2.3 Patofisiologi Sepsis
Sepsis merupakan hasil interaksi yang kompleks antara organisme patogen dan tubuh manusia sebagai pejamu. Tinjauan mengenai sepsis berhubungan dengan
patofisiologi yang kompleks untuk mengilustrasikan gambaran klinis akan suatu hipotensi yang berat dan aliran darah yang terbendung akibat terbentuknya
mikrotrombus di dalam sistem kapiler. Hal ini dapat menyebabkan disfungsi organ yang kemudian dapat berkembang menjadi disfungsi dari beberapa organ dan
akhirnya kematian. Proses molekuler dan seluler dari pejamu sebagai respon terhadap sepsis adalah berbeda-beda tergantung dari jenis organisme yang
menginvasi organisme gram-positif, organisme gram-negatif, jamur, atau virus. Respon pejamu terhadap organisme gram-negatif dimulai dengan dikeluarkannya
lipopolisakarida, yakni endotoksin dari dalam dinding sel bakteri gram-negatif, yang dikeluarkan saat proses lisis. Organisme gram-positif, jamur dan virus memulai
respon pejamu dengan mengeluarkan eksotoksin dan komponen-komponen antigen seluler.
Kedua substansi tadi memicu terjadinya kaskade sepsis yakni dimulai dengan pengeluaran mediator-mediator inflamasi. Mediator-mediator inflamasi adalah
substansi yang dikeluarkan dari sel sebagai hasil dari aktivasi makrofag. Hasilnya adalah aktifnya sistem koagulasi dan sistem komplemen. Kerusakan utama akibat
aktivasi ini terjadi pada endotel dan menyebabkan migrasi leukosit serta pembentukan mikrotrombus.Akibat aktivasi endotelium, terjadi peningkatan jumlah
reseptor trombin pada permukaan sel untuk melokalisasi koagulasi pada lesi tersebut. Lesi pada endotel berhubungan dengan proses fibrinolisis yang terganggu.
Hal ini disebabkan karena berkurangnya jumlah reseptor pada permukaan sel yang diperlukan untuk sintesis dan pemunculan molekul antitrombotik.
25,28
Universitas Sumatera Utara
Sepsis secara utama hanya dipandang sebagai suatu kekacauan sistem inflamasi. Beberapa studi terakhir mengindikasikan bahwa mekanisme sepsis juga mencakup
aktivasi koagulasi dan terganggunya fibrinolisis yang menyebabkan terbentuknya protrombin sebagai hasil abnormalitas endotel yang diinduksi oleh sepsis dan
kemudian disfungsi organ. Respon Inflamasi penderita, tumor necrosis factor alpha TNF-
α merupakan mediator sepsis yang terutama di samping beberapa sitokin dan sel-sel lain yang juga terlibat. Mula-mula, makrofag teraktivasi dan memproduksi
mediator-mediator proinflamasi, termasuk TNF- α, Interleukin-1 IL-1, IL-6, IL-8,
platelet activating factor PAF, leukotrien, dan thromboxane-A2 Gambar. 3. Mediator-mediator proinflamasi ini mengaktifkan banyak jenis sel, menginisiasi
kaskade sepsis, dan menghasilkan kerusakan endotel.
26
Gambar.3 Patofisiologi Pathway Sepsis
2
Ketika terluka, sel-sel endotel dapat dilalui oleh granulosit dan unsur-unsur plasma menuju jaringan yang mengalami inflamasi, yang mana dapat berakhir dengan
kerusakan organ. Inflamasi sel-sel endotelial menyebabkan vasodilatasi melalui aksi nitric oxide pada pembuluh darah otot polos. Hipotensi yang berat dihasilkan dari
produksi nitric oxide yang berlebihan, sehingga melepaskan peptida-peptida vasoaktif seperti bradikinin dan serotonin, dan dengan kerusakan sel endotel ini,
terjadilah ekstravasasi cairan ke jaringan interstisial.Aktivasi IL-8 dapat menyebabkan disfungsi paru-paru melalui aktivasi netrofil yang berada di paru-paru.
Kerusakan kapiler menyebabkan peningkatan permeabilitas di paru-paru, serta dapat menyebabkan edem paru non kardiogenik.
25,26
Universitas Sumatera Utara
Sitokin-sitokin proinflamasi mengaktivasi sistem komplemen baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif. Sistem komplemen merupakan komponen yang
esensial pada imunitas bawaan. Namun demikian, aktivasi yang berlebihan, seperti yang terjadi pada sepsis, dapat menyebabkan kerusakan endotel. C5a dan produk
dari aktivasi komplemen lainnya mengaktifkan kemotaksis neutrofil, fagositosis dengan pelepasan enzim lisosom, sintesis leukotrien, meningkatkan agregasi dan
adhesi trombosit dan neutrofil, degranulasi, dan produksi radikal oksigen yang toksik. Aktivasi sistem komplemen menghasilkan pelepasan histamin dari sel mast
dan meningkatkan permeabilitas kapiler yang menyebabkan terkumpulnya cairan di dalam rongga ke-tiga yang dapat ditemukan pada keadaan sepsis. Pada hewan
percobaan, C5a menginduksi hipotensi, vasokonstriksi pulmonal, neutropenia, dan kebocoran vaskular sehubungan dengan kerusakan kapiler.
27
Gambar 4. Kaskade Kegagalan Organ Akibat Adanya Disfungsi Sirkulasi Mikro Pada Sepsis
. 28
Universitas Sumatera Utara
2.3.1 Sirkulasi Mikro
Sirkulasi mikro berfungsi sebagai prasyarat utama kecukupan oksigenasi jaringan dan agar suatu organ dapat berfungsi. Tujuannya untuk menjamin transport oksigen
dan zat nutrient ke jaringan-jaringan dan sel, sehingga dapat menjamin kecukupan fungsi imunologis, dan untuk mendistribusikan obat pada sel target. Sirkulasi mikro
terdapat pada pembuluh darah terkecil Ø 100 μm yaitu arteriole, pembuluh
darah kapiler, dan venule dimana oksigen dilepaskan ke jaringan. Jenis sel utama penyusun sirkulasi mikro adalah sel endotel yang terdapat di dalam lapisan dalam
pembuluh darah mikro, sel otot polos terutama di arteriole, sel darah merah, lekosit, dan komponen plasma dalam darah. Struktur dan fungsi dalam sirkulasi
mikro sangat heterogen dan berbeda untuk tiap sistem organ.
29
Secara umum,tekanan, tonus pembuluh darah, dan potensi pembuluh kapiler merupakan faktor-faktor penentu aliran darah pada pembuluh darah kapiler.
Pengukuran hemodinamik umumnya hanya mencerminkan sebagian kecil dari total aliran darah dalam tubuh. Sirkulasi mikro, dengan permukaan endotel yang luas,
sebenarnya merupakan organ terluas dalam tubuh manusia. Pada praktek klinisnya, perfusi sirkulasi mikro diukur dari beberapa aspek pada organ-organ distal.
30
2.3.2 Pengaturan Sirkulasi Mikro
Kondisi patologis pada keadaan sepsis sepsis berat atau syok sepsis dapat mempengaruhi pada hampir setiap komponen sirkulasi sel mikro, termasuk sel
endotel, sel otot polos, lekosit, eritrosit, dan jaringan. Jika tidak dapat dikoreksi secara tepat, suplai aliran darah mikro yang jelek dapat menyebabkan distress
respirasi pada jaringan dan sel, danclebih lanjut lagi menyebabkan disfungsi sirkulasi mikro yang hasil akhirnya adalah kegagalan organ Gambar 4.
28,30
Mekanisme kontrol perfusi sirkulasi mikro dibagi menjadi beberapa kelas seperti miogenik regangan, dan tekanan, metabolik pengaturan berdasarkan pada O
2
, CO
2
, laktat, dan H
+
, dan neurohumoral. Sistem kontrol ini menggunakan interaksi autokrin, dan parakrin untuk mengatur aliran darah pada sirkulasi mikro sehingga
dapat mencukupi kebutuhan oksigen pada jaringan dan sel. Sel endotel yang melapisi dinding dalam pembuluh darah mikro memainkan peranan utama pada
sistem pengaturan ini dengan cara menjadi sensor terhadap aliran, metabolik dan
Universitas Sumatera Utara
beberapa substansi pengaturan lain untuk mengatur tonus sel otot polos arteriole, serta pembuluh darah kapiler. Sinyal antar sel pada endotel mengirimkan informasi
terkini mengenai kondisi hemodinamis. Endotel juga berperan penting dalam mengontrol fungsi koagulasi dan sistem imun, dimana keduanya secara langsung
mempengaruhi dan menentukan fungsi sirkulasi mikro
. 28,30
Pada sepsis berat, yang terjadi pada sirkulasi mikro menimbulkan hal-hal sebagai berikut: hipoksia jaringan menyeluruh, kerusakan keseluruhan sel endotel, aktivasi
kaskade pembekuan, dan ”
Microcirculatory and Mitochondrial Distress Syndrome
” MMDS. Faktor faktor di atas, secara sendiri ataupun kombinasi, merupakan penentu disfungsi organ akut pada sepsis berat. Petanda klinis pada hipoksia
jaringan sangat tidak spesifik. Meskipun demikian, adanya hipoksia jaringan dapat diketahui dari adanya disfungsi organ, seperti peningkatan frekuensi pernafasan,
organ perifer dapat terjadi hangatvasodilatasi atau dinginvasokonstriksi, jumlah urin yang sedikit oliguria, dan perubahan status mental. Disamping itu, adanya
disfungsi organ juga ditandai dengan adanya asidosis metabolik, dan rasio oksigen yang rendah.
2.4 Mekanisme Disfungsi Organ