dalam penghambatan rekrutmen awal folikel primordial dan penghambatan perkembangan dan seleksi folikel preantral dan folikel antral kecil.11

Beberapa penelitian bahkan telah menunjukkan bahwa AMH merupakan penanda respon ovarium, jumlah embrio, hasil akhir teknologi bantuan reproduksi yang lebih unggul daripada faktor lain seperti penghitungan folikel antral, inhibin, estradiol atau FSH.5,12

Wanita dengan PCOS menunjukkan peningkatan kadar AMH serum jika dibandingkan dengan wanita yang normal dengan siklus menstruasi reguler, setelah dilakukan penyesuaian umur dan indeks massa tubuh.13-15 Lebih jauh lagi, dikemukakan bahwa kadar AMH lebih tinggi pada wanita yang amenorrea dibandingkan dengan wanita oligomenorrea dimana hal ini sejalan dengan terjadinya peningkatan secara signifikan jumlah folikel berukuran 2 sampai 9 mm.2

Pigny P et al. (2006) menyatakan bahwa AMH merupakan suatu biomarker yang akurat mencerminkan jumlah folikel antral awal di ovarium dan memiliki potensi diagnostik yang baik dengan nilai AUC 0,851.2

Pemeriksaan kadar AMH jika dibandingkan dengan pemeriksaan jumlah folikel antral secara USG, lebih hemat waktu, lebih mudah untuk dilakukan karena tidak memerlukan keahlian khusus, dan dapat dilakukan sekaligus dengan pemeriksaan darah lainnya yang diperlukan untuk menegakkan diagnosa PCOS, serta akan sangat membantu pada keadaan dimana data ultrasonografi yang akurat tidak dapat diperoleh.

Berdasarkan latar belakang di atas, peneliti ingin mengetahui apakah pemeriksaan kadar serum AMH dapat membantu dalam menegakkan diagnosis PCOS sebagai alternatif pengganti pemeriksaan ultrasonografi dalam menilai jumlah folikel antral serta untuk mengetahui nilai titik potong kadar AMH agar dapat dijadikan sebagai biomarker yang sensitif dan spesifik pada PCOS.

1.2. RUMUSAN MASALAH

Uraian dalam latar belakang masalah di atas memberikan dasar bagi peneliti untuk merumuskan pertanyaan penelitian berikut : Apakah pemeriksaan kadar serum anti-Mullerian hormon (AMH) dapat menjadi alternatif pemeriksaan ultrasonografi dalam menilai jumlah folikel antral serta berapakah nilai titik potong kadar AMH agar dapat dijadikan sebagai biomarker yang sensitif dan spesifik pada PCOS ?

1.3. HIPOTESIS PENELITIAN

Pemeriksaan kadar serum anti-Mullerian hormon (AMH) merupakan biomarker yang sensitif dan spesifik sebagai alternatif pemeriksaan ultrasonografi untuk menilai jumlah folikel antral dalam kriteria diagnostik PCOS.

1.4. TUJUAN PENELITIAN 1.4.1. Tujuan Umum :

Untuk mengetahui bahwa pemeriksaan kadar serum anti-Mullerian hormon (AMH) dapat menjadi alternatif pengganti pemeriksaan ultrasonografi untuk menilai jumlah folikel antral dalam kriteria diagnostik PCOS.

1.4.2. Tujuan Khusus :

1. Untuk mengetahui faktor-faktor karakteristik dari penderita PCOS yang meliputi : umur, Body Mass Index (BMI), usia saat menarche, pola gangguan siklus haid, jumlah folikel antral, volume ovarium, LH, FSH, Ratio LH/FSH, Prolaktin, KGD puasa, dan Insulin.

2. Untuk mengetahui kadar serum AMH pada penderita PCOS.

3. Untuk menilai Area Under the Curve dari pemeriksaan kadar serum AMH pada wanita dengan PCOS.

4. Untuk mengetahui nilai titik potong (cut off point) kadar serum AMH pada wanita dengan PCOS serta nilai sensitivitas dan spesifisitas dari pemeriksaan kadar serum anti-Mullerian hormon pada penderita PCOS.

1.5. MANFAAT PENELITIAN 1.5.1. Manfaat Teoritis

Dari hasil penelitian yang telah dilakukan diharapkan menambah teori bahwa kadar serum AMH berhubungan dengan PCOS

1.5.2. Manfaat Metodologis

Ditemukannya metode pemeriksaan kadar serum AMH yang akurat dalam mendiagnosis PCOS.

1.5.3. Manfaat Aplikatif

1. Manfaat bagi praktisi

• Pemeriksaan kadar serum AMH dapat menjadi standar operasional prosedur yang digunakan untuk mendiagnosis PCOS.

• Dengan didapatkannya nilai titik potong dari kadar serum AMH tertentu, klinisi dapat melakukan pemeriksaan kadar serum AMH sebagai pemeriksaaan alternatif pengganti ultrasonografi dalam menilai jumlah folikel antral pada PCOS.

• Pemeriksaan kadar serum AMH membantu pasien agar dapat didiagnosis dan mendapat terapi yang efektif, apabila ketidak-tersediaan alat ultrasonografi yang memadai di tempat domisili.

BAB II

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

Melalui penelitian Jost pada tahun 1947 diketahui bahwa dalam masa perkembangan janin laki-laki ada suatu faktor testikular yang berbeda dari testosteron yang menyebabkan regresi duktus mullerian, yang membentuk anlage dari traktus genital wanita. Faktor ini disebut anti-Mullerian hormon (AMH) dan selanjutnya melalui penelitian Cate et al. pada tahun 1986 diidentifikasi sebagai struktur dimer glikoprotein yang berhubungan dengan transforming growth factor β (TGF β). Pada laki-laki, ekspresi AMH yang kuat dijumpai pada sel sertoli pada masa diferensiasi testikular saat perkembangan janin sampai dengan pubertas, sementara pada wanita AMH diproduksi oleh sel granulosa ovarium mulai dari usia kehamilan 36 minggu sampai menopause.16

Peningkatan kadar AMH yang dijumpai pada pasien PCOS menunjukkan bahwa dengan mengetahui kadar AMH dapat digunakan sebagai alat yang dapat diandalkan dalam mendiagnosa PCOS, khususnya pada keadaan dimana ultrasonografi tidak tersedia. Yang menjadi tantangan adalah menentukan nilai titik potong AMH yang dapat mengidentifikasi secara akurat kasus-kasus PCOS.17

AMH juga terbukti sebagai prediktor yang dapat diandalkan terhadap luaran dari pengobatan yang digunakan untuk menginduksi ovulasi pada wanita PCOS. Dengan berasumsi bahwa AMH merupakan indikator untuk menilai tingkat keparahan gangguan fungsi ovarium, maka AMH mungkin dapat melengkapi atau bahkan menggantikan faktor-faktor prediktif PCOS yang selama ini telah diketahui, misalnya derajad gangguan siklus, berat badan dan derajad hiperandrogenisme. Moran LJ, et al (2007) menyatakan derajad peningkatan kadar AMH pada kasus PCOS obese belakangan ini diketahui dapat memprediksi kemungkinan pasien untuk memperoleh pola menstruasi normalnya kembali setelah menjalani terapi dengan penurunan berat badan.10

2.1. AMH pada fisiologi ovarium

2.1.1. Peranan AMH dalam perkembangan folikel

Perkembangan folikel ovarium dimulai dari rekrutmen awal, dimana folikel primordial mulai matang, dan rekrutmen siklik, yang memicu pertumbuhan sekelompok folikel antral kecil yang akan tumbuh yang selanjutnya akan terpilih

folikel dominan untuk berovulasi. FSH, mengatur rekrutmen siklik tersebut dan membangun dasar siklus menstruasi dengan merangsang sekresi steroid estradiol dari folikel dominan. AMH pertama kali dapat dideteksi pada ovarium janin manusia saat usia kehamilan 36 minggu.

Pada sel granulosa kolumnar folikel primer yang mengalami pematangan, ekspresi AMH menetap pada folikel yang tumbuh ini dan menunjukkan ekspresi yang maksimal dalam sel granulosa dari folikel preantral dan folikel antral kecil (sampai dengan diameter 6 mm). Pada tingkat folikel antral yang lebih besar (8mm), ekspresi AMH menurun dan pada akhirnya menjadi tak terdeteksi saat pertumbuhan folikel yang tergantung pada FSH dimulai. Tidak dijumpai ekspresi AMH pada folikel-folikel yang mengalami atresia. Pola ekspresi ini menunjukkan indikasi yang kuat bahwa AMH memegang peranan penting dalam pengaturan jumlah folikel yang tumbuh dari kelompok primordial. Lebih jauh lagi AMH mungkin turut mengatur pemilihan folikel dominan dari kelompok folikel yang sensitif terhadap FSH.18

Penelitian yang menggunakan tikus percobaan dengan defisiensi AMH dijumpai bahwa pada keadaan tidak adanya AMH, tingkat perubahan folikel primordial menjadi kelompok yang bertumbuh meningkat. Sebagai konsekuensinya, kelompok folikel primordial menjadi lebih cepat habis pada usia yang lebih awal dalam percobaan yang menggunakan tikus-tikus tersebut. Kultur invitro dari ovarium bayi tikus dan potongan korteks ovarium manusia telah mengkonfirmasi peran AMH dalam menghambat rekrutmen folikel primordial.11

AMH juga dapat memainkan peran dalam pengaturan ambang batas FSH dalam seleksi folikel dominan. Pada tikus folikel antral besar tampak lebih sensitif terhadap FSH pada keadaan tidak adanya AMH, dan pertubuhan folikel invitro yang tergantung FSH dihambat oleh AMH.11 Belakangan ini, telah diketahui adanya hubungan terbalik antara kadar AMH cairan folikel dan kadar estradiol pada folikel antral kecil, yang mengindikasikan adanya suatu hubungan saling ketergantungan yang erat dalam pengaturan produksi AMH dan aktivitas FSH. Sebagai tambahan, ekspresi AMH pada manusia menghilang pada folikel antral ukuran besar yaitu pada folikel-folikel yang mengalami rekrutmen siklik tergantung FSH.19

2.1.2. Sumber dan Pola Kadar AMH Serum

Meskipun AMH berpotensi memiliki aksi autokrin dan parakrin pada perkembangan folikel, kuantitas AMH yang dapat diukur tampak pada serum. Kadar AMH serum menurun dengan meningkatnya usia pada tikus percobaan sehat dan berhubungan secara langsung dengan penurunan jumlah folikel yang sedang berkembang dan folikel primordial.20 Meskipun sumber yang pasti dari AMH serum belum diketahui, folikel antral adalah dianggap sebagai kandidat utama karena folikel antral memiliki suplai darah yang lebih baik, jumlah sel granulosa yang lebih banyak dibandingkan folikel preantral. Hiperstimulasi ovarium dengan menggunakan FSH eksogen telah memungkinkan dilakukannya pengkajian tentang kontribusi dari berbagai tingkat folikel yang berbeda terhadap kadar serum AMH karena FSH memicu banyak folikel antral kecil untuk berubah menjadi folikel dominan yang besar. Hiperstimulasi selanjutnya akan berakibat pada penurunan kadar AMH perifer secara bermakna, dengan penurunan secara progresif jumlah folikel antral kecil bersamaan dengan meningkatnya jumlah folikel dominan yang berukuran besar.21

Gambar 2. Hubungan antara kadar AMH serum dan kelompokan folikel antral di ovarium. Kadar AMH selama stimulasi FSH untuk IVF (a) Menunjukkan suatu penurunan yang signifikan dengan (b) suatu penurunan dari jumlah folikel antral < 12mm secara bersamaan melalui pemeriksaan dengan USG transvaginal. Perubahan cepat dari folikel antral kecil (<12mm) menjadi folikel antral berukran lebih besar, ≥ 12 mm, dibawah pengaruh dari FSH eksogen, sebagai tambahan terhadap penurunan drastis kadar AMH secara bersamaan, merupakan dasar argumen yang kuat bahwa folikel antral kecil (2-8 mm) merupakan sumber utama kadar AMH serum. Singkatan : d6, hari keenam dari hiperstimulasi FSH ; d8, hari kedelapan dari hiperstimulasi FSH ; dhCG,l hari dimana stimulasi telah selesai dan pemicuan ovulasi disempurnakan dengan pemberian hCG

Dikutip dari : Anti-Mullerian hormone and ovarian dysfunction17

Dalam keadaan hiperstimulasi seperti itu, kadar AMH serum berhubungan dengan jumlah folikel yang berukuran kecil (diameter <12mm) , tapi tidak berhubungan dengan folikel yang berukuran lebih besar (≥12mm). Data ini mengindikasikan bahwa AMH disekresikan ke dalam serum terutama oleh folikel antral kecil.21 Bertolak belakang dengan hal itu, penekanan gonadotropin dengan kontrasepsi oral menurunkan jumlah folikel antral besar tanpa mempengaruhi kadar AMH, yang mengindikasikan bahwa produksi AMH oleh kelompok folikel yang berisi folikel antral kecil pada kondisi ini tetap tidak berubah.15,22

AMH terdeteksi pada saat lahir, menunjukkan peningkatan pada beberapa minggu setelah kelahiran dan mencapai nilai tertinggi setelah pubertas.23 Pada anak perempuan prepubertas, nilai AMH rendah dengan tendensi untuk mengalami peningkatan menuju onset pubertas. Keadaan ini konsisten dengan temuan bahwa

saat seorang anak perempuan tumbuh dan berkembang dari lahir sampai pubertas, ukuran ovarium dan keberadaan folikel antral meningkat secara bertahap. Pada wanita dewasa, kadar AMH serum terlihat menurun secara bertahap seiring dengan pertambahan usia, dan menjadi tidak terdeteksi pada masa menopause. Kadar AMH serum terlihat tidak tergantung siklus menstruasi pada sebagian besar penelitian. Namun, tidak semua penelitian demikian.24

2.2. Disfungsi ovarium

Karena AMH secara fungsional berhubungan dengan rekrutmen awal yang memicu perkembangan folikel primer dan kemungkinan berhubungan dengan seleksi folikel dominan, kadar AMH serum memberikan informasi baru dan berguna pada pasien-pasien dengan fungsi ovarium yang abnormal, misalnya pada keadaan anovulasi atau kegagalan ovarium prematur. Informasi sehubungan dengan perubahan perkembangan folikel awal menjadi daya tarik khusus pada wanita dengan PCOS. Pada keadaan amenore, pasifnya ovarium mungkin disebabkan oleh stimulasi yang tidak adekuat oleh gonadotropin atau berkurangnya kelompok folikel ovarium. Karena perubahan kadar AMH dapat mendahului perubahan penanda endokrin ovarium lainnya, misalnya inhibin B atau estradiol, sebagaimana dijumpai pada transisi perimenopause, AMH bisa menjadi indikator yang dapat dipercaya tentang status fungsional ovarium. Dengan demikian, AMH bisa digunakan sebagai parameter skrining awal untuk memprediksi respon ovarium terhadap berbagai pengobatan misalnya induksi ovulasi pada PCOS dan induksi untuk menaikkan berat badan pada pasien anoreksia nervosa, atau untuk menjajaki kerusakan ovarium yang disebabkan oleh penggunaan obat kemoterapi pada pasien kanker. 25

2.3. Sindroma ovarium polikistik (PCOS)

Morfologi ovarium polikistik memiliki gambaran yang jelas, termasuk dijumpainya peningkatan jumlah folikel dengan ukuran menengah. Kemungkinan terjadi pertambahan rekrutmen folikel awal yang disertai dengan terhentinya pematangan folikel pada tingkat rekrutmen folikel siklik meskipun konsentrasi FSH normal.16

Cook CL et al (2002), Pigny P et al (2003), Piltonen T,et al (2005), Laven JS, et al (2004) secara konsisten membuktikan bahwa terjadi peningkatan kadar AMH 2-3 kali lipat pada pasien-pasien PCOS. Dimana keadaan ini sejalan dengan

meningkatnya jumlah folikel preantral dan folikel antral kecil yang memproduksi AMH.2,26

Pigny P,et al (2003), Piltonen T, et al (2005), Laven JS,et al (2004), membuktikan bahwa kadar AMH berhubungan dengan jumlah folikel yang terlihat pada pemeriksaan ultrasonografi ovarium, dan juga menunjukkan hubungan dengan kadar testosteron dan LH serum.10,26

Moran LJ,et al (2007), menyatakan sebagai penanda dari jumlah folikel antral kecil, AMH juga dapat mencerminkan perluasan penyakit pada PCOS dan memprediksi kemungkinan terjadinya normalisasi siklus menstruasi dengan intervensi penurunan berat badan.27

Stubbs SA,et al (2005) menemukan pewarnaan histokimia AMH pada ovarium wanita PCOS menurun secara bermakna pada pematangan folikel primer, yang mengindikasikan keterlibatan AMH secara langsung dalam proses rekrutmen folikel awal yang tidak normal pada pasien-pasien tersebut.27

Lebih jauh lagi menurut Pellat L, et al (2007) perubahan produksi AMH oleh folikel antral ukuran menengah diduga merupakan elemen kunci dalam kegagalan seleksi folikel dominan pada wanita PCOS28. Peningkatan kadar AMH juga telah diamati pada anak perempuan prepubertal29, dan peripubertal30 dari wanita PCOS, dan begitu juga remaja PCOS dengan siklus menstruasi yang normal, yang mengindikasikan bahwa perubahan perkembangan folikel sudah dijumpai pada masa anak-anak dan dewasa muda sebelum dijumpainya fenotip klinis dari disfungsi ovarium.31

2.4. Perkembangan definisi dan diagnosis PCOS

Sampai saat ini , dijumpai tiga konsensus yang diajukan untuk mendiagnosa PCOS. Diawali dengan konsensus yang dihasilkan dari konferensi para ahli yang disponsori oleh National Institutes of Health (NIH) Amerika serikat pada tahun 1990. Diagnosa ditegakkan dengan dijumpainya (1) Keadaan hiperandrogenisme dan/atau hiperandrogenemia, (2) Anovulasi kronik, dan (3) eksklusi dari penyakit lain yang menyerupai misalnya hiperprolaktinemia, gangguan tiroid, dan hiperplasia adrenal kongenital. Konsensus kedua dihasilkan dari konferensi yang disponsori oleh European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) dan American Society for Reproductive Medicine (ASRM) pada tahun 2003 di Rotterdam. PCOS dapat didiagnosa setelah eksklusi dari penyakit lain yang menyerupai,dan

dijumpainya dua dari tiga keadaan (1) oligo atau anovulasi, (2) Tanda klinis dan /atau biokimiawi dari hiperandrogenisme, atau (3) Ovarium Polikistik. Harus dingat bahwa rekomendasi ini tidak menggantikan Kriteria NIH 1990, melainkan memperluas defenisi PCOS. Konsensus ketiga dikeluarkan oleh Androgen Excess Society (AES) tahun 2006, menyatakan bahwa untuk mendiagnosa PCOS harus memenuhi 3 kriteria: (1) Peningkatan androgen (hiperandrogenisme klinis dan/atau biokimiawi), (2) Disfungsi ovarium (oligo-anovulasi dan/atau gambaran ovarium polikistik), dan (3) Eksklusi penyebab lain peningkatan androgen atau gangguan ovulasi.1

Tabel 2.1

Dikutip dari : Anti-Mullerian hormone and ovarian dysfunction17

Kriteria NIH 1990 tidak hilang, melainkan diperluas dengan adanya kriteria rotterdam. Namun, memasukkan USG kedalam kriteria penegakan diagnosa PCOS banyak menimbulkan kontroversi hingga saat ini. Kontroversi yang muncul menyangkut reprodusibilitas dari pemeriksaan folikel antral menggunakan USG yang bagi sebagian kalangan ahli masih belum memadai.1

Selain itu penentuan jumlah folikel serta ukuran folikel yang menjadi batasan PCOS juga masih kontroversial. Adams et al (1985) mengajukan kriteria dijumpainya lebih dari sepuluh kista berukuran 2-8 mm yang tersusun pada pinggir ovarium

mengelilingi stroma yang padat. Tahun 1994, Dewailly et al mengajukan penggunaan hipertropi ovarium berupa luas area ovarium > 5,5 cm2 unilateral atau bilateral. Jonard et al (2003) pada tahun 2003 mengajukan dijumpainya volume ovarium lebih dari 11 mm dan/atau dijumpainya > 12 folikel berukuran 2-9 mm ( rata-rata dari kedua ovarium).32

Setelah konsensus Rotterdam, kontroversi masih terus berlanjut. Menurut Balen et al (2003) dengan kemajuan teknologi USG, ketajaman atau ekogenisitas stroma ovarium dapat diketahui secara lebih objektif, dan oleh karenanya kwantifikasi dari stroma ovarium melalui gambaran USG ternyata membuktikan bahwa hipertropi stroma merupakan penanda yang paling sering dan merupakan kriteria spesifik dari disfungsi endogen ovarium. Namun kelemahan dari pemeriksaan ini adalah aplikasinya pada praktek rutin sehari-hari.3

Belosi C et al (2006), dengan mempertimbangkan hal tersebut, mengajukan kriteria diagnostik yang dianggap lebih reprodusibel yaitu pengukuran rasio stroma per luas area ovarium ( S/A rasio) dengan nilai titik potong 0,34.32

Azzis (2005) menyimpulkan dalam artikelnya bahwa kriteria Rotterdam tahun 2003 dianggap prematur,khususnya sehubungan dengan heterogenisitas fenotip dari sindrom ini.33

2.5. Skor Ferriman-Gallwey

Hirsutisme merupakan tanda klinis utama dari hiperandrogenisme. Skor Ferriman-Gallwey merupakan sistem yang paling umum digunakan untuk menilai derajad pertumbuhan rambut pada tubuh yang menyerupai pola pertumbuhan rambut pada pria.34

Gambar 3. Skor Ferriman-Gallwey

2.6. Kerangka Konsep

Anti Mullerian Hormon

Pemeriksaan Ultrasonografi Jumlah Folikel antral

atau Volume Ovarium

Pemeriksaan Biokimiawi

‐ LH ‐ FSH

‐ Ratio LH/FSH ‐ Prolaktin

KGD P

Kriteria Rotterdam ESHRE/ASRM

(2003)

Gangguan Siklus Haid

Amenore/Oligomenore

PCOS

Faktor Karakteristik Subyek

‐ Umur ‐ BMI

BAB III

METODE PENELITIAN 3.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian uji diagnostik dengan disain penelitian potong lintang.

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di Halim Fertility Center (HFC) Klinik Bayi Tabung Divisi Fertilisasi, Endokrin dan Reproduksi Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Penelitian dimulai pada bulan Desember 2010 sampai April 2011.

3.3 Subjek dan besar sampel penelitian 3.3.1 Subjek penelitian

Subjek penelitian adalah pasien wanita infertil dengan gangguan haid, baik amenore atau oligomenorea di Halim Fertility Centre

3.3.2 Perhitungan jumlah Sampel

Sampel diambil secara consecutive sampling, dengan memakai rumus:

2 2 1 2 1 1 2 ⎟ ⎟ ⎠ ⎞ ⎜ ⎜ ⎝ ⎛ − + + = θ θ β

α V Z V V

Z n

dimana:

n = Besar sampel Zα = Derivat baku alpha Zβ = Derivat baku beta

(θ1 – θ2) = Selisih minimal AUC antara AUC1 dan AUC2

θ1 = AUC1 = AUC dari indeks yang diteliti

θ2 = AUC2 = AUC dari indeks yang sudah diketahui 2

V1 = Q11 + Q21 - 2θ12

V2 = Q12 + Q22 - 2θ22

Dengan α = 0,05, β = 0,150, AUC2 = 0,937, AUC1 = 0,997, maka diperoleh

Rumus besar sampel yang digunakan untuk uji hipotesis pada penelitian ini berdasarkan sample size determination in health studies, a practical manual versi 2.00. (Lwaga SK dan Lemeshow, 1998) dengan uji hipotesis dua arah satu proporsi populasi, sebagai berikut :

2

Zα√ Po (1-Po) + Z1-β√ Pa (1-Pa)

n =

(Pa – Po) 2 Dimana :

n = Besar sampel

Z1-α/2 = Derifat baku alfa, kesalahan tipe I ditetapkan sebesar 5 % hipotesis

dua arah.

Z1-β = Derifat baku beta, power penelitian sebesar 80 %, hipotesis dua arah.

Po = Proporsi populasi penelitian penderita PCOS 10% (0,1)

Pa = Proporsi populasi penelitian yang diharapkan dari penelitian ini 25% (0,25)

Besar sampel pada penelitian Î n = 41 orang.

Dari kedua rumus besar sampel di atas, digunakan besar sampel yang lebih besar yaitu sebanyak 41 orang sampel penelitian.

3.3.3 Kriteria Inklusi dan Eksklusi 1. Kriteria Inklusi

1. Wanita menikah usia reproduktif 15 - 45 tahun.35

2. Mempunyai riwayat gangguan siklus haid dan atau mempunyai gejala hirsutisme/hiperandrogen.

3. Tidak menggunakan kontrasepsi oral dalam 2 bulan terakhir 4. Bersedia mengikuti penelitian dan menyetujui Informed consent tertulis

2. Kriteria Eksklusi

1. Hanya mempunyai 1 (satu) ovarium.

2. Dijumpai penyakit tumor ovarium/kista ovarium 3. Dijumpai kista fungsional

3.4. Etika Penelitian

Untuk izin penelitian, persetujuannya diperoleh dari subyek penelitian dan Komite Etik Fakultas Kedokteran USU yang akan melakukan penilaian kelayakan proposal penelitian.

3.5. Cara kerja

Semua sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi di Halim Fertility Centre dan keluarga dijelaskan seluruh prosedur yang akan dilakukan. Subyek yang setuju menandatangani informed consent dimasukkan ke dalam penelitian.

Pasien diminta untuk datang antara hari ke-2 sampai ke-7 dari haid terakhir, untuk menjalani pemeriksaan USG dan pengambilan darah vena mediana cubiti. Siklus haid terakhir terjadi secara spontan.

Pemeriksaan USG untuk menilai jumlah folikel antral ovarium dengan menggunakan USG merek Accuvix (XQ) dengan tranduser vagina 7,5 MHz. Transduser diposisikan sedemikian rupa untuk mendapatkan gambaran longitudinal uterus dengan menggunakan USG 2D untuk menilai kedua ovarium dan mengukur volume ovarium dalam satuan mm3. Pada teknik USG 2D kedua ovarium diperlihatkan secara longitudinal dan jumlah antral folikel yang diukur adalah yang berukuran 2-9 mm pada masing-masing ovarium dengan menggeser transducer dari satu sisi ovarium ke sisi sebaliknya. Lamanya waktu untuk menghitung folikel antral pada kedua ovarium dicatat. Kemudian penghitungan diulang kembali sebanyak 2 kali oleh pemeriksa yang sama dan hasil dijumlahkan dan dibagi 3 sehingga didapatkan nilai rata-rata. Namun waktu yang dicatat untuk setiap kali dilakukannya penghitungan tetap ditampilkan dan tidak dirata-ratakan. Setiap pasien yang sekurang-kurangnya memiliki satu folikel dengan diameter lebih besar dari 9 mm dikeluarkan dari penelitian.

Pasien diminta untuk datang ke laboratorium klinik swasta Prodia yang selanjutnya akan menjalani pengambilan darah vena sebanyak 15 cc. 10 cc dari darah tersebut dimasukkan ke dalam tabung yang didiamkan selama 45-60 menit hingga darah beku kemudian disentrifuge 3000 rpm selama 15 menit untuk selanjutnya serum dipisahkan dan dimasukkan ke dalam 4 sample cup @ 0,5 cc serum untuk pemeriksaan AMH. Sampel cup diberi identitas nama subyek dan tanggal pemeriksaan, kemudian dibekukan dan disimpan dalam dry ice dengan suhu

-70’C. Dua dari empat sampel cup tersebut dikirim ke Prodia Jakarta untuk pemeriksaan AMH. Sisanya disimpan sebagai cadangan apabila terjadi kerusakan dalam pengiriman sampel. Kadar AMH serum diperiksa dengan menggunakan AMH-EIA immunoassay enzyme generasi kedua dengan nama Immunotech.

5 cc darah dimasukkan ke dalam tabung lain untuk selanjutnya dianalisa. LH dan FSH diukur menggunakan metode chemiluminescent pada alat dengan nama Immulite 1000. Prolaktin diukur kadarnya dengan menggunakan metode chemiluminescence menggunakan alat Immulite 1000. KGD Puasa ditentukan dengan metode Hexokinase menggunakan alat architect 8200. Insulin diukur kadarnya menggunakan metode Immunochemiluminescence menggunakan alat Immulite 2000.

Kemudian data dikumpulkan untuk menilai karakteristik pasien, hasil pemeriksaan darah dan USG selanjutnya dilakukan uji statistik

3.6. Alur penelitian

Alur penelitian dapat dilihat pada tabel dibawah ini :

Subyek Penelitian yang memenuhi Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Umur, BMI, Usia Menarche, Pola Siklus Haid dan Skor Ferriman-Gallwey

Menunggu sampai terjadinya haid secara spontan

Pada hari ke-2 s/d ke-7 dari HPHT

Pemeriksaan USG untuk menilai Jumlah Folikel Antral dan Volume Ovarium dan

Pemeriksaan Biokimiawi darah : AMH, LH, FSH, Ratio LH/FSH, Prolaktin, KGD Puasa dan Insulin

3.7. Variabel-Variabel Penelitian a. Analisis Multivariat

1. Variabel Independen :

‐ Umur

‐ BMI

‐ Usia Menarche

‐ Skor Ferriman-Gallwey

‐ Gangguan Siklus Haid

‐ LH

‐ FSH

‐ Ratio LH/FSH

‐ Prolaktin

‐ KGD Puasa

‐ Insulin

‐ Jumlah Folikel Antral

‐ Volume Ovarium

‐ Kadar Serum Anti Mullerian Hormon

2. Variabel dependen: Sindroma Polikistik Ovarium (PCOS)

b. Analisis Korelasi :

Variabel : Jumlah folikel antral dan Volume ovarium terhadap Kadar Serum AMH

3.8. Batasan Operasional

Wanita Infertil adalah Wanita usia < 34 tahun yang tidak dapat hamil setelah 12 bulan menikah dengan hubungan intim yang reguler tanpa kontrasepsi, atau wanita usia diatas 35 tahun yang tidak dapat hamil setelah 6 bulan menikah dengan hubungan intim yang reguler tanpa kontrasepsi.

Umur adalah usia reproduktif pada wanita yaitu 15-45 tahun dan sudah menikah.

BMI adalah indeks massa tubuh yang dihitung dari berat badan (kilogram) dibandingkan dengan tinggi badan kuadrat (meter) pada saat pasien datang, dan digolongkan kedalam kriteria :

‐ Underweight : BMI < 18,5 kg/m2

‐ Normoweight : BMI 18,5 - 24,9 kg/m2

‐ Overweight : BMI 25,0 - 29,9 kg/m2

‐ Obesitas : BMI > 30,0 kg/m2

Menarche adalah usia pertama kali wanita mendapatkan haid.

Amenorrea adalah tidak mendapatkan haid 3 bulan berturut-turut pada wanita usia reproduksi yang sebelumnya pernah mengalami haid

Oligomenorrea adalahHaid dengan interval yang panjang yaitu > 35 hari

Skor Ferriman Gallwey adalah sistem yang digunakan untuk menilai derajad pertumbuhan rambut pada tubuh yang menyerupai pola pertumbuhan rambut pada pria. Nilai skor >8 mengindikasikan hirsutisme

Jumlah folikel antral adalah penghitungan jumlah folikel pada masing-masing ovarium dengan menggunakan USG merek Accuvix (XQ) dengan tranduser vagina 7,5 MHz, yang dilakukan antara hari 2-7 haid sesuai panduan konsensus internasional untuk PCO.

Volume ovarium adalah penghitungan jumlah volume ovarium pada masing-masing ovarium dengan menggunakan USG merek Accuvix (XQ) dengan tranduser vagina 7,5 MHz, yang dilakukan pada hari 2-7 haid sesuai panduan konsensus internasional untuk PCO, dimana yang dikatakan peningkatan volume ovarium adalah > 10 ml.

LH adalah hormon yang dikeluarkan oleh hipofise anterior yang berfungsi untuk merangsang pengeluaran sel telur dari ovarium. Kadarnya diukur di laboratorium klinik swasta Prodia menggunakan metode chemiluminescent pada alat dengan nama Immulite 1000. Kadar normal LH adalah 2,3-11 mIU/ml

FSH adalah hormon yang dikeluarkan oleh hipofise anterior berfungsi untuk memacu pertumbuhan sel telur dalam ovarium. Kadarnya diukur di laboratorium klinik swasta

Prodia menggunakan metode chemiluminescent pada alat dengan nama Immulite 1000. Kadar normal FSH adalah 1,06-9,5 mIU/ml

Ratio LH/FSH adalah perbandingan nilai LH dengan FSH

Prolaktin adalah hormon yang dikeluarkan oleh kelenjar hipofise anterior. Kadarnya diukur di laboratorium klinik swasta Prodia menggunakan metode chemiluminescent pada alat dengan nama Immulite 1000. Kadar normal prolaktin adalah 1,9-25 ng/ ml

KGD Puasa adalah kadar gula darah yang diperiksakan setelah pasien puasa 8 jam. Kadarnya diukur di laboratorium klinik swasta Prodia menggunakan metode hexokinase pada alat dengan nama Architect 8200. Kadar normal 80-100mg/dl

Insulin adalah sebuah hormon polipeptida yang mengatur metabolisme karbohidrat. Insulin menyebabkan sel (biologi) pada otot dan adiposit menyerap glukosa dari sirkulasi darah melalui transporter glukosa GLUT1 dan GLUT4http://id.wikipedia.org/wiki/Insulin - cite_note-0 dan menyimpannya sebagai glikogen di dalam hati dan otot sebagai sumber energi. Kadarnya diukur di laboratorium klinik swasta Prodia menggunakan metode immunochemiluminescence pada alat dengan nama Immulite 2000. dengan kadar normal 3,2-28,5 mIu/ml

Kadar AMH adalah hasil dari pemeriksaan darah vena yang diambil pada rentang waktu hari ke 2-7 haid, dengan menggunakan AMH-EIA immunoassay enzyme generasi kedua dengan nama Immunotech di laboratorium klinik swasta Prodia.

Kriteria Rotterdam adalah adalah Konsensus yang dihasilkan dari konferensi yang disponsori oleh European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) dan American Society for Reproductive Medicine (ASRM) pada tahun 2003 di Rotterdam. Diagnosa PCOS ditegakkan berdasarkan dijumpainya minimal dua dari tiga kriteria dibawah ini : (1) Gangguan ovulasi, umumnya berupa oligomenorrhea atau amenorrhea, (2) Hiperandrogenisme yang dijumpai baik secara klinis berupa hirsutisme (skor Ferriman and Gallwey yang dimodifikasi >6), atau akne/seborrhea berat, dan /atau secara biologis berupa kadar testosteron serum

>0,7 ng/ml dan/atau androstenedion > 2,2 ng/ml, (3) Dijumpai lebih dari 12 folikel dengan rentang ukuran 2 sampai 9 mm pada setiap ovarium melalui pemeriksaan ultrasonografi dan atau volume ovarium >10 ml.

3.9. Pengolahan data dan analisa data

Data primer dikumpulkan dan diperoleh dari hasil observasi terhadap Karakteristik pasien dan pemeriksaan hormonal serta ultrasonografi. Data ditabulasi dan disajikan berdasarkan bentuk tabel distribusi frekuensi secara komputerisasi

Perbedaan karakteristik, profil hormonal dan gambaran ultrasonografi antara pasien PCOS dan non PCOS dianalisa dengan menggunakan uji t-independen. Data berupa nilai kadar AMH serum serta pasien yang dinilai berdasarkan kriteria Rotterdam dianalisa dengan menggunakan metode ROC, untuk memperoleh nilai AUC serta menentukan nilai titik potong, sensitifitas dan spesifisitasnya.

Hubungan antara kadar serum AMH dan berbagai parameter lainnya dievaluasi dengan menggunakan koefisien korelasi Pearson. Seluruh analisa statistik tersebut dilakukan dengan menggunakan program SPSS 17.

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

Hasil penelitian tentang sebaran karakteristik pada wanita penderita PCOS dan non PCOS didapati bahwa rerata umur wanita PCOS adalah 28,83 ± 3,73 dan non PCOS 30,67 ± 4,13. Analisa statistik tidak menunjukkan adanya perbedaan signifikan antara kedua kelompok.

Dari karakteristik BMI terlihat bahwa BMI wanita PCOS lebih tinggi secara signifikan dibandingkan non PCOS. Didapati rerata BMI wanita penderita PCOS adalah 23,83 ± 2,96 dan 20,80 ± 1,15 pada wanita non PCOS.

Skor Ferriman-Gallway diperoleh lebih banyak pada kategori skor < 8 baik pada wanita PCOS maupun non PCOS, menunjukkan pada penelitian ini tidak ditemukan gejala hirsutisme yang mencolok pada wanita penderita PCOS. Didapati 4 orang subyek penelitian dengan skor Ferriman-Gallaway >8 pada kelompok wanita penderita PCOS. Rerata skor Ferriman-Gallaway wanita penderita PCOS adalah 3,22 ± 2,49 dan 3,00 ± 1,41 pada wanita non PCOS.

Pola gangguan siklus haid paling banyak adalah oligomenore yaitu pada wanita penderita PCOS, ditemukan sebanyak 34 orang (85%).

Pada kelompok wanita penderita PCOS ditemukan yang terbanyak adalah dengan rasio LH/FSH <2 yaitu sebanyak 30 orang (83,3%).

Secara statistik, interpretasi nilai Area Under the Curve (AUC) adalah dengan mengklasifikasikan kekuatan nilai diagnostik menjadi sangat lemah (>50 – 60%), lemah (>60 -70%), sedang (>70 – 80%), baik (>80 – 90%), dan sangat baik (>90 – 100%). Pada penelitian ini nilai AUC dari pemeriksaan kadar serum AMH pada penderita PCOS adalah sebesar 0,884. Nilai titik potong AMH yang didapatkan adalah 3,895 ng/dl dengan nilai sensitivitas sebesar 80,6% dan spesifitas sebesar 83,3%.

4.1. Receiver Operating Characteristic (ROC) dan Area Under the Curve (AUC)

Area Under the Curve Test Result Variable(s):AMH

Asymptotic 95% Confidence Interval

Area Std. Errora Asymptotic Sig.b _{Lower Bound Upper Bound}

.884 .080 .003 .000 1.000

a. Under the nonparametric assumption b. Null hypothesis: true area = 0.5

Nilai Area Under Curve (AUC) merupakan nilai untuk menjelaskan suatu uji diagnostik dianggap memuaskan atau tidak, Pada penelitian ini diperoleh nilai AUC sebesar 88,4%. Hal ini menunjukkan bahwa Kadar AMH dalam mendiagnosis PCOS dianggap baik, dimana berdasarkan kepustakaan sebelumnya, nilai AUC dari kadar AMH dalam mendiagnosis PCOS adalah sebesar 85,1% Interpretasi nilai AUC 80-90% dari suatu uj diagnostik dianggap kuat.

4.2. Sensitivitas dan Spesifisitas Kadar AMH dalam mendiagnosis PCOS

No.

Positive if Greater Than or Equal Toa

Sensitivity 1 –

Specificity Spesifisitas

1 1.000 1.000 _0.000

2 .0850 1.000 .833 0.167

3 .1850 1.000 .667 0.333

4 .3950 1.000 .500 _0.500

5 1.1000 1.000 .333 _0.667

6 1.8000 .972 .333 _0.667

7 2.1150 .944 .333 0.667

8 2.5500 .917 .333 0.667

9 3.0450 .889 .333 _0.667

10 3.4450 .861 .333 _0.667

11 3.6050 .833 .333 _0.667

12 3.6950 .806 .333 0.667

13 3.8950 .806 .167 0.833

14 4.1400 .778 .167 _0.833

15 4.3550 .750 .167 _0.833

16 4.4750 .722 .167 _0.833

17 4.5150 .694 .167 0.833

18 4.5850 .667 .167 0.833

19 4.6900 .639 .167 _0.833

20 5.0650 .611 .167 _0.833

21 5.4300 .583 .167 _0.833

22 5.4850 .556 .167 0.833

23 5.5500 .528 .167 0.833

24 5.6100 .500 .167 _0.833

25 5.6500 .500 .000 _1.000

26 5.7300 .472 .000 _1.000

27 5.8050 .444 .000 1.000

28 5.8450 .417 .000 1.000

29 6.0400 .389 .000 _1.000

30 6.2450 .361 .000 _1.000

31 6.3700 .333 .000 _1.000

32 6.9400 .306 .000 1.000

33 7.5650 .278 .000 1.000

34 8.2750 .250 .000 _1.000

35 8.8750 .222 .000 _1.000

36 8.9900 .194 .000 _1.000

37 9.2250 .167 .000 1.000

38 9.4750 .139 .000 1.000

39 9.7800 .111 .000 _1.000

40 10.0950 .083 .000 _1.000

41 10.1950 .056 .000 _1.000

42 10.4100 .028 .000 1.000

Series “specificity” Point 13

Grafik 1. Cut off Point Kadar Anti Mullerian Hormon (AMH)

Grafik 1. menunjukkan nilai titik potong (Cut off Point) adalah 3,895 ng/dl, Kadar Anti Mullerian Hormon (AMH) pada point yang terdapat pada nomor urut 13 sebagaimana yang disajikan pada tabel 4.5, diperoleh nilai sensitivitas kadar AMH dalam mendiagnosis PCOS adalah sebesar 80,6 % dan nilai spesifisitas adalah sebesar 8,33%.

Hasil ini menunjukkan bahwa Kadar anti Mullerian Hormon (AMH) dapat mendiagnostik penderita yang benar merupakan penderita PCOS sebesar 80,6% (sensitivitas). Selain itu, Kadar anti Mullerian Hormon (AMH) dapat mendiagnostik penderita yang bukan penderita PCOS sebesar 83,3% (spesifisitas).

Sebaran karakteristik, gambaran klinis, profil ho

4.3. rmonal dan gambaran

ultrasonografi pada wanita PCOS dan Non PCOS

PCOS Non PCOS KARAKTERISTIK

MEAN SD MEAN

p-value

SD

UMUR _{28,83 3,73 30,67 4,13 0,279}

BMI _{23,83 2,96 20,80 1,15 0,019}

USIA MENARCHE _{14,06 1,33 14,17 0,75 0,844} SKOR FERRIMAN-GALLWEY _{3,22 2,49 3,00 1,41 0,834} JUMLAH FOLIKEL ANTRAL _{14,83 2,49 6,17 1,83 0,000} VOLUME OVARIUM _{13,36 0,93 8,00 0,63 0,000} RASIO LH/FSH _{1,32 0,91 0,97 0,47,7 0,364} LH (mIU/ml) 6,70 4,51 5,60 1,55 0,561

FSH (mIU/ml) 10,15 2,37 5,65 12,55 0,046 PROLAKTIN (ng/ml) 14,38 7,24 13,20 1,16 0,694 KGD Puasa (mg/dl) 89,11 10,80 95,17 16,75 0,248 INSULIN(mIU/ml) _{6,60 3,14 5,70 2,36 0,506}

