73
2. Pengaruh Bisfosfonat Risedronat Topikal Terhadap Penurunan Jumlah Osteoklas
Hasil penelitian menunjukkan bisfosfonat risedronat dengan media pembawa hidrogel sangat efektif menurunkan jumlah osteoklas. Bisfosfonat merupakan
analog sintetik pirofosfat inorganik PPi. Pada struktur pirofosfat oksigen diikat oleh fosfat P-O-P, namun pada struktur bisfosfonat molekul oksigen digantikan
oleh atom karbon P-C-P. Ikatan P-C-P memberikan resistensi terhadap degradasi enzim dan ikatan yang kuat terhadap kalsium hidroksi apatit dari struktur tulang
Rodan dan Reszka, 2002. Dilihat dari strukturnya, bisfosfonat dapat dibedakan menjadi 2 macam yaitu bisfosfonat sederhana atau simple-BPs dan bisfosfonat
yang mengandung atom nitrogen atau N-BPs Rogers, 2003. Keberadaan atom nitrogen atau group amino akan meningkatkan potensi anti-resorptif BPs bila
dibandingkan dengan BPs yang tidak mengandung nitrogen ataupun group amino. Non-nitrogen BPs merupakan BPs generasi awal seperti etidronat,
klodronat, dan tiludronat yang memiliki struktur paling mirip dengan PPi. Berbeda dengan BPs gerenasi awal, BPs generasi ke-2 dan 3 seperti alendronat,
risendronat, ibandronat, pamidronat, dan asam zoledronik memiliki kandungan nitrogen pada sisi rantai R
2
Drake dkk., 2008. Adapun N-BPs seperti pamidronate, alendronate, dan risendronate akan menghambat
farnesyl pyrophosphate synthase
enzym dalam jalur mevalonate. Penghambatan ini akan menyebabkan tidak terbentuknya
isoprenoid geranylgeranyl pyrophosphate
GGPP. Dengan tidak terbentuknya GGPP, maka tidak terjadi prenilasi beberapa protein-protein kecil GTPase contohnya Ras, Rho, dan sebagainya yang
bertanggung jawab dalam integritas sitoskeletal dan signaling intrasel pada sel
74
osteoklas. Tidak adanya integritas sitoskeletal sel osteoklas menyebabkan
ruffled border
tidak terbentuk sehingga osteoklas tidak dapat melakukan aktivitas resorpsi dan mengalami apoptosis Ghoneima dkk., 2010.
Molekul target lainnya dari bisfosfonat adalah pompa proton tipe vakuola dependen-ATP dalam
ruffled border
osteoklas, yang dibutuhkan dalam pengasaman lakuna resorbsi serta untuk melarutkan mineral-mineral tulang.
Bisfosfonat telah diketahui dapat menghambat ativitas beberapa enzym hidrolitik tertentu secara langsung, seperti
metalloprotease
,
phosphatase,
dan asam
phosphohydrolase
. Selain itu bisfosfonat juga memainkan perannya dalam penghambatan protein tyrosin phosphatase PTPs, suatu enzim esensial baik untuk
pembentukan osteoklas dan juga aktivitas resorbsi osteoklas Rogers, 2003. Beberapa penelitian terakhir menyatakan bahwa risedronat merupakan obat pilihan
karena tingginya potensi dan kurangnya efek yang merugikan jika dibandingkan dengan bisfosfonat yang lain Robert sit Joel dkk., 2001.
3. Pengaruh Pemberian Bisfosfonat Risedronat Terhadap Rasio Jumlah Osteoklas dan Osteoblast Dengan Pewarnaan HE
Ligamen periodontal dan tulang alveolar adalah dua struktur penting yang secara aktif berperan dalam proses remodeling tulang sebagai respon terhadap
kekuatan mekanik. Fibroblast, osteoblas, osteosit, osteoklas, odontoblasts, cementoblasts, kondrosit dan sel-sel kekebalan
immune cells
adalah jenis sel utama yang memiliki peran interaktif dalam proses remodeling Nayak dkk., 2013.
Proses remodeling dilakukan terutama oleh sel-sel osteoklas dan osteoblas. Osteoklas bertanggungjawab untuk resorpsi tulang dan berasal dari stem cells
75
hematopoetik yang dikenal dengan monosit, sedangkan osteoblas bertanggung jawab untuk pembentukan tulang dan berasal dari sumsum tulang stromal cells
Idris dkk., 2005; Kruger dkk., 2010; Henriksen dkk., 2011. Proses remodeling mempertahankan ketebalan tulang dan hubungan antara
gigi dengan tulang alveolus relatif konstan. Soket gigi seperti bergerak sejalan dengan pergerakan gigi pada tulang alveolus, merupakan fenomena adaptasi yang
disebutkan Hukum Wolf, yaitu tulang akan membentuk dan mengurangi massa karena tekanan, untuk mengimbangi tekanan tersebut Foster, 1993. Aksioma
dasar perawatan ortodontik adalah “bone traces tooth movement” tulang
mengikuti jejak gerakan gigi, yang berarti jika terjadi gerakan gigi secara ortodontik tulang disekitar soket alveolus akan remodeling dalam derajat yang
sama besar Reitan, 1964. Sehingga berkembang rasio remodeling tulang boneB dengan gerakan gigi teethT B:T 1:1 Vardimon dkk, 1998.
Penghitungan jumlah osteoklas dan osteoblas pada daerah tekanan selama pergerakan relaps ini bertujuan untuk mendapatkan rasio antara osteoklas dan
osteoblas sehingga dapat diketahui dominasi aktivitas kedua sel tersebut. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa osteoblas lebih dominan dibanding osteoklas
pada ketiga kelompok baik pada hari ke-0,3,7,14 dan 21, menunjukkan aktivitas osteoblas dalam proses pembentukan tulang lebih dominan daripada osteoklas
selama pergerakan relaps gigi. Berdasarkan hasil penelitiannya, Tanya dkk. 2011 menyatakan bahwa
pergerakan gigi ortodontik dan relaps akan menunjukkan proses yang sama. Pada sisi yang merupakan area regangan
tension side
pada saat pergerakan gigi aktif akan dapat berubah menjadi area tekan
pressure side
pada saat pergerakan relaps
76
Jaap dan Anne, 2009. Setelah pelepasan alat ortodontik, gigi mulai relaps bergerak ke arah posisi semula. Gerakan ini disertai dengan perubahan jumlah dan
distribusi osteoklas. Jumlah osteoklas menurun secara signifikan di kedua akar mesial dan distal dari molar pertama dalam waktu 3 hari, kemungkinan besar akibat
apoptosis dan atau kepadatan pembuluh darah menurun Murrell dkk., 1996; Noxon dkk., 2001. Jumlah osteoklas menurun lebih lanjut pada hari ke-14 dan
mulai stabil pada hari ke-14 sampai 21 periode relaps Tanya dkk., 2011. Hasil penelitian ini menunjukkan perbedaan yang signifikan jumlah
osteoblas pada hari ke-3 dan 7 dimana kelompok B dan C dengan bisfosfonat lebih tinggi dari pada kelompok A tanpa bisfosfonat. Hasil penelitian Fabian dkk.
2005 menggunakan model in vitro yang relevan secara klinis, menunjukkan bahwa bisfosfonat meningkatkan proliferasi BMSC
bone marrow stromal cells
dan menginisasi diferensiasi osteoblastik. Meskipun aksi utama bisfosfonat adalah penghambatan resorpsi tulang oleh osteoklas Rodan dkk., 2000, terdapat
peningkatan bukti bahwa bisfosfonat juga berinteraksi dengan osteoblas Fabian dkk., 2005. Secara simultan tampak bahwa bisfosfonat memiliki efek anabolik
pada osteoblas. Penelitian terbaru dari beberapa kelompok peneliti menunjukkan bahwa bifosfonat meningkatkan proliferasi dan pematangan maturasi osteoblas
Reinholz, 2000; Fromigue dan Body, 2002; Im dkk., 2004 dan menghambat apoptosis Plotkin dkk., 1999.
Mekanisme efek anabolik bifosfonat terhadap proliferasi dan diferensiasi osteogenik dari BMSC tidak sepenuhnya dipahami. Menurut Giuliani dkk. 1995,
efek anabolik bifosfonat adalah karena stimulasi b-FGF pada osteoblas. Mundy dkk. 1999 menyatakan bahwa statin yang menghambat jalur mevalonate,
77
merangsang osteoblas dengan menginduksi ekspresi gen BMP-2 Fromigue dan Body, 2002. BMP-2 adalah agen osteokonduktif dan faktor pertumbuhan yang
poten yang terlibat dalam perekrutan, proliferasi dan diferensiasi sel-sel progenitor mesenchymal, dan akhirnya menghasilkan produksi jaringan tulang Wozney,
1989. Pematangan osteoblas setelah pengobatan bifosfonat juga melibatkan peningkatan regulasi yang kuat dari ekspresi gen BMP-2 Im dkk., 2004.
4. Pengaruh Pemberian Bisfosfonat Risedronat Terhadap Kadar Alkalin Fosfatase
Kategori