Mediator Inflamasi dan Modulator Nyeri

9 input sensorik tersebut ke medula spinalis dan batang otak. Akson sensorik aferen nosiseptif tersebar luas di seluruh tubuh kulit, otot, persendian, visera, meninges dan terdiri dari tiga macam serabut saraf Marsaban et al, 2009

c. Mediator Inflamasi dan Modulator Nyeri

Kerusakan jaringan seperti misalnya akibat infeksi, inflamasi atau iskemia, akan memicu produksi berbagai mediator yang bekerja langsung melalui ligant-gated ion chennel atau dapat pula melalui reseptor metabotropik yang berkaitan dengan sistem second messenger untuk dapat mengaktifkan dan atau mensensitasi nosiseptor. Sistem ini diatur secara khusus dengan memperhatikan hubungan linier antara intensitas rangsangan, aktivitas pada nosiseptor, besar pengaruh pelepasan transmiter spinal dan aktivitas neuraon yang memproyeksi medula spinalis ke otak Marsaban et al, 2009. Jumlah mediator inflamasi dan nyeri semakin bertambah dan tidak hanya terbatas dengan mediator-mediator seperti yang di atas, tetapi juga berbagai sitokin, kemokin dan faktor-faktor pertumbuhan yang harus diperhatikan. Akhir-akhir ini diidentifikasi kepentingan relatif untuk setiap perbedaan mediator dan mekanisme kerja pada saat nyeri. Marsaban et al, 2009 Tahap proses terjadinya nyeri sebagai berikut : 1. Transduksi Kerusakan jaringan menyebabkan terlepasnya substansi kimiawi endogen berupa bradikinin, substansi P, serotonin, histamin, ion H, ion K, commit to user 10 dan prostaglandin. Zat kimia ini terlepas ke dalam cairan ekstraseluler yang melingkupi nosiseptor. Kerusakan membran sel akan melepaskan senyawa phospholipid yang mengandung asam arakhidonat dan terjadi aktivasi ujung aferen nosiseptif. Asam arakhidonat atas pengaruh prostaglandin PG endoperoxide synthase akan membentuk cyclic endoperoxide PGG2 dan PGH2 akan membentuk mediator inflamasi sekaligus mediator nyeri tromboksan TXAβ, prostaglandin PGEβ, PGβα, prostasiklin PGIβ. Terbentuk pula leukotrien LT atas pengaruh 5-lipooksigenase. Setelah kerusakan jaringan timbul mediator nyeri atau inflamasi berupa substansi P, PGs, LTs dan bradikinin. Dari sel mast dilepaskan histamin. Kombinasi senyawa ini menimbulkan vasodilatasi lokal dan peningkatan permeabilitas vaskuler lokal sehingga membantu gerakan cairan ekstravasasi ke dalam ruang interstisial jaringan rusak. Proses ini mengawali mekanisme respon inflamasi yang merupakan langkah pertama dalam proses pertahanan jaringan dan reparasi luka. Mediator juga mengaktifkan nosiseptor. PGs dan LTs tidak langsung mengaktifkan melainkan mensensitisasi nosiseptor agar dapat distimuli oleh senyawa lain seperti bradikinin, histamin sehingga terjadi hiperalgesia, yaitu respon stimuli yang meningkat, pada kondisi normal sudah menimbulkan sakit. Pelepasan mediator kimiawi terus menerus dapat menyebabkan stimulasi dan sensitisasi terus menerus pula sehingga terjadi hiperalgesia, alodina dan proses berakhir sesudah terjadi proses penyembuhan. Selanjutnya leukotrien D4 LTD4 mengaktifkan makrofag dan basofil yang akan menstimuli dan meningkatkan pelepasan eikosanoid, yaitu metabolit yang terlepas akibat terjadinya metabolisme commit to user 11 asam arakhidonat. Leukotrien D4 juga melepas substansi P dan secara tidak langsung bekerja pada neuron sensoris dengan