AMH (ng/dl) 6,00 2,37 1,72 2,53 0,000 *) Uji t- independen

Hasil pada Tabel 4.3. dianalisis dengan analisis komparatif variabel numerik tidak berpasangan dengan menggunakan uji t-independen. Diperoleh hasil bahwa tidak dijumpai perbedaan dalam hal umur, skor Ferriman Gallwey, rasio LH/FSH, LH, Prolactin ,insulin dan KGD puasa antara kedua kelompok.Sebagaimana penelitian-penelitian yang telah dilakukan sebelumnya, dijumpai bahwa BMI pasien PCOS tampak lebih tinggi secara signifikan dibandingkan non PCOS. Pasien PCOS menunjukkan gambaran jumlah folikel antral (AFC) (p <0.05 CI95%) dan volume ovarium (p <0.05, CI 95%) yang signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan non PCOS. Hasil yang diperoleh ini sesuai dengan kriteria Rotterdam ESHRE / ASRM (2003). Yang digunakan dalam mendiagnosa PCOS. AFC pada pasien PCOS

menunjukkan peningkatan tiga kali lipat dari jumlah folikel antral pada pasien non PCOS. Kadar FSH juga menunjukkan adanya peningkatan pada pasien PCOS dibandingkan dengan non PCOS. Kadar AMH pada pasien PCOS menunjukkan peningkatan 4 kali lipat dibandingkan kadarnya pada pasien non PCOS. Kadar Anti Mullerian Hormon (AMH) rata-rata pada wanita PCOS adalah 6,00 + 2,37 ng/dl dan non PCOS adalah 1,72 + 2,53 ng/dl, Kadar AMH pada wanita PCOS dan non PCOS berbeda secara bermakna dengan nilai p=0,000 (p<0,05,CI 95%). Hasil penelitian ini sesuai dengan kepustakaan bahwa kadar Anti Mullerian Hormon (AMH) ditemukan lebih tinggi kadarnya pada wanita penderita PCOS dibandingkan dengan wanita non PCOS. Sedangkan untuk kadar biokimiawi lainnya yaitu LH, FSH, Prolaktin, KGD puasa, Insulin dari wanita penderita PCOS dan non PCOS tidak menunjukkan perbedaan bermakna.

4.4. Hubungan Anti Mullerian Hormon (AMH) pada wanita PCOS dan faktor– faktor karakteristik wanita serta karakteristik biokimiawi lainnya.

KARAKTERISTIK

1a 2b 3c 4d 5e 6f 7g 8h 9i 10j 11k 12l 13m

UMUR -0,150

-0,149 -0,148 0,167 -0,158 -0,145 adj Adj adj adj adj Adj Adj

BMI -0,107

-0,137 -0,142 -0,172 -0,188 -0,230 -0,226 -0,194 adj adj adj Adj adj

USIA MENARCHE -0,157 -0,154 -0,164 -0,161 -0,192 -0,180 -0,169 Adj adj adj adj Adj adj SKOR

FERRIMAN-GALLWEY

-0,140 -0,136 -0,131 -0,121 -0,95 Adj Adj Adj adj adj adj Adj Adj

SIKLUS HAID -0,034 adj Adj Adj Adj Adj Adj Adj adj adj adj Adj adj

JUMLAH FOLIKEL ANTRAL (AFC)

0,530 0,529 0,527 0,550 0,775 0,779 0,796 0,797 0,789 0,780 0,780 0,770 0,783

VOLUME OVARIUM 0,095 0,092 0,089 0,117 Adj Adj Adj Adj adj Adj adj Adj adj LH 0,295 0,296 0,307 0,298 0,290 0,293 0,315 0,289 0,309 0,274 0,208 0,103 adj FSH 0,243 0,241 0,238 0,255 0,228 0,235 0,287 0,269 0,269 0,198 adj Adj adj RATIO LH/FSH 0,277 0,275 0,271 0,268 0,254 0,253 0,289 0.3 0,294 0,265 0,191 Adj Adj PROLAKTIN -0,063 -0,057 adj adj Adj Adj Adj Adj Adj adj adj Adj Adj KGD PUASA 0,268 0,268 0,271 0,268 0,259 0,274 0,255 0,215 0,212 adj adj Adj Adj INSULIN -0,082 -0,079 -0,079 adj Adj Adj Adj Adj adj adj adj Adj Adj *) Uji Korelasi Regresi Linier Pearson

Tabel 4.4. menunjukkan hasil analisis multivariat menggunakan analisis korelasi regresi linier pearson. Seluruh variabel karakteristik wanita PCOS dan seluruh hasil pemeriksaan biokimiawi dianalisis dan dinilai hubungannya melalui 13 tahap pengontrolan (adjusted). Pada model 2b, variabel siklus haid merupakan variabel yang dikontrol pertama kali. Kemudian pada model 3c variabel prolaktin. Pada model 4d variabel insulin, model 5e variabel volume ovarium, model 6f variabel skor Ferriman-G, model 7g variabel umur, model 8h variabel usia menarche, model 9i variabel BMI, model 10j variabel KGD puasa, model 11k variabel kadar FSH, model 12l variabel rasio LH/FSH dan terakhir pada model 13m menunjukkan bahwa ditemukan hubungan yang paling kuat antara Jumlah folikel antral (AFC) terhadap kadar Anti Mullerian Hormon (AMH) dengan nilai koefisien korelasi (r) sebesar 0,783. (p<0,05, CI 95%).

4.5. Nilai Adjusted R Square dari variabel faktor-faktor karakteristik wanita dan karakteristik biokimiawi pada wanita penderita PCOS

Model Summaryn

Change Statistics

Model R R Square

Adjusted R Square

Std. Error of

the Estimate R Square _{Change F Change df1 df2 Change} Sig. F

1 .837a .700 .561 1.92769 .700 5.030 13 28 .000 2 .837b .700 .576 1.89529 .000 .033 1 28 .857 3 .836c .699 .588 1.86647 .000 .095 1 29 .761 4 .835d .697 .599 1.84182 -.002 .187 1 30 .669 5 .832e .693 .606 1.82544 -.004 .433 1 31 .515 6 .831f .690 .615 1.80581 -.003 .294 1 32 .591 7 .827g .683 .618 1.79814 -.007 .712 1 33 .405 8 .821h .674 .618 1.79815 -.009 1.000 1 34 .324 9 .813i .661 .614 1.80736 -.013 1.370 1 35 .250 10 .803j .645 .607 1.82438 -.016 1.700 1 36 .201 11 .794k .631 .602 1.83646 -.014 1.505 1 37 .228 12 .785l .617 .597 1.84683 -.014 1.442 1 38 .237 13 .783m .613 .603 1.83334 -.004 .418 1 39 .522

Model Summaryn

Change Statistics

Adjusted R Std. Error of _{R Square Sig. F} Model R R Square Square the Estimate _{Change F Change df1 df2 Change}

.837a

1 .700 .561 1.92769 .700 5.030 13 28 .000 .837b

2 .700 .576 1.89529 .000 .033 1 28 .857 .836c

3 .699 .588 1.86647 .000 .095 1 29 .761 .835d

4 .697 .599 1.84182 -.002 .187 1 30 .669 .832e

5 .693 .606 1.82544 -.004 .433 1 31 .515 .831f

6 .690 .615 1.80581 -.003 .294 1 32 .591 .827g

7 .683 .618 1.79814 -.007 .712 1 33 .405 .821h

8 .674 .618 1.79815 -.009 1.000 1 34 .324 .813i

9 .661 .614 1.80736 -.013 1.370 1 35 .250 .803j

10 .645 .607 1.82438 -.016 1.700 1 36 .201 .794k

11 .631 .602 1.83646 -.014 1.505 1 37 .228 .785l

12 .617 .597 1.84683 -.014 1.442 1 38 .237 .783m

13 .613 .603 1.83334 -.004 .418 1 39 .522

a. Predictors: (Constant), LH/FSH, Panjang Siklus Haid, Umur, Ferrimen Gallwey, Insulin N, Prolaktin, Usia Menarche, AFC, KGD N, FSH, BMI, LH, Volume

b. Predictors: (Constant), LH/FSH, Umur, Ferrimen Gallwey, Insulin N, Prolaktin, Usia Menarche, AFC, KGD N, FSH, BMI, LH, Volume

c. Predictors: (Constant), LH/FSH, Umur, Ferrimen Gallwey, Insulin N, Usia Menarche, AFC, KGD N, FSH, BMI, LH, Volume

d. Predictors: (Constant), LH/FSH, Umur, Ferrimen Gallwey, Usia Menarche, AFC, KGD N, FSH, BMI, LH, Volume

e. Predictors: (Constant), LH/FSH, Umur, Ferrimen Gallwey, Usia Menarche, AFC, KGD N, FSH, BMI, LH f. Predictors: (Constant), LH/FSH, Umur, Usia Menarche, AFC, KGD N, FSH, BMI, LH

g. Predictors: (Constant), LH/FSH, Usia Menarche, AFC, KGD N, FSH, BMI, LH h. Predictors: (Constant), LH/FSH, AFC, KGD N, FSH, BMI, LH

i. Predictors: (Constant), LH/FSH, AFC, KGD N, FSH, LH j. Predictors: (Constant), LH/FSH, AFC, FSH, LH k. Predictors: (Constant), LH/FSH, AFC, LH l. Predictors: (Constant), AFC, LH

m. Predictors: (Constant), AFC n. Dependent Variable: AMH

Dari tabel 4.5. diperoleh nilai Adjusted R Square pada model 13 yaitu untuk menjelaskan hubungan Anti Mullerian Hormon (AMH) dengan jumlah folikel antral (AFC) sebagai prediktor terjadinya PCOS yang diperiksa dengan menggunakan ultrasonografi setelah mengontrol seluruh variabel karakteristik wanita dan variabel biokimiawi, adalah sebesar 60,3% dengan interpretasi prediktor kategori cukup baik. Dimana nilai 100% menunjukkan bahwa suatu prediktor paling sempurna.

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. Kesimpulan

1. Dari analisa sebaran karakteristik, diperoleh hasil bahwa tidak dijumpai perbedaan dalam hal umur, skor Ferriman Gallwey, kadar LH, Prolactin, Insulin, KGD puasa dan rasio LH/FSH antara kelompok pasien penderita PCOS dengan non PCOS. BMI pasien PCOS tampak lebih tinggi secara signifikan dibandingkan non PCOS. Pasien PCOS menunjukkan gambaran volume ovarium dan jumlah folikel antral yang signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan non PCOS. Kadar FSH juga menunjukkan adanya peningkatan pada pasien PCOS dibandingkan dengan non PCOS.

2. Rerata Kadar Anti Mullerian Hormon (AMH) pada wanita PCOS adalah 6,00 + 2,37 ng/dl dan non PCOS adalah 1,72 + 2,53 ng/dl, menunjukkan peningkatan 4 kali lipat. Kadar AMH pada wanita PCOS dan non PCOS berbeda secara bermakna dengan nilai p=0,000 (p<0,05,CI 95%).

3. Analisis multivariat menunjukkan hubungan yang kuat antara kadar anti Mullerian Hormon (AMH) terhadap Jumlah folikel antral (AFC) pada penderita PCOS terhadap dengan nilai koefisien korelasi (r) sebesar 0,783 (p<0,05, CI 95%).

4. Pada penelitian ini diperoleh nilai AUC sebesar 88,4%. Hal ini menunjukkan bahwa Kadar AMH dalam mendiagnosis PCOS dianggap baik.

5. Nilai titik potong (Cut off Point) kadar serum AMH adalah sebesar 3,895 ng/dl, dengan nilai sensitivitas adalah sebesar 80,6 % dan nilai spesifisitas adalah sebesar 8,33%.

5.2. Saran

1. Pemeriksaan kadar serum AMH dapat menjadi standar operasional prosedur untuk mendiagnosis PCOS.

2. Kadar serum AMH dapat menjadi alternatif pemeriksaan ultrasonografi dalam menilai jumlah folikel antral pada PCOS.

DAFTAR PUSTAKA

1. Azziz R. Definition, Diagnosis, and Epidemiology of the Polycystic Ovary Syndrome. In: Azziz R, editor. The Polycystic Ovary Syndrome Current Concepts on Pathogenesis and Clinical Care.Los Angeles: Springer; 2007. p. 1-12.

2. Pigny P, Jonard S, Robert Y, Dewailly D. Serum Anti-Mullerian hormone as a Surrogate for Antral Follicle Count for Definition of the Polycystic Ovary Syndrome. The journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2006;91:941-5. 3. Balen A H, Laven J S, Tan SL, Dewailly D. Ultrasound assessment of the

polycitic ovary : international consensus definition. Human reprod update 2003; 9, 505-514.

4. Jonard S, Robert Y, Cortet C, Pigny P, Decanter C, Dewailly D. Ultrasound examination of polycystic ovaries is it worth counting the follicles? Hum Reprod 2003;18, 598-603.

5. Muttukrishna S, McGarrigle H, Wakim R, Khadum I, Ranieri DM, Serhal P. Antral follicle count, anti-mullerian hormone and inhibin B: Predictors of ovarian response in assisted reproductive technology? BJOG. 2005;112, 1384-1390. 6. Feyereisen E, Lozano M, Taieb J, Hester L, Frydman R, Fanchin R. Anti

mullerian hormone: clinical insight into a promising biomarker of ovarian follicular status. Reprod Biomed Online. 2006;12, 695.

7. Hehenkamp WJ, Looman CW, Themmen AP, DE Jong FH, TeVelde ER, Broekmans FJ. Anti Mullerian hormone levels in the spontaneous menstrual cycle do not show substantial fluctuation. J Clin Endocrinol Metab.2006; 91, 4057-4063.

8. LaMarca A, Stabile G, Artenisio AC, Volpe A. Serum anti mullerian hormone throughout the human menstrual cycle. Hum Reprod .2006; 21, 3103-3107. 9. LaMarca A, Gilini S, Tirelli A, Bertucci E, Marsella T, Xella S, et al. Anti

mullerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predict ovarian response in assisted reproductive technology. Hum Reprod. 2007;22, 766-771.

10. Moran L J, et al. The use of anti-Mullerian hormone in predicting menstrual response after weight loss in overweight women with polycystic ovary syndrome. J.Clin Endrocinol Metab.2007; 92, 3796-3802.

11. Carlsson I.B, Scott JE, Visser JA, Ritvos O, Themmen AP, et al. Anti mullerian hormone inhibits initiation of growth of human primordial ovarian follicles in vitro. Hum Reprod 2006;21:2223-7.

12. McIlveen M, Skull JD, Ledger WL. Evaluation of the utility of multiple endocrine and ultrasound measures of ovarian reserve in the prediction of cycle cancallation in ahigh-risk IVF population. Hum Reprod. 2007;22, 778-785.

13. Bayrak A, Terbel H, Urwitz-Lane R, Mor E, Stanczyk FZ, et al. Acute effects of metformin therapy include improvement of insulin resistance and ovarian morphology. Fertil Steri.l 2007;87, 870-875.

14. Eldar-Geva T, Margalioth LJ, Gal M, Ben-chetrit A, Algur N, et al. Serum anti-mullerian hormon levels during controlled ovarian hyperstimulation in woman with polycystic ovaries with and without hyperandrogenisme. Hum Reprod. 2005; 20, 1814-1819.

15. Somunkiran A, et al. Anti mullerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet gynecol Reprod Biol 2007;134:196-201.

16. Durlinger ALL, Visser JA, Themmen APN. Regulation of ovarian function: the role of anti-Mullerian hormone. Reproduction.2002;124, 601-609.

17. Broekmans FJ, Visser JA, Laven JS, Broer SL, Themmen APN, Fauser BC. Anti-mullerian hormone and ovarian dysfunction. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2008; 19[9], 340-347.

18. Mc.Gee.EA.HA. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. endocrinology review. 2000; 21 : 200-214

19. Visser JA, Themmen AP. Anti mullerian hormone and folliculogenesis. Mol Cell Endocrinology 2005;234:81-6.

20. Kevenaar M E, et al. Serum anti mullerian hormone level reflect the size of the primordial follicle pool in mice. Endocrinology. 2006.3228-34.

21. Catteau-Jonard, et al. Changes in serum anti mullerian hormone level during low-dose recombinant follicular- stimulating hormone therapy for anovulation in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(4138):4143.

22. Streuli, et al. Serum antimullerian hormone levels remain stable throughout the menstrual cycle and after oral or vaginal administration of synthetic sex steroid. Fertil Steril 2007;90:395-400.

23. Bergada I, et al. Time course of the serum gonadotropin surge, inhibin, and anti- Mullerian hormone in normal newborn males during the first month of life. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4092-8.

24. Wunder DM et al. Statistically significant changes of antimullerian hormone and inhibin levels during the physiologic menstrual cycle in reproductive age women. Fertil Steril 2008;89:927-33.

25. Hale GE et al. Endocrine features of menstrual cycles in middle and late reproductive age and the menopausal transition classified according to the staging of reproductive aging workshop staging system. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3060-7.

26. Piltonen T et al. Serum anti-Mullerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2005;20:1820-6.

27. Stubbs SA et al. Anti-mulllerian hormone protein expression is reduced during the initial stages of follicle development in human polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5536-43.

28. Pellat L et al. Granulosa cell production of anti-mullerian hormone is increased in polycystic ovaries, journal clinical metabolism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:240-5.

29. Petermann TS, Maliqueo M, Codner E, Echiburu, Crisosto N, et al. Early metabolic derangements in daugthers of women with policystic ovary syndrome. J.Clin Endrocinol Metab. 2007;92, 4637-4642.

30. Crisosto N. Anti-Mullerian hormone levels in peripubertal daughters of women with polycitic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2739-43.

31. Siow Y et al. Serum Mullerian inhibiting substance levels in adolescent girls with normal menstrual cycles or polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2005;84:938-44.

32. Belosi C, Selvaggi L, Apa R, Guido M, Romualdi D, et al. Is the PCOS diagnosis solved by ESHRE/ASRM 2003 consensus or could it include ultrasound examination of the ovarian stroma? Hum Reprod. 2006; 21, 3108-3115.

33. Azziz R. Diagnosis of polycystic ovarian syndrome : The Rotterdam criteria are premature. J.Clin Endrocinol Metab. 2006; 91, 781-785.

34. Wild RA, Vasely S, Beebe L, Whitsett T, Owen W. Ferriman Gallwey self scoring I : Performance assessment in women with polycystic ovary syndrome. J.Clin Endrocinol Metab. 2005 ; 90, 4112-4114.

35. Kirch. W. Encyclopedia of Public health. Springer Reference. Germany. 2008; p. 453

Penelitian ini akan dilakukan di Halim Fertility Center (HFC) Klinik Bayi

Tabung Divisi Fertilisasi, Endokrin dan Reproduksi Departemen Obstetri dan

Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Penelitian dimulai

pada bulan Desember 2010 di bawah bimbingan langsung dua supervisor peneliti

saya,yaitu : Prof. Dr. H. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K) dan Dr. Binarwan Halim,

SOG(K).

Pemeriksaan ini tidak menimbulkan efek samping. Semua hasil pemeriksaan

dan data ibu akan saya jamin kerahasiaannya. Adapun keikut-sertaan ibu bersifat

sukarela. Ibu boleh menolak dan ibu juga berhak untuk mengundurkan diri dari

penelitian ini.

Demikian penjelasan saya mengenai penelitian ini. Sekali lagi saya

mengucapkan terimakasih yang sebesar besarnya untuk kesediaan ibu

berpartisipasi dalam penelitian ini. Bila ibu mempunyai sesuatu yang ingin

ditanyakan, ibu dapat menghubungi saya dr. Firman Alamsyah kapan saja pada

nomor telepon yang tertera dibawah ini.

Hormat Saya

dr. Firman Alamsyah

dr. Firman Alamsyah

Dept. Obstetri dan Ginekologi - FK USU

RSUP. H. Adam Malik Medan

LEMBAR PERSETUJUAN PASIEN UNTUK MENGIKUTI PENELITIAN

Saya yang bertanda tangan dibawah ini :

Nama

:

Umur

:

Alamat

:

Kepada saya telah diberikan penjelasan mengenai prosedur, tujuan dan manfaat

dari penelitian yang berjudul :

“KADAR SERUM ANTI-MULLERIAN HORMON SEBAGAI ALTERNATIF

PEMERIKSAAN JUMLAH FOLIKEL ANTRAL DALAM MENEGAKKAN

DIAGNOSA PCOS”

maka saya dengan sadar menyatakan bersedia untuk ikut dalam penelitian ini

Medan,...,2010

Yang memberi persetujuan

KUESIONER SUBYEK PENELITIAN

*)

Nama : _____________________ No. Responden :___________

Umur : _____________________

Jawablah pertanyaan-pertanyaan dibawah ini, dengan memberikan tanda

(

√

) pada kolom disamping jawaban yang sesuai.

1.

UMUR SAAT INI : ……… tahun

-

15 - 35 Tahun

-

35-45 Tahun

-

≥

45 Tahun

2.

BODY MASS INDEX

: ………

-

Berat Badan (Kilogram)

-

Tinggi Badan (meter)

฀

Underweight

฀

Normoweight

฀

Overweight

฀

Obese

3.

USIA MENARCHE : ………. Tahun

-

<

13 tahun

-

13 – 16 tahun

4.

LAMA SIKLUS HAID : ………. Hari

-

28-35 hari

5.

JUMLAH FOLIKEL ANTRAL : …………

6.

VOLUME OVARIUM : …………

7.

KADAR LH : ………....

8.

KADAR FSH : …………

9.

RATIO LH / FSH : ………....

10.

KADAR PROLAKTIN : …………

11.

KADAR GULA DARAH PUASA : ………...

12.

KADAR INSULIN : …………

13.

KADAR AMH : …………

14.

SKOR FERRIMAN-GALLWEY : …………

TABEL INDUK

No Nama Umur Menarche Kategori AFC Kategori Kat.jum. ferriman Volume LH FSH KGD

N (tahun) Interval BMI ovarium gallway (IU/ml) (mIU/ml) (ng/dl) (mU 1 Novelina 30 13 34-90 hari (oligo) 4 20 (normo) tidak 2 8 8,5 6 83 2 Irayanti 32 15 60-90 hari (oligo) 15 24.45(normo) PCO 1 14 8,3 4,2 96 3 Karningsih 25 14 60-90 hari (oligo) 9 27.3 (over) PCO 4 15 1,2 3,2 74 4 Nurlela 35 12 30-60 hari (oligo) 13 20 (normo) PCO 3 13 6,3 9,9 80 5 Srinelly 33 15 38-50 hari (oligo) 14 26.8 (over) PCO 3 12 9,6 7,1 79 6 Resna 29 16 30-60 hari (oligo) 18 19.5 (normo) PCO 1 13 22,5 7,3 82 7 Oktanova 26 13 35-45 hari (oligo) 13 27.5 (over) PCO 1 13 2,2 6,2 83 8 Chanifah 24 12 30-90 hari (oligo) 14 25.7 (over) PCO 4 14 5,7 6,8 99 9 efri Astuti 27 14 28-40 hari (oligo) 15 20 (normo) PCO 2 13 3,8 5,9 98 10 Jane P 33 14 50-90 hari (oligo) 15 25.3 (over) PCO 2 14 2 7,3 109 11 Mariati 29 14 40-60 hari (oligo) 8 20 (normo) tidak 1 8 4,9 5,4 100 12 Mona 30 15 35-40 hari (oligo) 14 23.7 (normo) PCO 3 14 3,8 5,1 83 13 Rosmawati 27 14 34-37 hari (oligo) 15 28.3(over) PCO 2 14 16,1 5,4 89 14 Wahyuni 31 16 30-90 hari (oligo) 13 29,1 (over) PCO 10 14 9,7 6,4 125

15 Yulia 37 12

125 hari

(amenore) 13 26.2 (over) PCO 1 13 7,2 5,3 89 16 Endang 29 14 30-60 hari (oligo) 4 22.5 (normo) tidak 3 7 5,6 3,8 74 17 Kawitra 26 14 37-60 hari (oligo) 19 25.4 (over) PCO 4 14 7,5 6,4 85 18 Josephine 27 15 30-45 hari (oligo) 16 27.1 (over) PCO 3 13 7,9 6,3 80 19 Juliwati 35 15 40-60 hari (oligo) 9 19.5 (normo) PCO 3 14 4,5 4,2 95 20 Lilis 31 13 30-44 hari (oligo) 14 18.7 (normo) PCO 1 13 3,5 5,3 88 21 Lucy 24 14 30-60 hari (oligo) 13 25.3 (over) PCO 9 13 10,9 8,2 97 22 Masdiana 32 15 35-60 hari (oligo) 19 27.3 (over) PCO 1 12 5,4 3,5 87

23 Juliana 25 12

145 hari

(amenore) 19 23.4 (normo) PCO 4 13 6,6 14,6 98 24 Juliana 26 12 30-60 hari (oligo) 14 24.2 (normo) PCO 5 14 3,6 5,3 82 25

Dr. Nelly 30 15 34-37 hari (oligo) 18 21.5 (normo) PCO 2 14 2,6 2,3 100 26 Hermy 30 13 23-35 hari (oligo) 15 22.2 (normo) PCO 2 13 6 1,8 85

27 Dewi

Lestari 35 12 35-44 hari (oligo) 16 23.8 (normo) PCO 3 15 3,3 7,2 92

28 Yusni 31 14 60-90 hari (oligo) 17

22.05

(normo) PCO 2 14 18,6 4,9 81 29 Irmayani 29 15 30-74 hari (oligo) 6 21.2 (normo) tidak 4 9 5,6 6,1 104 30 Deasy R.H 29 16 28-94 hari (oligo) 10 22.2 (normo) PCO 3 12 5,4 5,2 101 31 Susi Dewi 29 16 60-90 hari (oligo) 13 24.9 (normo) PCO 2 14 6,2 4,2 87 32 Agustina 26 15 35-40 hari (oligo) 16 23.4 (normo) PCO 3 15 6,9 2,9 98 33 Desmeri 30 15 60-90 hari (oligo) 17 20 (normo) PCO 4 13 6,4 2,1 94 34 Rita 22 14 45-60 hari (oligo) 13 26.9 (over) PCO 9 13 3 6,5 88

35

Endang

Martin 39 14 35-60 hari (oligo) 7 19.5 (normo) tidak 5 8 3,9 3,9 89 36 Dedeh 28 15 45-60 hari (oligo) 8 21.6 (normo) tidak 3 8 5,1 35,7 121 37 Ivo 28 16 35-40 hari (oligo) 14 24.4 (normo) PCO 3 14 3,2 5 81 38 Betty. C 27 14 40-45 hari (oligo) 16 20 (normo) PCO 1 11 8,1 7,4 74

40 Khadijah 21 15 34-40 hari (oligo) 17 20 (normo) PCO 1 13 6,3 4,3 80

41 Keumala 27 14

30-120 hari

(oligo) 15 26.6 (over) PCO 2 12 8,6 6,9 79 42 Vita 29 13 40-50 hari (oligo) 16 20 (normo) PCO 2 14 4,6 5,8 98