25
optika telah dikaitkan dengan tingkat asam urat serum lebih rendah. Namun, masih belum jelas apakah perubahan kadar asam urat adalah penyebab atau konsekuensi dari
penyakit-penyakit ini Cipriani et al., 2010. Asam urat memiliki hubungan dengan peningkatan risiko kematian yang
dikarenakan oleh infrak miokard dan gangguan kardiovaskular lainnya Fang and Alderman, 2000; Bos et al., 2006. Terdapat beberapa teori mengenai mekanisme untuk
hal ini, antara lain stimulasi proliferasi sel otot polos vaskular yang dipicu oleh asam urat, sifat inflamatori dari asam urat yang dapat larut, dan efek langsung asam urat
terhadap fungsi endotelial dengan mengganggu produksi nitrit oksida Fang dan Alderman, 2000; Johnson et al., 2003. Namun, sebagai antioksidan alami, asam urat
juga memiliki peranan penting akan kapasitas antioksidatif plasma. Sifat ini dapat menurunkan stres oksidatif dan dapat melindungi terhadap efek radikal bebas Euser
et al., 2009. Banyak penelitian mengenai kadar asam urat serum yang menghubungkan dengan penyakit neurodegeneratif lain seperti parkinson dan demensia, namun hasil
dari penelitian-penelitian observasional ini saling bertentangan satu sama lain Al- khateeb et al., 2015.
2.3 Asam Urat dan Gangguan Fungsi Kognitif
Asam urat memiliki efek kontradiktif terhadap gangguan fungsi kognitif dan beberapa bukti menunjukkan bahwa asam urat dapat memberikan proteksi pada
penyakit-penyakit neurologis. Gangguan fungsi kognitif merupakan disfungsi
26
neurodegeneratif sistem saraf pusat yang memiliki hubungan dengan stres oksidatif serta patologi vaskular Al-khateeb et al., 2015.
Stres oksidatif didefinisikan sebagai gangguan keseimbangan antara pembentukan prooksidan dan antioksidan yang mengakibatkan kerusakan jaringan.
Jaringan otak memiliki kerentanan yang tinggi terhadap stres oksidatif dikarenakan jaringan tersebut memiliki tingkat konsumsi oksigen yang tinggi, kandungan
antioksidan yang rendah, dan memiliki kandungan asam lemak tak jenuh ganda pada membran sel Al-khateeb et al., 2015. Proses pembentukan oksidan secara alamiah
terjadi selama transpor elektron mitokondria dan pada fase awal terjadi hipoksia dan iskemia, sehingga dapat mengakibatkan pembentukan oksidan yang selanjutnya dapat
merusak jaringan Warner et al., 2004. Reaksi akhir dalam pembentukan asam urat adalah konversi hypoxanthine
menjadi xanthine dan xanthine mendati asam urat yang dikatalisasi oleh enzim xanthine oxidoreductase XOR. Enzim ini ada dalam dua bentuk, yaitu xanthine
dehydrogenase XDH dan xanthine oxidase XO. Pada kondisi fisiologis, enzim ini biasanya ditemukan dalam bentuk dehydrogenase, yang kadar tertingginya ada pada
hati dan usus. XDH memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap nicotinamide adenin dinucleotide NAD
+
dibandingkan dengan oksigen sebagai aseptor elektron ketika mengkatalisasi hypoxanthine dan xanthine menjadi asam urat. Pada kondisi iskemik,
ATP akan didegradasi menjadi adenin dan xanthine, pada saat bersamaan terjadi peningkatan konversi XDH menjadi XO. Hal ini mengakibatkan XO menggunakan
molekul oksigen daripada NAD
+
selama terjadi reperfusi, sehingga menyebabkan
27
pembentukan radikal bebas anion superoksida O
2 -
gambar 2.3. Anion superoksida dapat membentuk hidrogen peroksida melalui aktivitas dismutase superoksida dengan
melibatkan ion logam. Pembentukan hidrogen peroksida ini akan terjadi oleh reaksi tipe feton Glantzounis et al., 2005.
