Perumusan Masalah Manfaat Penelitian 2. Obesitas: 3. Kebiasaan diet: 4. Kurangnya aktivitas fisik: 1. BRCA1 dan BRCA2:

sehingga menjadikannya pemeriksaan yang kurang invasif bila dibandingkan dengan pemeriksaan jaringanbiopsi Bernstein et al, 2005 Mammaglobin mRNA ada pada level yang tinggi dalam sel tumor payudara bila dibandingkan dengan jaringan payudara yang bukan maligna Raynor et al., 2002. Deteksi hMAM dengan menggunakan RT-PCR diharapkan akan menjadi pemeriksaan yang spesifik untuk mengidentifikasi sel maligna dalam sirkulasi darah penderita kanker payudara dan akan menjadi target untuk mendiagnosa metastase kanker payudara. Karenanya, akan dapat diharapkan akan menjadi marker kanker payudara di masa mendatang Ronchella et al., 2005

1.2. Perumusan Masalah

Masalah dalam penelitian ini adalah: bagaimana gambaran ekspresi h-Mam di dalam darah penderita kanker payudara di kota Medan? 1.3. Tujuan Penelitian 1.3.1. Tujuan umum adalah Untuk mendeteksi keberadaan h-Mam-RNA dengan PCR pada penderita baru kanker payudara di kota Medan sebagai alat bantu diagnostik untuk mendeteksi metastase kanker payudara. Universitas Sumatera Utara

1.3.2. Tujuan khusus adalah :

a. Untuk mengetahui gambaran ekspresi h-Mammaglobin pada populasi penelitian. b. Untuk mengetahui frekuensi stadium penderita pada populasi penelitian. c. Untuk mengetahui hubungan antara ekspresi h-Mammaglobin dengan stadium kanker payudara pada populasi penelitian.

1.4. Manfaat Penelitian

Hasil penelitian diharapkan bermanfaat untuk: - Menambah wawasan bidang kesehatan untuk diagnostik, prognostik dan prediktif serta penatalaksanaan terapi bagi penderita kanker payudara - Memberi kemudahan bagi penderita dan dunia medis mengingat pemeriksaan dengan menggunakan darah tepi, diperkirakan akan dapat menggantikan pemeriksaan biopsi. Universitas Sumatera Utara BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Gambaran umum Kanker Payudara