menstimuli sel lain untuk melepaskan bahan neuron aktif. Lekosit PMN melepaskan leukotrien B4 LTB4. Keduanya berperan dalam sensitisasi nosiseptor. Pada inflamasi, sistem imun akan melepaskan sitokin proinflamasi : interleukin Iδ1 , Iδ6, TNF, IFN. Sitokin ini dengan cepat akan berinteraksi dengan saraf perifer melalui mediator. Iδ1 berinteraksi dengan neuron sensoris, mengaktifkan eikosanoid dalam sel seperti fibroblas dan menyebabkan terlepasnya prostaglandin. Platelet dan sel mast melepas serotonin yang langsung mengaktifkan atau mensensitisasi nosiseptor dan menimbulkan hiperalgesia. Proses transduksi dapat dihambat oleh obat anti inflamasi non steroid AINS Setiabudi, 2005. 2. Transmisi Impuls akan ditransmisi oleh serabut aferen nosiseptif primer lewat radiks posterior menuju kornu posterior medula spinalis. Serabut perifer terdiri dari serabut sensorik, motorik somatik, motorik otonomik. Serabut aferen primer nosiseptif khusus yang menghantarkan impuls nosiseptif terdapat di kulit, periosteum, sendi, ligamen, otot dan visera. Serabut yang menghantarkan impuls nosiseptif hanya serabut A dan C, yang tidak bermielin atau bermielin halus. Stimulus yang dapat direspon adalah stimulus mekanik, mekanotermal dan polimodal. Impuls di neuron aferen primer melewati radiks posterior menuju medula spinalis pada berbagai tingkat dan membentuk badan sel dalam ganglia radiks posterior. Serabut aferen primer berakhir pada lamina I, substansia perpustakaan.uns.ac.id commit to user 12 gelatinosa lamina II, III, lamina V dan lamina IV. Impuls ditransmisi ke neuron sekunder dan masuk ke traktus spinotalamikus lateralis. Kornu posterior berfungsi sebagai jalur masuk desendens dari otak untuk melakukan modulasi impuls dari perifer. Impuls selanjutnya disalurkan ke daerah somatosensorik di korteks serebri. Proses transmisi dapat dihambat oleh anestetik lokal Sudrajad, 2006 3. Modulasi Impuls setelah mencapai kornu posterior medula spinalis akan mengalami penyaringan intensitas. Sistem pengendali modulasi ini adalah sistem gerbang kendali spinal atau the gate control theory of pain. . Apabila impuls melebihi ambang sel transmisi maka akan melewati sistem kendali gerbang spinal dan diteruskan ke pusat supraspinal di korteks somatosensoris. Substansi yang bekerja sebagai modulator penghambat nyeri di medula spinalis yaitu dinorfin, enkefalin, noradrenalin, dopamin, serotonin dan gamma amino butyric acid GABA. Sedangkan substansi yang meningkatkan nyeri yaitu substansi P, adenosin triphosphate ATP dan asam amino eksitatori Sudrajad, 2006 4. Persepsi Sel transmisi didalam sistim gerbang spinal kendali nyeri menerima impuls sensoris yang datang dari perifer. Apabila impuls melebihi atau sama dengan ambang sel transmisi, impuls nosiseptif tersebut dapat melewati sistim gerbang kendali dan diteruskan ke pusat- perpustakaan.uns.ac.id commit to user 13 pusat supraspinal yang lebih tinggi di korteks somatosensoris, kortek transisional dan sebagainya. Semua impuls nyeri sensoris perifer serta sinyal kognitif pada korteks afeksi dan kognisi akan berintergrasi dan menimbulkan persepsi yang diterima sebagai pengalaman nyeri. Secara sederhana persepsi adalah hasil integrasi dari apa yang ada pada pusat kognisi, pusat afeksi dan sistem sensoris diskriminatif yang dirasakan oleh individu, serta bagaimana cara individu tersebut menghadapinya Setiabudi, 2005. Pada awal fase transduksi yang dipicu adanya mediator inflamasi yang dihasilkan dari kerusakan jaringan seperti prostaglandin, leukotrien dan prostasiklin yang merupakan hasil metabolisme dari asam arakidonat Gambar 2.1. Semakin besar kerusakan jaringan yang ada semakin besar pula mediator inflamasi yang dihasilkan dan semakin luas juga proses inflamasi yang terjadi sehingga akibat yang ditimbulkan yaitu nyeri juga akan semakin besar dirasakan Baratawidjaja, 2006; Mansjoer, 2003 Sindroma nyeri inflamasi dan nyeri neuropati dianggap sesuatu yang berbeda. Inflamasi merupakan fenomena yang khas, yang melibatkan kaskade dari sel-sel imun , seperti sel mast, netrofil, makrofag dan limfosit- T. Sel-sel imun tersebut menghasilkan komponen-komponen sebagai mediator nyeri. Beberapa tipe sel imun juga berperan penting dalam patogenesa dan berubahnya karakter proses nosisepti pada nyeri neuropatik perifer. Walaupun peran dan waktu pemunculan sel-sel tersebut belum jelas benar, mereka tampak bersamaan pada saat proses inflamasi terjadi. Gambar perpustakaan.uns.ac.id commit to user 14 2.2 menjelaskan, pasca cidera sel mast dan makrofag diaktifkan, beberapa blood-born immune cells termasuk netrofil dilibatkan dalam usaha melakukan aksi algesik baik secara langsung di nosiseptor maupun tidak langsung dengan melepaskan berbagai mediator imun Thacker et al. , 2007. Gambar 2.1 Jalur pelepasan dan metabolisme asam arakidonat Sumber: Smyth Fitgerald, 2012 perpustakaan.uns.ac.id commit to user 15 Gambar 2.2 Imunofisiologi nyeri inflamasi Sumber : thacker et al ., 2007. Dalam responnya terhadap cidera,sel-sel imun setempat teraktivasi dan blood-borne immune cells dikerahkan ketempat cidera. Disamping sebagai pertahanan, sel imun berperan juga dalam munculnya sensitisasi nosiseptor perifer melalui sintesa dan pelepasan mediator inflamasi serta interaksinya dengan neurotransmiter dan reseptor-reseptornya. Sel-sel imun ,sel glia dan sel saraf membentuk jaringan yang terintegrasi yang meengkoordinir respon imun dan memodulasi eksitabilitas dari jalur nyeri Ren Dubner, 2010. Asam arakidonat merupakan prekusor eikosanoid yang paling penting dan terbanyak, merupakan asam lemak 20-karbon C20 yang mengandung emapat ikatan ganda yang dimulai pada posisi omega-6 untuk menghasilkan asam 5,8,11,14-eikosatetraenoat dinyatakan dengan C20: 4- 6. Eikosanoid sendiri adalah hasil produk oksigenasi asam lemak rantai panjang tak jenuh ganda, banyak ditemukan pada hewan dan juga perpustakaan.uns.ac.id commit to user 16 ditemukan bersama prekusornya pada berbagai jenis tumbuhan. Agar sisntesis eikosanoid dapat terjadi, mula-mula asam arakidonat harus dilepaskan atau dimobilisasi dari fosfolifid membran oleh satu atau lebih lipase dari tipe fosfolipase A 2 PLA 2 Gambar 2.1. Setidanya ada tiga fosfolipase yang memperantarai pelepasan arakidonat dari lipid membran: PLA 2 sitosol, PLA 2 sekretori dan PLA 2 yang tak bergantung pada kalsium. Selain itu, arakidonat juga dilepaskan oleh kombinasi fosfolipase C dan lipase digliserida Smyth Fitgerald, 2012 Setelah terjadinya mobilisasi, asam arakidonat dioksigenasi melalui empat jalur terpisah: jalur siklooksigenase COX, lipoksigenase LOX, epoksigenase P450 dan isoproston. Sejumlah faktor menentukan jenis eikosanoid yang disisntesis yaitu spesies, jenis sel dan fenotipe tertentu sel. Smyth Fitgerald, 2012 a. Jalur siklooksigenase Dua isozim COX yang unik mengubah asam arakidonat menjadi endoperoksida prostaglandin. Sintase PGH-1 COX-1 diekspresikan secara konstan pada kebanyakan sel tanpa adanya. rangsangan dari luar. Sebaliknya, sintase PGH-2 COX-2 dapat dirangsang, ekspresinya sangat bervariasi bergantung pada stimulus. COX-2 merupakan produk gen respon dini yang terangsang secara bermakna oleh shear stress , faktor pertumbuhan, promotor tumor dan sitokin. COX-1 menghasilkan prostanoid unruk perlindungan seperti sitoprotekti epitel lambung, sedangkan COX-2 merupakan sumber utama prostanoid pada inflamasi commit to user 17 dan kanker. Terdapat proses fisiologis dan patofisiologis yang melibatkan masing-masing enzim secara unik dan ada keadaan lain ketika keduanya berfungsi secara sinergis. Contohnya, COX-2 epitel merupakan sumber utama prostasiklin vaskular, sedangkan prostanoid yang berasal dari COX-2 ginjal penting untuk perkembangan ginjal yang normal dan pemeliharaan fungsinya. Varian COX-3 telah ditemukan pada anjing, namun kelihatannya tidak berhubungan secara fungsional dengan spesies lainnya Smyth Fitgerald, 2012, Baratawidjaja, 2006 Sintase sangat penting karena pada tahap inilah obat antiinflamasi nonsteroid menimbulkan efek terapeutiknya. Indometasin dan sulindac bersifat sedikit selektif untuk COX-1. Meklofenamat dan ibuprofen kira-kira sama kuatnya untuk COX-1 dan COX-2, sedangkan celecoxib, diklofenak, refecoxib, limiracoxib dan etoricoxib menghambat COX-2 dengan selektivitas yang meningkat. Aspirin mengasetilasi dan menghambat kedua enzim secara kovalen. Dosis rendah 100 mghari menghambat khususnya, namun tidak secara ekslusif untuk COX-1, sedangkan pada dosis yang lebih tinggi dapat menghambat COX-1 dan COX-2 Smyth Fitgerald, 2012. Prostaglandin, tromboksan dan prostasiklin yang secara keseluruhan disebut sebagai prostanoid dibentuk melalui kerja isomerase dan sintase. Prostaglandin berbeda satu dengan yang lainnya karena dua hal: substituen cincin pentana yang dinyatakan dengan hurup terakhir, misal, E dan F pada PGE dan PGF dan jumlah ikatan ganda pada rantai commit to user 18 samping dinyatakan dengan subscript, misal PGE 1 dan PGE 2. Prostasiklin PGI 2 , epoprostenol disintesis terutama oleh endotel vaskular dan merupakan suatu vasodilatator kuat dan inhibitor agregasi trombosit Smyth Fitgerald, 2012. Gambar 2.3 Biosintesis prostanoid prostaglandin, tromboksan dan prostasiklin Sumber: Smyth Fitgerald, 2012 Tromboksan TXA 2 memiliki efek agregasi trombosit dan vasokontriksi. Oleh karena itu antagonis TXA 2 dan inhibitor sintesisnya telah dikembangkan untuk indikasi kardiovaskular meskipun perpustakaan.uns.ac.id commit to user 19 penggunaan klinis obat-obat ini kecuali aspirin masih harus dipastikan Smyth Fitgerald, 2012. b. Jalur lipoksigenase Metabolisme asam arakidonat oleh 5-,12-, dan 15-lipoksigenase LOX menghasilkan produk asam hidroperoksieikosatetraenoat HPETE dan leukotrien Gambar 2.4. arakidonat yang dimetabolisme melalui penggabungan molekul oksigen oleh 5-LOX, disertai dengan protein pengaktivasi 5-LOX FLAP kemudian menghasilkan epoksida leukotrien A 4 LTA 4 yang tidak stabil. Zat antara ini dapat berubah menjadi dihidroksi leukotrien B 4 atau berkonjugasi dengan glutation untuk menghasilkan leukotrien C 4 LTC 4 yang mengalami degradasi bertahap pada gugus gulation oleh peptidase untuk membentuk LTD 4 dan LTE 4 . Ketiga produk ini dikenal sebagai leukotrien sisteinil atau peptidoleukotrien. Secara neuroendokrin LTC 4 dan LTD 4 merangsang sekresi LHRH dan LH Smyth Fitgerald, 2012. LTC 4 dan LTD 4 merupakan bronkokontriktor yang poten menyebabkan peningkatan permeabilitas mikrovaskular, eksudasi plasma dan sekresi mukus di saluran napas dan dikenal sebagai komponen utama dari substansi bereaksi-lambat anafilaksis SRS-A yang disekresikan pada asma dan anafilaksis. Kedua leukotrien ini juga yang berperan penting dalam kemampuan mengundang sel-sel inflamasi bermigrasi ke tempat dimana jaringan atau sel mengalami kerusakan perpustakaan.uns.ac.id commit to user 20 atau inflamasi yang disebut efek kemotaktik Smyth Fitgerald, 2012, Crawley et al, 1995. LTC 4 dan LTD 4 efek pada jantung dapat mengurangi kontraktilitas miokardium dan aliran darah koroner yang menyebabkan depresi miokardium Smyth Fitgerald, 2012. Gambar 2.4 Biosistesis leukotrien LT: LTC 4 , LTD 4 dan LTE 4 secara keseluruhan dikenal sebagai leukotrien sisteinil CysLTs. glutamil transpeptidase GT, glutamil leukotrienase GL Sumber: Smyth Fitgerald, 2012 commit to user 21 Leukotrien diyakini berperan pada patogenesis peradangan terutama pada penyakit-penyakit kronis seperti asma dan irritable bowel disease Madsen et al, 1992. Leukotrien memiliki peran yang sangat besar terhadap patofisiologi terjadinya penyakit-penyakit inflamasi berat dan pemilihan obat anti lipoxigenase aktivity merupakan pilihan yang tepat dalam penanganan penyakit inflamasi Kumaraswamy Satish 2008. Leukotrien juga diprediksi memiliki andil terhadap timbulnya nyeri kronis pasca operasi, ini dikaitkan dengan kemampuan leukotrien sebagai mediator kemotaktik. Trauma pembedahan menghasilkan pelepasan berbagai macam mediator inflamasi dari sel mast seperti prostaglandin, interleukin 6 dan sitokinnya dan hal ini dapat mensensitisasi aferen sensoris dan menyebabkan nyeri. Biasanya proses ini berkurang seiring dengan penyembuhan luka. Dalam beberapa kasus, dikatakan bahwa proses inflamasi ini menetap contohnya proses inflamasi disekitar mesh yang dipasang pada herniarepair, menyebabkan perubahan plastisitas di medula spinalis. Mekanisme ini sebenarnya bukan merupakan faktor penyebab pada kebanyakan pasien dengan nyeri kronis pasca bedah Niraj Rowbotham, 2011. Sindroma nyeri inflamasi dan nyeri neuropati dianggap sesuatu yang berbeda. Inflamasi merupakan fenomena yang khas, yang melibatkan kaskade dari sel-sel imun , seperti sel mast, netrofil, makrofag dan limfosit- T. Sel-sel imun tersebut menghasilkan komponen-komponen sebagai mediator nyeri. Beberapa tipe sel imun juga berperan penting dalam perpustakaan.uns.ac.id commit to user 22 patogenesa dan berubahnya karakter proses nosisepti pada nyeri neuropatik perifer. Walaupun peran dan waktu pemunculan sel-sel tersebut belum jelas benar, mereka tampak bersamaan pada saat proses inflamasi terjadi. Gambar 2.1 menjelaskan, pasca cidera sel mast dan makrofag diaktifkan, beberapa blood-born immune cells termasuk netrofil dilibatkan dalam usaha melakukan aksi algesik baik secara langsung di nosiseptor maupun tidak langsung dengan melepaskan berbagai mediator imun Thacker et al. , 2007. Dalam responnya terhadap cidera,sel-sel imun setempat teraktivasi, dan blood-borne immune cells dikerahkan ketempat cidera. Disamping sebagai pertahanan, sel imun berperan juga dalam munculnya sensitisasi nosiseptor perifer melalui sintesa dan pelepasan mediator inflamasi serta interaksinya dengan neurotransmiter dan reseptor-reseptornya. Sel-sel imun ,sel glia dan sel saraf membentuk jaringan yang terintegrasi yang mekoordinir respon imun dan memodulasi eksitabilitas dari jalur nyeri Ren Dubner, 2010. perpustakaan.uns.ac.id commit to user 23 Gambar 2.5. Imunofisiologi pasca cidera saraf tepi Sumber : thacker et al. , 2007. Seperti terlihat pada gambar 2.5, pasca cidera terjadi aktivasi sel-sel imun residen, elemen-elemen non neural sel Schwann, sel mast, netrofil, makrofag dan sel T ikut terlibat serta berproliferasi dan melepaskan TNFα, IL- 1 , Iδ-6, 2, histamin, PGE2 dan NGF yg memicu serta mempertahankan abnormalitas sensoris pasca cidera thacker et al. , 2007. Hingga saat ini dikenal ada dua macam nyeri persisten kronis, yaitu nyeri nosiseptif dan nyeri neuropati. Nyeri nosiseptif berhubungan dengan proses peradangan akibat cidera jaringan, sedangkan nyeri neurogenik timbul akibat kerusakan saraf perifer atau saraf sentral. Pada nyeri nosiseptif, lesi pertama dan proses peradangan menyebabkan perubahan commit to user 24 pada serabut A dan serabut C yang bertanggung jawab terhadap sensitisasi, penyertaan nosiseptor yang normalnya tidak aktif, aktivasi kanal ionik dan reseptor membran Pace et al , 2006. Selama inflamasi dan neuropati terjadi perubahan fenotipik serabut ganglion dorsalis yaitu terjadi peningkatan eksitabilitas, perubahan sinyal sistem imun di SSP, dan modifikasi endokrin sehingga setelah kerusakan jaringan, nosiseptor menjadi hipereksitabel. Interaksi sel-sel imun dan sel glia dengan sistem saraf akan merubah sensitivitas nyeri dan memediasi transisi nyeri akut ke nyeri kronis Ren Dubner, 2010. Nyeri berhubungan dengan segala kerusakan dari permukaan kulit. Intensitas dan durasi dari nyeri tergantung sifat trauma itu sendiri, proses penyembuhan, dan faktor dari individu. Pelepasan mediator nyeri merupakan mekanisme dalam menanggapi nyeri tersebut sehubungan dengan adanya stimulus perifer tersebut. Berbagai macam mediator nyeri yang dikeluarkan sangat berguna dalam proses penyembuhan luka selama beberapa waktu, tetapi dilaporkan bahwa pelepasan mediator nyeri yang terjadi terus menerus melewati periode inflamasi akan menyebabkan efek yang kurang baik atau merusak proses penyembuhan luka itu sendiri Widgerow Kalaria, 2012. perpustakaan.uns.ac.id commit to user 25 Gambar 2.6. Respon mediator inflamasi Sumber : Widgerow Kalaria, 2012. Pembebasan mediator nyeri yang berlebihan bisa menyebabkan hipersensitisasi pada nosiseptor, hiperinflamasi seluler, perubahan matrik ekstraseluler, dan potensial mengakibatkan terjadinya jaringan fibrotik yang berlebihan. Pada keadaan nyeri kronis bisa jadi disebabkan oleh pelepasan mediator yang terjadi berlarut-larut Widgerow Kalaria, 2012. perpustakaan.uns.ac.id commit to user 26

d. Nyeri Kronis Pasca Bedah