Gambar 2.3 Peran xanthine oxidoreductase XOR pada iskemia-reperfusi dan efek proteksi asam urat terhadap radikal bebas CO
3 .-
dan NO
2 .
yang merupakan reaksi dari peroksinitrit ONOO
-
dengan karbon dioksida CO
2
Glantzounis et al., 2005
28
Gangguan fungsi kognitif yang paling sering terjadi pada lansia disebabkan oleh penyakit alzheimer. Kolesterol memainkan peranan penting dimana dapat memicu
peningkatan produksi amiloid-beta, yang merupakan komponen utama plak amiloid pada pasien PA. Peranan kolesterol yang meningkat terhadap PA belumlah sepenuhnya
dipahami. Penelitian Framingham menunjukkan bahwa tingkat rata-rata awal dan jangka-panjang serum kolesterol total tidak memiliki hubungan dengan risiko insiden
PA Al-khateeb et al., 2015. Pemahaman saat ini tentang patogenesis PA masih terbatas, namun bukti dari
beberapa penelitian yang sudah dilakukan menunjukkan bahwa perkembangan PA memiliki kaitan dengan stres oksidatif dan deposisi beta-amyloid. Asam urat dapat
berperan sebagai antioksidan dan dapat mengurangi stres oksidatif. Asam urat merupakan semacam zat anti peroksinitrit ONOO
-
yang kuat Hong et al., 2015. Beberapa hipotesis menjelaskan perkembangan dan kemunculan penyakit
Alzheimer, yang mencakup hipotesis kaskade amiloid dan hipotesis kaskade mitokondria. Hipotesis kaskade amiloid berasumsi bahwa penyakit Alzheimer
merupakan amiloidosis primer yang berasal dari proses amyloid precursor protein APP yang berubah yang memicu produksi beta-amiloid. Hipotesis kaskade
mitokondria menyatakan bahwa hampir dari seluruh PA merupakan suatu amiloidosis sekunder yang diakibatkan karena disfungsi mitokondria. Disfungsi mitokondria otak
dapat menyebabkan ketidakseimbangan metabolisme aerobik dan anaerobik dan dapat memicu berbagai respons selular, termasuk fosforilasi protein tau. Amiloidosis
memfasilitasi perubahan ini sehingga terjadi neurodegenerasi. Selain itu, beberapa
29
variasi apolipoprotein E APOE dapat mempengaruhi transport kolesterol dan mempengaruhi amiloidosis. Fragmen APOE juga berakumulasi di dalam mitokondria
dan mempengaruhi fungsinya Hong et al., 2015. Asam urat dapat menghambat superoksida dengan mencegah terjadinya
degradasi enzim extracellular superoxide dismutase SOD yaitu enzim yang berperan penting dalam mempertahankan fungsi endotel. Enzim SOD merupakan enzim
ekstraseluler yang mengalkalisasi reaksi anion superoxide O2
-
menjadi hydrogen peroxide H2O2. Pembuangan anion superoxide O2
-
oleh SOD dapat mencegah reaksi dan inaktivasi anion superoxide O2
-
oleh NO sehingga menghambat pembentukan peroksinitrit. Hal ini membantu mempertahankan konsentrasi NO dan
fungsi endotel dengan baik Waring et al., 2000; Johnson et al., 2003. Asam urat juga dapat mencegah terjadinya kerusakan oksidatif melalui
kemampuannya untuk mengikat besi dan menghambat oksidasi askorbat dengan demikian akan menurunkan produksi radikal-radikal bebas. Dengan demikian,
konsentrasi asam urat yang menurun akan menurunkan kemampuan tubuh untuk mencegah peroksinitrit dan radikal-radikal bebas lainnya Al-khateeb et al., 2015.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa asam urat dapat menjaga fungsi mitokondria. Efek neuroprotektif yang serupa terlihat pada beberapa penelitian yang
mengkaji tentang penyakit Parkinson dan model hewan yang mengidap multipel sklerosis. Asam urat ditemukan berkaitan dengan perbaikan DNA yang rusak karena
radikal bebas pada penyakit Parkinson, sehingga kemungkinan asam urat dapat
30
memberikan efek neuroprotektif yang sama pada penyakit Alzheimer atau demensia lain yang berkaitan Hong et al., 2015.