2.1.1. Epidemiologi Kanker payudara

Kanker payudara merupakan salah satu jenis kanker yang paling umum pada wanita dan merupakan penyebab kematian no 2 setelah kanker paru-paru Canda et al., 2004 dan Jemal et al., 2007. Gambar 1, Anatomi payudara Universitas Sumatera Utara Kejadian tahunan kanker payudara di seluruh dunia diperkirakan mencapai angka satu juta kasus dengan sekitar 200,000 kasus di Amerika Serikat 27 dari semua kanker pada wanita dan sekitar 320,000 kasus di Eropa 31 dari semua kanker pada wanita Stewart et al., 2004. Di Amerika Serikat, kanker payudara masih merupakan jenis kanker yang paling sering pada wanita, dengan sekitar 212,600 kasus baru didiagnosa setiap tahunnya dan mengakibatkan kematian sebesar 15 dari semua kematian akibat kanker. Sebagian besar kematian ini sebagai akibat dari metastase Cristofanilli et al., 2005 dan Smigal et al., 2006. Pada tahun 2007, diperkirakan ada 178.480 kasus baru kanker payudara invasif terdiagnosis pada wanita. Jumlah kanker payudara baru pada tahun 2007 ini lebih rendah dari perkiraan untuk tahun 2005. Hal ini mungkin disebabkan karena penggunaan metode perhitungan yang baru, adanya alat estimasi baru yang lebih akurat dan juga penurunan tingkat kejadian kanker payudara American Cancer Society, 2008. Di Indonesia, kasus kanker payudara dilaporkan oleh Didid Tjindarbumi, 2002 menduduki peringkat kedua setelah kanker leher rahim, dimana angka kesakitan berkisar 18. Universitas Sumatera Utara Kanker payudara pada pria jarang terjadi, adapun jumlah kasusnya hanya 1 dari semua kanker pada pria dan kurang dari 1 dari semua kasus kanker payudara yang terdiagnosa. Etiologi kanker payudara laki-laki tidak jelas, diperkirakan tingkat hormonal mungkin memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit ini Giordano, 2005. 2.1.2. Faktor-faktor resiko Kanker Payudara Etiologi kanker payudara tidak diketahui secara jelas meskipun sejumlah faktor resiko telah diidentifikasikan akan mempengaruhi perkembangan kanker payudara. Faktor-faktor ini termasuk riwayat keluarga penderita kanker payudara, predisposisi genetik, status menopause, riwayat menstruasi dan riwayat reproduksi American Cancer Society, 2008. Universitas Sumatera Utara Gambar 2, Kanker Payudara. 2.1.2.a. Riwayat Keluarga: Adanya riwayat keluarga merupakan faktor resiko yang paling penting dalam perkembangan kanker payudara. Keturunan dari penderita kanker payudara memiliki resiko peningkatan penyakit ini. Resiko ini meningkat sejalan dengan usia saat terkena. Selain itu, ada kecenderungan individu keturunan tingkat pertama akan beresiko lebih tinggi dibandingkan dengan keturunan tingkat dua Loman et al., 2003. Universitas Sumatera Utara 2.1.2.b. Kanker pada payudara Lain: Armstrong et al. 2000 mengemukakan bahwa faktor resiko utama untuk terkena kanker payudara primer adalah adanya riwayat pribadi kanker sebelumnya pada payudara sisi yang lain. Namun, kanker kedua ternyata juga bisa muncul pada payudara yang sama. Kebanyakan kanker payudara bisa timbul kembali dalam lima tahun pertama setelah pengobatan. Pasien dengan tumor primer yang berdiameter kurang dari 1 cm dan nodul aksila negatif mempunyai tingkat kekambuhan yang rendah. 2.1.2.c - Penyakit Payudara yang sebelumnya jinak: Universitas Sumatera Utara Wanita dengan tumor jinak payudara mempunyai peningkatan resiko terkena kanker payudara. Resiko ini bervariasi sesuai dengan gambaran subkategori histologis seperti proliferatif atipik yang mungkin merupakan pencetus dari kanker payudara Terry and Rohan, 2002. 2.1.2.d. Umur: Dewasa ini, wanita Amerika memiliki resiko terkena kanker payudara sebesar 12,3 1 dari 8 wanita selama kehidupannya. Sementara pada tahun 1970-an, resiko seumur hidup terdiagnosa menderita kanker payudara adalah 1 dari 11 wanita. Peningkatan ini terjadi karena harapan hidup yang lebih lama, serta penggunaan terapi sulih hormone HRT-Hormon Replacement Therapy jangka panjang dan meningkatnya prevalensi obesitas American Cancer Society, 2008. 2.1.2.e Riwayat Menstruasi dan Status Menopause : Insiden kanker payudara meningkat sejalan dengan bertambahnya usia wanita, tetapi lebih umum terjadi pada wanita pascamenopause Miksicek et al., 2002. Menopause yang tertunda akan mengakibatkan jumlah siklus ovulasi lebih panjang, yang meningkatkan resiko kanker payudara. Pada sisi lainnya, pembedahan yang mencetuskan menopause ovariektomi atau histerektomi sebelum usia 35 tahun ternyata menurunkan resiko kanker payudara Ursin et al., 2005. 2.1.2.f Riwayat Reproduksi dan Menyusui: Universitas Sumatera Utara Meningkatnya usia menarche, usia yang muda pada kelahiran anak pertama dan jumlah paritas yang tinggi mempunyai kaitan yang erat dengan penurunan resiko kanker payudara pada populasi umum Tryggvadottir et al, 2003. Wanita yang menyusukan bayi selama 12 bulan atau lebih akan berkurang resiko terkena kanker payudara. Namun, wanita yang melahirkan tetapi tidak menyusukan bayinya mempunyai resiko lebih tinggi untuk terkena kanker payudara. Peningkatan resiko juga terjadi pada wanita yang belum pernah hamil Wrensch et al., 2003. 2.1.2.g - Hormon Eksogen: Estrogen eksogen, baik dalam bentuk kontrasepsi oral kombinasi COC- Combined Oral Contraception atau terapi sulih hormon HRT, juga mengakibatkan peningkatan resiko kanker payudara, namun hal ini tergantung pada durasi paparan dan apakah estrogen digunakan tunggal atau dalam bentuk kombinasi dengan progesteron Antoine et al., 2004. Sebuah studi meta-analisis menunjukkan bahwa pasca penggunaan COC selama 10 tahun, ditemukan adanya peningkatan resiko sebesar 24 terkena kanker payudara Connor dan Stuenkel, 2001. 2.1.2.h Faktor Resiko akibat gaya hidup: h.1 Konsumsi Alkohol : Pöschl dan Seitz 2004 mengemukakan bahwa alkohol dapat bertindak secara tidak langsung melalui metabolitnya yaitu asetaldehida utama, suatu karsinogen Universitas Sumatera Utara yang dapat bertindak sebagai bahan mutagen, dan atau sendiri merupakan promotor tumor, menyebabkan peningkatan aktivasi prokarsinogen.

h.2. Obesitas:

Peningkatan resiko terkena kanker payudara pada wanita dengan obesitas diakibatkan oleh jumlah estrogen endogen yang lebih tinggi, sebab jaringan adiposa merupakan sumber yang penting dari estrogen McTiernan et al, 2003.

h.3. Kebiasaan diet:

Konsumsi tinggi lemak terutama lemak jenuh dikaitkan dengan peningkatan resiko kanker payudara. Sementara jenis tertentu dari asam lemak tak jenuh ganda PUFA, omega-3 PUFA, tampaknya menjadi pelindung Elahi et al., 2004 Di sisi lain, konsumsi buah dan sayuran yang merupakan sumber bahan yang kaya antioksidan alami, terbukti menurunkan resiko kanker secara umum, dan kanker payudara pada khususnya. Efek protektif dilaporkan lebih menonjol pada wanita pasca menopause American Cancer Society, 2008.

h.4. Kurangnya aktivitas fisik:

Aktivitas fisik yang dilakukan mulai masa remaja sampai dewasa 12 - 50 tahun menurunkan angka kesakitan kanker payudara sebesar 27. Aktivitas fisik dapat Universitas Sumatera Utara mengurangi resiko dengan cara menunda berlangsungnya menarche dan memodifikasi kadar hormon secara biologis Lee et al., 2001.

h.5. Penggunaan dan paparan Tembakau:

Yang terkait dengan tembakau adalah bahan karsinogeniknya misalnya, hidrokarbon aromatik polisiklik dan amina aromatik, memberikan hubungan yang positif antara merokok dan resiko terkena kanker payudara American Cancer Society, 2008. 2.1.2.i Paparan Radiasi Pengion: Di antara korban bom atom dan wanita yang terkena radiasi pengion sebagai bagian dari pengobatan mereka, mempunyai peningkatan resiko terkena kanker payudara bila usia muda telah terkena paparan Frazier et al, 2003. Hal ini disebabkan setelah usia menopause tercapai, maka terjadi penurunan proliferasi jaringan, dimana sel yang rusak, gagal berkembang menjadi sel kanker setelah terkena paparan. Sebaliknya, ketika seorang gadis usia muda terkena radiasi, ia masih memiliki siklus menstruasi selama beberapa dekade, sehingga lebih mungkin terjangkit semua jenis kanker termasuk kanker payudara

2.1.3. Dasar Genetika Kejadian Kanker Payudara dan Progresivitasnya:

Universitas Sumatera Utara Karena kanker payudara adalah kanker yang paling sering didiagnosis pada wanita dengan sekitar 7 dari kanker payudara diyakini berkaitan erat dengan faktor keturunan, maka pengetahuan tentang kontrol genetik pertumbuhan sel adalah penting, tidak hanya untuk memahami evolusi tumor tetapi juga untuk diagnosis yang tepat, pengobatan, pemantauan, dan untuk pencegahannya Ergul and Sazci. 2000. 2.1.3.a – Mutasi gen pada Kanker Payudara familial. Penelitian klinis agregasi kanker payudara familial mengidentifikasikan setidaknya ada lima sindroma genetik dengan pola dominan autosomal yang berkaitan dengan kanker payudara. Sindrom ini masing-masing memiliki kaitan mutasi genetik yang muncul secara konsisten . Gen-gen yang terlibat termasuk gen BRCA1 dan BRCA2 sindroma kanker payudara - ovarium 1 dan 2, p53 Sindroma Li- Fraumeni , ge ATM utasi ataksia tela gie tasia , da PTEN pe yakit Cowde ’s Ergul and Sazci., 2000 dan Axilbund et al., 2011.

a.1. BRCA1 dan BRCA2:

Sebuah analisis yang diterbitkan pada tahun 1990 memperlihatkan bahwa ada gen pada kromosom 17 yang mengakibatkan kanker payudara dalam sebuah keluarga dengan beberapa yang melibatkan payudara dan ovarium. Pemetaan genetik selanjutnya dan studi kloning molekuler mengidentifikasikan adanya gen Universitas Sumatera Utara Kanker Payudara BRCA1 pada tahun 1994. Identifikasi gen BRCA2 yaitu gen kanker payudara lainnya ada pada kromosom 13, dilaporkan sekitar 1 tahun kemudian. Brekelmans et al., 2001 dan Egul and Sazci., 2000. Meskipun mutasi pada gen BRCAl dan BRCA2 telah dikaitkan dengan tingginya insiden kanker payudara, fungsi yang tepat dari protein ini belum sepenuhnya diketahui. Ada data yang mendukung pendapat bahwa fosforilasi protein ATM akan mengaktifkan protein BRCAl sebagai respon atas kerusakan DNA. Selanjutnya, BRCA1 mengalami fosforilasi membentuk kompleks dengan BRCA2 dan RAD 51, mengaktifkan perbaikan DNA oleh rekombinasi homolog Grebenchtchikov et al., 2004. Oleh karena itu asosiasi protein BRCAl dan BRCA2 dengan Rad 51 akan mengontrol integritas genomik dan stabilitas ,karena Rad 51 diperlukan untuk rekombinasi mitosis meiosis dan perbaikan kerusakan untaian ganda DNA de la hoya et al., 2006.

a.2. gen p53: