9
input sensorik tersebut ke medula spinalis dan batang otak. Akson sensorik aferen nosiseptif tersebar luas di seluruh tubuh kulit, otot, persendian,
visera, meninges dan terdiri dari tiga macam serabut saraf Marsaban et al, 2009
c. Mediator Inflamasi dan Modulator Nyeri
Kerusakan jaringan seperti misalnya akibat infeksi, inflamasi atau iskemia, akan memicu produksi berbagai mediator yang bekerja langsung
melalui ligant-gated ion chennel atau dapat pula melalui reseptor metabotropik yang berkaitan dengan sistem second messenger untuk dapat mengaktifkan dan
atau mensensitasi nosiseptor. Sistem ini diatur secara khusus dengan memperhatikan hubungan linier antara intensitas rangsangan, aktivitas pada
nosiseptor, besar pengaruh pelepasan transmiter spinal dan aktivitas neuraon yang memproyeksi medula spinalis ke otak Marsaban et al, 2009.
Jumlah mediator inflamasi dan nyeri semakin bertambah dan tidak hanya terbatas dengan mediator-mediator seperti yang di atas, tetapi juga
berbagai sitokin, kemokin dan faktor-faktor pertumbuhan yang harus diperhatikan. Akhir-akhir ini diidentifikasi kepentingan relatif untuk setiap
perbedaan mediator dan mekanisme kerja pada saat nyeri. Marsaban et al, 2009
Tahap proses terjadinya nyeri sebagai berikut : 1. Transduksi
Kerusakan jaringan menyebabkan terlepasnya substansi kimiawi endogen berupa bradikinin, substansi P, serotonin, histamin, ion H, ion K,
commit to user
10 dan prostaglandin. Zat kimia ini terlepas ke dalam cairan ekstraseluler yang
melingkupi nosiseptor. Kerusakan membran sel akan melepaskan senyawa phospholipid
yang mengandung asam arakhidonat dan terjadi aktivasi ujung aferen nosiseptif. Asam arakhidonat atas pengaruh prostaglandin PG
endoperoxide synthase akan membentuk cyclic endoperoxide PGG2 dan
PGH2 akan membentuk mediator inflamasi sekaligus mediator nyeri tromboksan TXAβ, prostaglandin PGEβ, PGβα, prostasiklin PGIβ.
Terbentuk pula leukotrien LT atas pengaruh 5-lipooksigenase. Setelah kerusakan jaringan timbul mediator nyeri atau inflamasi berupa substansi P,
PGs, LTs dan bradikinin. Dari sel mast dilepaskan histamin. Kombinasi senyawa ini menimbulkan vasodilatasi lokal dan peningkatan permeabilitas
vaskuler lokal sehingga membantu gerakan cairan ekstravasasi ke dalam ruang interstisial jaringan rusak. Proses ini mengawali mekanisme respon
inflamasi yang merupakan langkah pertama dalam proses pertahanan jaringan dan reparasi luka. Mediator juga mengaktifkan nosiseptor. PGs dan
LTs tidak langsung mengaktifkan melainkan mensensitisasi nosiseptor agar dapat distimuli oleh senyawa lain seperti bradikinin, histamin sehingga
terjadi hiperalgesia, yaitu respon stimuli yang meningkat, pada kondisi normal sudah menimbulkan sakit. Pelepasan mediator kimiawi terus
menerus dapat menyebabkan stimulasi dan sensitisasi terus menerus pula sehingga terjadi hiperalgesia, alodina dan proses berakhir sesudah terjadi
proses penyembuhan. Selanjutnya leukotrien D4 LTD4 mengaktifkan makrofag dan basofil yang akan menstimuli dan meningkatkan pelepasan
eikosanoid, yaitu metabolit yang terlepas akibat terjadinya metabolisme
commit to user
11 asam arakhidonat. Leukotrien D4 juga melepas substansi P dan secara tidak
langsung bekerja pada neuron sensoris dengan menstimuli sel lain untuk melepaskan bahan neuron aktif. Lekosit PMN melepaskan leukotrien B4
LTB4. Keduanya berperan dalam sensitisasi nosiseptor. Pada inflamasi, sistem imun akan melepaskan sitokin proinflamasi : interleukin Iδ1 , Iδ6,
TNF, IFN. Sitokin ini dengan cepat akan berinteraksi dengan saraf perifer melalui mediator. Iδ1 berinteraksi dengan neuron sensoris, mengaktifkan
eikosanoid dalam sel seperti fibroblas dan menyebabkan terlepasnya prostaglandin. Platelet dan sel mast melepas serotonin yang langsung
mengaktifkan atau mensensitisasi nosiseptor dan menimbulkan hiperalgesia. Proses transduksi dapat dihambat oleh obat anti inflamasi non steroid
AINS Setiabudi, 2005.
2. Transmisi Impuls akan ditransmisi oleh serabut aferen nosiseptif primer
lewat radiks posterior menuju kornu posterior medula spinalis. Serabut perifer terdiri dari serabut sensorik, motorik somatik, motorik otonomik.
Serabut aferen primer nosiseptif khusus yang menghantarkan impuls nosiseptif terdapat di kulit, periosteum, sendi, ligamen, otot dan visera.
Serabut yang menghantarkan impuls nosiseptif hanya serabut A dan C,
yang tidak bermielin atau bermielin halus. Stimulus yang dapat direspon adalah stimulus mekanik, mekanotermal dan polimodal. Impuls di neuron
aferen primer melewati radiks posterior menuju medula spinalis pada berbagai tingkat dan membentuk badan sel dalam ganglia radiks
posterior. Serabut aferen primer berakhir pada lamina I, substansia perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
12
gelatinosa lamina II, III, lamina V dan lamina IV. Impuls ditransmisi ke neuron sekunder dan masuk ke traktus spinotalamikus lateralis. Kornu
posterior berfungsi sebagai jalur masuk desendens dari otak untuk melakukan modulasi impuls dari perifer. Impuls selanjutnya disalurkan
ke daerah somatosensorik di korteks serebri. Proses transmisi dapat dihambat oleh anestetik lokal Sudrajad, 2006
3. Modulasi Impuls setelah mencapai kornu posterior medula spinalis akan
mengalami penyaringan intensitas. Sistem pengendali modulasi ini adalah sistem gerbang kendali spinal atau
the gate control theory of pain.
. Apabila impuls melebihi ambang sel transmisi maka akan melewati sistem kendali gerbang spinal dan diteruskan ke pusat
supraspinal di korteks somatosensoris. Substansi yang bekerja sebagai modulator penghambat nyeri di medula spinalis yaitu dinorfin, enkefalin,
noradrenalin, dopamin, serotonin dan
gamma amino butyric acid
GABA. Sedangkan substansi yang meningkatkan nyeri yaitu substansi
P,
adenosin triphosphate
ATP dan asam amino eksitatori Sudrajad, 2006
4. Persepsi Sel transmisi didalam sistim gerbang spinal kendali nyeri
menerima impuls sensoris yang datang dari perifer. Apabila impuls melebihi atau sama dengan ambang sel transmisi, impuls nosiseptif
tersebut dapat melewati sistim gerbang kendali dan diteruskan ke pusat- perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
13
pusat supraspinal yang lebih tinggi di korteks somatosensoris, kortek transisional dan sebagainya. Semua impuls nyeri sensoris perifer serta
sinyal kognitif pada korteks afeksi dan kognisi akan berintergrasi dan menimbulkan persepsi yang diterima sebagai pengalaman nyeri. Secara
sederhana persepsi adalah hasil integrasi dari apa yang ada pada pusat kognisi, pusat afeksi dan sistem sensoris diskriminatif yang dirasakan
oleh individu, serta bagaimana cara individu tersebut menghadapinya Setiabudi, 2005.
Pada awal fase transduksi yang dipicu adanya mediator inflamasi yang dihasilkan dari kerusakan jaringan seperti prostaglandin, leukotrien
dan prostasiklin yang merupakan hasil metabolisme dari asam arakidonat Gambar 2.1. Semakin besar kerusakan jaringan yang ada semakin besar
pula mediator inflamasi yang dihasilkan dan semakin luas juga proses inflamasi yang terjadi sehingga akibat yang ditimbulkan yaitu nyeri juga
akan semakin besar dirasakan Baratawidjaja, 2006; Mansjoer, 2003 Sindroma nyeri inflamasi dan nyeri neuropati dianggap sesuatu yang
berbeda. Inflamasi merupakan fenomena yang khas, yang melibatkan kaskade dari sel-sel imun , seperti sel mast, netrofil, makrofag dan limfosit-
T. Sel-sel imun tersebut menghasilkan komponen-komponen sebagai mediator nyeri. Beberapa tipe sel imun juga berperan penting dalam
patogenesa dan berubahnya karakter proses nosisepti pada nyeri neuropatik perifer. Walaupun peran dan waktu pemunculan sel-sel tersebut belum jelas
benar, mereka tampak bersamaan pada saat proses inflamasi terjadi. Gambar perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
14
2.2 menjelaskan, pasca cidera sel mast dan makrofag diaktifkan, beberapa
blood-born immune cells
termasuk netrofil dilibatkan dalam usaha melakukan aksi algesik baik secara langsung di nosiseptor maupun tidak
langsung dengan melepaskan berbagai mediator imun Thacker
et al.
, 2007.
Gambar 2.1 Jalur pelepasan dan metabolisme asam arakidonat
Sumber: Smyth Fitgerald, 2012 perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
15
Gambar 2.2 Imunofisiologi nyeri inflamasi Sumber : thacker
et al
., 2007.
Dalam responnya terhadap cidera,sel-sel imun setempat teraktivasi dan
blood-borne immune cells
dikerahkan ketempat cidera. Disamping sebagai pertahanan, sel imun berperan juga dalam munculnya sensitisasi
nosiseptor perifer melalui sintesa dan pelepasan mediator inflamasi serta interaksinya dengan neurotransmiter dan reseptor-reseptornya. Sel-sel imun
,sel glia dan sel saraf membentuk jaringan yang terintegrasi yang meengkoordinir respon imun dan memodulasi eksitabilitas dari jalur nyeri
Ren Dubner, 2010. Asam arakidonat merupakan prekusor eikosanoid yang paling
penting dan terbanyak, merupakan asam lemak 20-karbon C20 yang mengandung emapat ikatan ganda yang dimulai pada posisi omega-6 untuk
menghasilkan asam 5,8,11,14-eikosatetraenoat dinyatakan dengan C20: 4- 6. Eikosanoid sendiri adalah hasil produk oksigenasi asam lemak rantai
panjang tak jenuh ganda, banyak ditemukan pada hewan dan juga perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
16
ditemukan bersama prekusornya pada berbagai jenis tumbuhan. Agar sisntesis eikosanoid dapat terjadi, mula-mula asam arakidonat harus
dilepaskan atau dimobilisasi dari fosfolifid membran oleh satu atau lebih lipase dari tipe fosfolipase A
2
PLA
2
Gambar 2.1. Setidanya ada tiga fosfolipase yang memperantarai pelepasan arakidonat dari lipid membran:
PLA
2
sitosol, PLA
2
sekretori dan PLA
2
yang tak bergantung pada kalsium. Selain itu, arakidonat juga dilepaskan oleh kombinasi fosfolipase C dan
lipase digliserida Smyth Fitgerald, 2012 Setelah terjadinya mobilisasi, asam arakidonat dioksigenasi melalui
empat jalur terpisah: jalur siklooksigenase COX, lipoksigenase LOX, epoksigenase P450 dan isoproston. Sejumlah faktor menentukan jenis
eikosanoid yang disisntesis yaitu spesies, jenis sel dan fenotipe tertentu sel. Smyth Fitgerald, 2012
a. Jalur siklooksigenase
Dua isozim COX yang unik mengubah asam arakidonat menjadi endoperoksida prostaglandin. Sintase PGH-1 COX-1 diekspresikan
secara konstan pada kebanyakan sel tanpa adanya. rangsangan dari luar. Sebaliknya, sintase PGH-2 COX-2 dapat dirangsang, ekspresinya
sangat bervariasi bergantung pada stimulus. COX-2 merupakan produk gen respon dini yang terangsang secara bermakna oleh
shear stress
, faktor pertumbuhan, promotor tumor dan sitokin. COX-1 menghasilkan
prostanoid unruk perlindungan seperti sitoprotekti epitel lambung, sedangkan COX-2 merupakan sumber utama prostanoid pada inflamasi
commit to user
17
dan kanker. Terdapat proses fisiologis dan patofisiologis yang melibatkan masing-masing enzim secara unik dan ada keadaan lain
ketika keduanya berfungsi secara sinergis. Contohnya, COX-2 epitel merupakan sumber utama prostasiklin vaskular, sedangkan prostanoid
yang berasal dari COX-2 ginjal penting untuk perkembangan ginjal yang normal dan pemeliharaan fungsinya. Varian COX-3 telah ditemukan
pada anjing, namun kelihatannya tidak berhubungan secara fungsional dengan spesies lainnya Smyth Fitgerald, 2012, Baratawidjaja, 2006
Sintase sangat penting karena pada tahap inilah obat antiinflamasi nonsteroid menimbulkan efek terapeutiknya. Indometasin dan sulindac
bersifat sedikit selektif untuk COX-1. Meklofenamat dan ibuprofen kira-kira sama kuatnya untuk COX-1 dan COX-2, sedangkan celecoxib,
diklofenak, refecoxib, limiracoxib dan etoricoxib menghambat COX-2 dengan selektivitas yang meningkat. Aspirin mengasetilasi dan
menghambat kedua enzim secara kovalen. Dosis rendah 100 mghari menghambat khususnya, namun tidak secara ekslusif untuk COX-1,
sedangkan pada dosis yang lebih tinggi dapat menghambat COX-1 dan COX-2 Smyth Fitgerald, 2012.
Prostaglandin, tromboksan
dan prostasiklin
yang secara
keseluruhan disebut sebagai prostanoid dibentuk melalui kerja isomerase dan sintase. Prostaglandin berbeda satu dengan yang lainnya karena dua
hal: substituen cincin pentana yang dinyatakan dengan hurup terakhir, misal, E dan F pada PGE dan PGF dan jumlah ikatan ganda pada rantai
commit to user
18
samping dinyatakan dengan subscript, misal PGE
1
dan PGE
2.
Prostasiklin PGI
2
, epoprostenol disintesis terutama oleh endotel vaskular dan merupakan suatu vasodilatator kuat dan inhibitor agregasi
trombosit Smyth Fitgerald, 2012.
Gambar 2.3 Biosintesis prostanoid prostaglandin, tromboksan dan
prostasiklin Sumber: Smyth Fitgerald, 2012
Tromboksan TXA
2
memiliki efek agregasi trombosit dan vasokontriksi. Oleh karena itu antagonis TXA
2
dan inhibitor sintesisnya telah
dikembangkan untuk
indikasi kardiovaskular
meskipun perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
19
penggunaan klinis obat-obat ini kecuali aspirin masih harus dipastikan Smyth Fitgerald, 2012.
b. Jalur lipoksigenase
Metabolisme asam arakidonat oleh 5-,12-, dan 15-lipoksigenase LOX menghasilkan produk asam hidroperoksieikosatetraenoat
HPETE dan leukotrien Gambar 2.4. arakidonat yang dimetabolisme melalui penggabungan molekul oksigen oleh 5-LOX, disertai dengan
protein pengaktivasi 5-LOX FLAP kemudian menghasilkan epoksida leukotrien A
4
LTA
4
yang tidak stabil. Zat antara ini dapat berubah menjadi dihidroksi leukotrien B
4
atau berkonjugasi dengan glutation untuk menghasilkan leukotrien C
4
LTC
4
yang mengalami degradasi bertahap pada gugus gulation oleh peptidase untuk membentuk LTD
4
dan LTE
4
. Ketiga produk ini dikenal sebagai leukotrien sisteinil atau peptidoleukotrien. Secara neuroendokrin LTC
4
dan LTD
4
merangsang sekresi LHRH dan LH Smyth Fitgerald, 2012.
LTC
4
dan LTD
4
merupakan bronkokontriktor yang poten menyebabkan peningkatan permeabilitas mikrovaskular, eksudasi
plasma dan sekresi mukus di saluran napas dan dikenal sebagai komponen utama dari substansi bereaksi-lambat anafilaksis SRS-A
yang disekresikan pada asma dan anafilaksis. Kedua leukotrien ini juga yang berperan penting dalam kemampuan mengundang sel-sel inflamasi
bermigrasi ke tempat dimana jaringan atau sel mengalami kerusakan perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
20
atau inflamasi yang disebut efek kemotaktik Smyth Fitgerald, 2012, Crawley et al, 1995.
LTC
4
dan LTD
4
efek pada jantung dapat mengurangi kontraktilitas miokardium dan aliran darah koroner yang menyebabkan depresi
miokardium Smyth Fitgerald, 2012.
Gambar 2.4 Biosistesis leukotrien LT: LTC
4
, LTD
4
dan LTE
4
secara keseluruhan dikenal sebagai leukotrien sisteinil CysLTs. glutamil
transpeptidase GT, glutamil leukotrienase GL Sumber: Smyth Fitgerald, 2012
commit to user
21
Leukotrien diyakini berperan pada patogenesis peradangan terutama pada penyakit-penyakit kronis seperti asma dan
irritable bowel disease
Madsen et al, 1992. Leukotrien memiliki peran yang sangat besar terhadap patofisiologi terjadinya penyakit-penyakit inflamasi berat dan pemilihan
obat
anti lipoxigenase aktivity
merupakan pilihan yang tepat dalam penanganan penyakit inflamasi Kumaraswamy Satish 2008.
Leukotrien juga diprediksi memiliki andil terhadap timbulnya nyeri kronis pasca operasi, ini dikaitkan dengan kemampuan leukotrien sebagai
mediator kemotaktik. Trauma pembedahan menghasilkan pelepasan berbagai macam mediator inflamasi dari sel mast seperti prostaglandin,
interleukin 6 dan sitokinnya dan hal ini dapat mensensitisasi aferen sensoris dan menyebabkan nyeri. Biasanya proses ini berkurang seiring dengan
penyembuhan luka. Dalam beberapa kasus, dikatakan bahwa proses inflamasi ini menetap contohnya proses inflamasi disekitar mesh yang
dipasang pada herniarepair, menyebabkan perubahan plastisitas di medula spinalis. Mekanisme ini sebenarnya bukan merupakan faktor penyebab pada
kebanyakan pasien dengan nyeri kronis pasca bedah Niraj Rowbotham, 2011.
Sindroma nyeri inflamasi dan nyeri neuropati dianggap sesuatu yang berbeda. Inflamasi merupakan fenomena yang khas, yang melibatkan
kaskade dari sel-sel imun , seperti sel mast, netrofil, makrofag dan limfosit- T. Sel-sel imun tersebut menghasilkan komponen-komponen sebagai
mediator nyeri. Beberapa tipe sel imun juga berperan penting dalam perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
22
patogenesa dan berubahnya karakter proses nosisepti pada nyeri neuropatik perifer. Walaupun peran dan waktu pemunculan sel-sel tersebut belum jelas
benar, mereka tampak bersamaan pada saat proses inflamasi terjadi. Gambar 2.1 menjelaskan, pasca cidera sel mast dan makrofag diaktifkan, beberapa
blood-born immune cells
termasuk netrofil dilibatkan dalam usaha melakukan aksi algesik baik secara langsung di nosiseptor maupun tidak
langsung dengan melepaskan berbagai mediator imun Thacker
et al.
, 2007.
Dalam responnya terhadap cidera,sel-sel imun setempat teraktivasi, dan
blood-borne immune cells
dikerahkan ketempat cidera. Disamping sebagai pertahanan, sel imun berperan juga dalam munculnya sensitisasi
nosiseptor perifer melalui sintesa dan pelepasan mediator inflamasi serta interaksinya dengan neurotransmiter dan reseptor-reseptornya. Sel-sel imun
,sel glia dan sel saraf membentuk jaringan yang terintegrasi yang mekoordinir respon imun dan memodulasi eksitabilitas dari jalur nyeri Ren
Dubner, 2010. perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
23
Gambar 2.5. Imunofisiologi pasca cidera saraf tepi Sumber : thacker
et al.
, 2007.
Seperti terlihat pada gambar 2.5, pasca cidera terjadi aktivasi sel-sel imun residen, elemen-elemen non neural sel Schwann, sel mast, netrofil,
makrofag dan sel T ikut terlibat serta berproliferasi dan melepaskan TNFα, IL-
1 , Iδ-6, 2, histamin, PGE2 dan NGF yg memicu serta mempertahankan abnormalitas sensoris pasca cidera thacker
et al.
, 2007. Hingga saat ini dikenal ada dua macam nyeri persisten kronis, yaitu
nyeri nosiseptif dan nyeri neuropati. Nyeri nosiseptif berhubungan dengan proses peradangan akibat cidera jaringan, sedangkan nyeri neurogenik
timbul akibat kerusakan saraf perifer atau saraf sentral. Pada nyeri nosiseptif, lesi pertama dan proses peradangan menyebabkan perubahan
commit to user
24
pada serabut A dan serabut C yang bertanggung jawab terhadap sensitisasi, penyertaan nosiseptor yang normalnya tidak aktif, aktivasi kanal ionik dan
reseptor membran Pace
et al
, 2006. Selama inflamasi dan neuropati terjadi perubahan fenotipik serabut
ganglion dorsalis yaitu terjadi peningkatan eksitabilitas, perubahan sinyal sistem imun di SSP, dan modifikasi endokrin sehingga setelah kerusakan
jaringan, nosiseptor menjadi hipereksitabel. Interaksi sel-sel imun dan sel glia dengan sistem saraf akan merubah sensitivitas nyeri dan memediasi
transisi nyeri akut ke nyeri kronis Ren Dubner, 2010. Nyeri berhubungan dengan segala kerusakan dari permukaan kulit.
Intensitas dan durasi dari nyeri tergantung sifat trauma itu sendiri, proses penyembuhan, dan faktor dari individu. Pelepasan mediator nyeri
merupakan mekanisme dalam menanggapi nyeri tersebut sehubungan dengan adanya stimulus perifer tersebut. Berbagai macam mediator nyeri
yang dikeluarkan sangat berguna dalam proses penyembuhan luka selama beberapa waktu, tetapi dilaporkan bahwa pelepasan mediator nyeri yang
terjadi terus menerus melewati periode inflamasi akan menyebabkan efek yang kurang baik atau merusak proses penyembuhan luka itu sendiri
Widgerow Kalaria, 2012. perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
25
Gambar 2.6. Respon mediator inflamasi Sumber : Widgerow Kalaria, 2012.
Pembebasan mediator nyeri yang berlebihan bisa menyebabkan hipersensitisasi pada nosiseptor, hiperinflamasi seluler, perubahan matrik
ekstraseluler, dan potensial mengakibatkan terjadinya jaringan fibrotik yang berlebihan. Pada keadaan nyeri kronis bisa jadi disebabkan oleh pelepasan
mediator yang terjadi berlarut-larut Widgerow Kalaria, 2012. perpustakaan.uns.ac.id
commit to user
26
d. Nyeri Kronis Pasca Bedah