Gambar 2.4 Mekanisme selular neuroprotektif oleh urat. Cipriani et al., 2010
Kerusakan oksidatif merupakan kontributor utama proses neurodegeneratif pada lansia. Pada lansia terjadi penurunan tingkat aktivitas enzim antioksidan dan
peningkatan biomarker stres oksidatif. Peningkatan stres oksidatif, disfungsi mitokondria, kerusakan DNA, peroksidasi lipid dan agregasi protein yang umum
terjadi pada jaringan otak lansia. Urat dapat mempengaruhi dan menonaktifkan ROS
31
reactive oxygen species dan RNS reactive nitrogen species dalam sel karena memiliki ion logam sifat kompleks. Reactive oxygen species dan reactive nitrogen
species menginduksi perusakan asam nukleat, protein misalnya, yang dibutuhkan untuk metabolisme energi mitokondria dan lipid misalnya membran plasma, yang
berpotensi menghasilkan ekspresi gen, metabolisme energi disfungsional dan integritas membran yang merupakan ciri khas neurodegeneratif. Melalui mekanisme langsung
dan tidak langsung, urat dapat mengurangi kerusakan oksidatif dan nitrosatif neuron akibat stres metabolik neuron yang terjadi pada lansia Gambar 2.4 Heberman et al.,
2007; Guerreiro et al., 2009; Cipriani et al., 2010. Peran asam urat terhadap laju kemunculan PA belum jelas. Beberapa penelitian
yang meneliti AUS telah mengidentifikasi bahwa pada penderita PA dan mild cognitive impairment MCI memiliki kadar konsentrasi AUS yang relatif rendah dibandingkan
dengan individu yang sehat di kelompok kontrol, namun ada juga penelitian yang tidak menemukan perbedaan tersebut Al-khateeb et al., 2015. Beberapa penelitian yang
berhubungan dengan asam urat dan gangguan fungsi kognitif ditampilkan dengan Tabel 2.2 pada lampiran 6.
Penelitian oleh Al-khateeb et al., bahwa kadar AUS lebih rendah pada PA dibandingkan dengan subyek kontrol mendukung hipotesis yang menyatakan stres
oksidatif memiliki peranan penting dalam patogenesis PA dan hal ini sesuai dengan penelitian-penelitian sebelumnya. Terdapat banyak bukti yang menunjukkan bahwa
kadar asam urat yang rendah memiliki hubungan dengan perkembangan dan laju berbagai macam penyakit seperti multipel sklerosis, parkinson dan PA. Individu yang
32
memiliki kadar UA serum yang rendah akan tidak mampu untuk menangkal radikal bebas, dimana dapat menyebabkan terjadinya inflamasi dan kerusakan jaringan. Di sisi
lain, inflamasi yang terjadi membutuhkan asam urat untuk menangkal radikal-radikal bebas yang berlebihan, sehingga akan menurunkan kadar asam urat Al-khateeb et al.,
2015. Diantara penanda dari penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia, asam
urat adalah penanda yang kontroversial karena asam urat memiliki sifat antioksidan, namun peningkatan asam urat juga memiliki kaitan dengan beberapa penyakit yang
dapat memicu munculnya gangguan kognitif. Penanda-penanda tersebut memainkan peranan kunci dalam diagnosis dini dan penanganan demensia. Pengukuran asam urat
serum mudah dilakukan, akurat, dan tidak bersifat invasif, dengan demikian hal ini dapat merepresentasikan penanda biologis GFK pada lansia Al-khateeb et al., 2015.
33
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 Kerangka Berpikir
Asam urat berfungsi sebagai antioksidan yang penting dalam tubuh, yaitu memiliki kemampuan menetralisir radikal bebas dalam plasma sehingga dapat
menurunkan stres oksidatif. Asam urat merupakan konversi hypoxanthine menjadi xanthine yang disintesis oleh enzim xanthine oxidase dan guanine menjadi xanthine
yang disintesis guanine deaminase. Pada manusia, kadar asam urat tergantung oleh beberapa faktor, antara lain
gangguan biosintesis asam urat, penggunaan obat-obatan uricostatic, urikosuric dan uricolitic, diit purin, dan gangguan reabsorbsi asam urat. Dalam keadaan normal
terdapat keseimbangan antara pembentukan nukleotida purin serta kemampuan ginjal dalam mengekskresikan asam urat. Pada individu dengan diet rendah purin akan
menyebabkan penurunan pembentukan nukleotida purin diantaranya adenosine dan guanosine. Penggunaan obat-obatan, yaitu uricostatic atau xanthine oxidase inhibitor
seperti alopurinol dapat menyebabkan penurunan aktivitas enzim xanthine oxidase yang berfungsi untuk mensintesis hypoxanthine menjadi xanthine. Obat-obat golongan
uricosuric seperti benzbromarone, sulphinpyrazone, dan probenesid bekerja menghambat URAT-1 sehingga mengakibatkan reabsorpsi urat menurun. Obat-obat
golongan uricolitic seperti rasburicase dan pegloticase bekerja dengan mengaktifkan
