BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi
Malaria merupakan penyakit infeksi yang bersifat akut maupun kronis yang disebabkan oleh protozoa intrasel dari genus
Plasmodium .
Ada empat parasit yang dapat menginfeksi manusia, yaitu
P.malariae, P.vivax, P.falciparum dan P.ovale
.
2,9
P.falciparum paling sering didapati pada daerah
tropis dan sering menyebabkan kematian pada manusia karena dapat menginvasi sel darah merah pada semua usia dan sering resisten terhadap
obat-obat anti malaria.
10
2.2. Sejarah
Penyakit ini pertama kali dinamakan mal air
udara busuk oleh seseorang yang berkebangsaan Itali pada abad ke-18, namun tulisan yang pertama kali
menyebutkan tentang demam periodik didapati dalam tulisan Hindu dan Cina. Terobosan besar dalam hal etiologi malaria yaitu pada tahun 1880,
setelah Laveran, seorang ahli bedah militer dari Algeria, pertama kali menemukan gametosit
P.falciparum pada pemeriksaan apusan darah tepi
penderita malaria.
9
4
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
2.3. Transmisi
Malaria ditransmisikan melalui gigitan nyamuk Anopheles
betina yang terinfeksi malaria, atau, lebih jarang, melalui inokulasi langsung dari sel
darah yang terinfeksi,
9
seperti melalui transfusi darah, penggunaan jarum suntik yang terkontaminasi, dari ibu hamil ke bayi yang dikandungnya, dan
dari transplantasi organ.
2
2.4. Siklus Hidup Plasmodium falciparum
Parasit malaria memerlukan dua hospes untuk siklus hidupnya, yaitu manusia dan nyamuk
Anopheles .
2.4.1. Siklus hidup pada manusia
Pada waktu nyamuk Anopheles
infektif menghisap darah manusia, sporozoit yang berada di kelenjar air liur nyamuk akan masuk ke dalam peredaran
darah selama kurang lebih ½ jam. Setelah itu sporozoit akan masuk ke dalam sel hati dan menjadi tropozoit hati. Kemudian berkembang menjadi
skizon hati yang terdiri dari 10 000-30 000 merozoit hati tergantung spesiesnya. Siklus ini disebut siklus ekso-eritrositer yang berlangsung
selama lebih kurang 2 minggu.
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
Merozoit yang berasal dari skizon hati yang pecah akan masuk ke peredaran darah dan menginfeksi sel darah merah. Di dalam sel darah
merah, parasit tersebut berkembang dari stadium tropozoit sampai skizon 8- 30 merozoit, tergantung spesiesnya. Proses perkembangan aseksual ini
disebut skizogoni. Selanjutnya eritrosit yang terinfeksi skizon pecah dan merozoit yang keluar akan menginfeksi sel darah merah lainnya. Siklus ini
disebut siklus eritrositer.
11
Siklus eritrositer ini menyebabkan timbulnya gejala malaria.
12
Setelah 2-3 siklus skizogoni darah, sebagian merozoit yang menginfeksi sel darah merah akan membentuk stadium seksual gametosit
jantan dan betina.
2.4.2.Siklus hidup pada nyamuk Anopheles betina
Apabila nyamuk Anopheles
betina menghisap darah yang mengandung gametosit, di dalam tubuh nyamuk, gamet jantan dan betina melakukan
pembuahan menjadi zigot. Zigot berkembang menjadi ookinet kemudian menembus dinding lambung nyamuk. Pada dinding luar lambung nyamuk
ookinet akan menjadi ookista dan selanjutnya menjadi sporozoit,
11
dan bermigrasi ke kelenjar air liur nyamuk.
13
Sporozoit ini bersifat infektif dan siap ditularkan ke manusia.
11,13
Siklus hidup malaria dapat dilihat pada gambar 2.1.
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
Gambar 2.1. Siklus hidup malaria
14
2.5. Diagnosis Malaria Falsiparum
Pada daerah endemis malaria, biasanya diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala dan tanda klinis. Tetapi walaupun di daerah bukan endemis malaria,
diagnosis banding malaria harus dipikirkan pada riwayat demam tinggi berulang, apalagi jika disertai gejala trias yaitu demam, splenomegali dan
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
anemia. Diagnosis malaria merupakan hasil pertimbangan klinis dan tidak selalu disertai hasil laboratorium oleh karena beberapa kendala pada
pemeriksaan laboratorium.
13
Anak dengan keluhan demam atau gejala sistemik yang tidak diketahui penyebabnya dan ada riwayat perjalanan atau
tinggal di daerah endemis malaria dalam setahun terakhir dapat didiagnosis menderita malaria sampai terbukti sebaliknya.
2
2.5.1. Manifestasi klinis malaria falsiparum tanpa komplikasi
Manifestasi klinis malaria tergantung status imunitas pejamu dan spesies malaria yang menginfeksi. Secara umum, infeksi
P.falciparum lebih berat dan
lebih jelas gejala klinisnya dibandingkan infeksi spesies Plasmodium lainnya.
12
Anak dan dewasa seringkali asimtomatik selama fase awal, yaitu masa inkubasi infeksi malaria. Masa inkubasi
P.falciparum berkisar 9-14
hari. Masa inkubasi ini dapat lebih lama pada pasien dengan imunitas parsial. Gejala prodromal berlangsung selama 2-3 hari sebelum parasit
dijumpai dalam darah. Gejala prodromal yang dijumpai berupa sakit kepala, mudah lelah, anoreksia, mialgia, demam dan nyeri di dada, perut, atau sendi-
sendi.
2
Demam yang bersifat paroksismal merupakan gejala khas dari malaria dan biasanya berkaitan dengan pecahnya skizon dan lepasnya merozoit dari
eritrosit.
12
Pada malaria vivax dan falsiparum, gejala paroksismal ini berlangsung setiap 48 jam periodisitas tertiana.
9
Gejala paroksismal ini
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
ditandai dengan adanya periode menggigil hebat, diikuti dengan demam tinggi yang dapat mencetuskan kejang demam; lalu berkeringat banyak yang
diikuti dengan turunnya suhu tubuh.
12
Pada pemeriksaan fisik biasanya dijumpai hepatosplenomegali dan pucat. Dapat pula dijumpai takikardia.
Ikterik berhubungan dengan hiperparasitemia.
9
2.5.2. Pemeriksaan laboratorium
Pemeriksaan baku emas dalam menegakkan diagnosis malaria yaitu pemeriksaan apusan darah,
9
baik apusan darah tebal maupun tipis dengan pewarnaan Giemsa.
12
Pemeriksaan ini untuk menentukan : ada tidaknya parasit malaria positif atau negatif; spesies dan stadium Plasmodium; dan
kepadatan parasit.
11
Plasmodium falciparum menyerang semua bentuk eritrosit mulai dari
retikulosit sampai eritrosit yang matang. Pada pemeriksaan darah tepi baik apusan maupun tetes tebal terutama dijumpai parasit muda berbentuk cincin
ring form . Juga dijumpai gametosit dan pada kasus berat yang biasanya
disertai komplikasi, dapat dijumpai bentuk skizon. Bentuk seksualgametosit muncul dalam waktu 1 minggu dan dapat bertahan sampai beberapa bulan
setelah sembuh. Tanda-tanda parasit malaria yang khas pada sediaan tipis, gametositnya berbentuk pisang dan terdapat bintik Maurer pada sel darah
merah. Pada sediaan darah tebal dapat dijumpai gametosit bentuk pisang,
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
banyak sekali bentuk cincin tanpa bentuk lain yang dewasa star in the sky
, terdapat balon merah di sisi luar gametosit.
13
Tes serologis yang digunakan untuk diagnosis malaria adalah Indirect
Fluorescent Antibody test IFA,
Indirect Hemaglutination test IHA dan
Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ELISA. Kegunaan tes serologis
untuk diagnosis malaria akut sangat terbatas, karena baru akan positif beberapa hari setelah parasit malaria ditemukan dalam darah. Jadi sampai
saat ini tes serologi merupakan cara terbaik untuk studi epidemiologi. Teknik diagnostik lainnya adalah pemeriksaan
Quantitative Buffy Coat QBC, dengan menggunakan tabung kapiler dan pulasan jingga akridin
kemudian diperiksa di bawah mikroskop fluoresens. Teknik mutakhir lainnya dengan menggunakan pelacak
DNA probe untuk mendeteksi antigen.
Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan yaitu Malaquick test dan Parasight F.
13
Anemia pada malaria dapat terjadi akut maupun kronis. Anemia ini disebabkan kerusakan eritrosit oleh parasit, penekanan eritropoesis dan
terjadinya hemolisis oleh proses imunologis. Pada darah tepi dapat dijumpai poikilositosis, anisositosis, polikromatosis dan bintik-bintik basofilik yang
menyerupai anemia pernisiosa. Terjadi ikterus ringan dengan peningkatan bilirubin indirek dan tes fungsi hati yang abnormal seperti meningkatnya
enzim transaminase, kadar glukosa dan alkali fosfatase menurun.
12,13
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
2.6. Pengobatan Malaria Falsiparum Tanpa Komplikasi
Pemilihan obat antimalaria berdasarkan atas spesies Plasmodium
yang menginfeksi, kemungkinan terjadinya resistensi obat, dan keparahan
penyakit.
15
Obat antimalaria bekerja pada stadium yang berbeda dalam siklus hidup parasit. Obat skizontosid darah menyerang parasit dalam
eritrosit, mencegah atau menghilangkan gejala klinis. Obat gametosid menghancurkan bentuk seksual pada manusia, menurunkan transmisi. Obat
skizontosid jaringan bekerja pada fase awal perkembangan parasit di hati, sebelum lepasnya merozoit ke dalam darah. Obat hipnozoitosid membunuh
hipnozoit yang bersifat dormant
di hati, mencegah relaps. Obat sporontosid menginhibisi perkembangan ookista di tubuh nyamuk, menurunkan transmisi
malaria.
16
Risiko resistensi terhadap obat antimalaria bervariasi, tergantung spesies dan jenis obat.
17
Saat ini, P.falciparum
sangat resisten terhadap klorokuin didapati pada hampir seluruh daerah yang terkena malaria.
18
Oleh karena itu,
World Health Organization merekomendasikan suatu kebijakan
terapi bagi negara-negara yang telah didapati kasus P.falciparum
resisten terhadap antimalaria monoterapi, seperti klorokuin, amodiakuin, atau
sulfadoksinpirimetamin, berupa terapi kombinasi yang mengandung derivat artemisinin atau yang disebut dengan
Artemisinin-based Combination Therapies ACT
. Berikut ini merupakan beberapa ACT yang dapat dijadikan pilihan :
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
1. Artemeter + Lumefantrin 2. Artesunate + Amodiakuin
3. Artesunate + Sulfadoksin-Pirimetamin pada daerah yang efikasi Sulfadoksin-Pirimetamin masih tinggi
4. Artesunate + Meflokuin pada daerah dengan transmisi rendah 5. Amodiakuin + Sulfadoksin-Pirimetamin pada daerah yang efikasi
kedua obat masih tinggi
19
2.6.1. Kinin
Kinin adalah suatu derivat alkaloid dari kulit pohon Cinchona
. Ada 4 alkaloid antimalaria yang dapat diturunkan dari kulit pohon ini, yaitu : kinin, kuinidin,
kinkonin dan kinkinidin. Kinin merupakan bentuk L-stereoisomer dari kuinidin.
19
Rumus bangun kinin dapat dilihat pada gambar 2.2.
20
Gambar 2.2. Rumus bangun kinin
Farmakokinetik
Kinin siap diabsorbsi baik jika diberikan secara oral maupun intramuskular. Absorbsi secara oral terutama terjadi di usus halus dan mencapai sekitar
80, walaupun pada pasien diare. Setelah pemberian secara oral, kadar
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
plasma mencapai maksimum dalam waktu 3-8 jam dan, setelah didistribusikan, menurunkan pada waktu paruh 11 jam terapi dihentikan.
Farmakokinetik kinin dapat berubah sesuai dengan keparahan infeksi malaria.
21
Waktu paruh obat pada orang sehat mencapai 11 jam, penderita malaria tanpa komplikasi mencapai 16 jam dan mencapai 18 jam pada
penderita malaria berat.
22
Alkaloid kinkona dieksresikan terutama melalui urin dalam bentuk metabolit hidroksi, dan sebagian kecil melalui tinja, getah lambung, empedu
dan air liur. Ekskresi lengkap terjadi dalam 24 jam. Ekskresi dalam urin yang asam 2 kali lebih cepat dibandingkan dalam urin alkali.
23
Farmakodinamik
Kinin beraksi terutama melawan parasit malaria bentuk eritrositik aseksual dan memiliki efek minimal terhadap parasit di hepar.
21
Seperti antimalaria lainnya, kinin juga membunuh bentuk seksual
P.vivax, P.malariae dan P. ovale,
namun tidak membunuh bentuk gametosit dewasa P.falciparum.
Kinin juga tidak membunuh parasit malaria bentuk pre eritrositik. Mekanisme aksi
kinin sebagai antimalaria yaitu melalui inhibisi detoksifikasi haem parasit dalam vakuola makanan, namun mekanismenya tidak jelas diketahui.
20
Pemberian kinin secara oral untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik diberikan selama 5-7 hari. Terutama untuk pengobatan malaria
falsiparum resisten banyak obat, skizontosidal kerja lambat, seperti
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
sulfonamid atau tetrasiklin, dapat diberikan bersamaan untuk meningkatkan efikasi kinin.
21
2.6.2. Azitromisin
Antimikroba golongan makrolida juga menunjukkan aktivitas sebagai antimalaria,
24
dan golongan ini aman bagi ibu hamil dan anak-anak. Azitromisin Gambar 2.3., merupakan antimalaria golongan makrolida yang
sangat poten.
25
Gambar 2.3. Rumus bangun azitromisin
26
Farmakokinetik
Azitromisin diberikan secara oral diabsorpsi secara cepat dan didistribusikan ke seluruh tubuh kecuali ke otak dan cairan serebrospinal. Azitromisin
sebaiknya tidak diberikan bersamaan dengan makanan. Obat ini memiliki farmakokinetik yang unik karena distribusi terjadi secara luas dan tingginya
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
konsentrasi obat di dalam sel terutama fagosit, sehingga didapati konsentrasi di jaringan atau sekresi dibandingkan konsentrasi dalam serum.
Azitromisin mengalami metabolisme di hati untuk menginaktivasi metabolit, namun kebanyakan diekskresi melalui empedu. hanya 12 obat
yang dieksresikan melalui urine. Waktu paruh mencapai 40-68 jam, dapat memanjang karena pengambilan dan pengikatan yang luas dari jaringan.
21
Farmakodinamik
Antibiotika makrolida merupakan bakteriostatik yang menghambat sintesis protein dengan mengikat secara reversibel subunit ribosom mikroorganisme
yang sensitif.
21
Azitromisin merupakan skizontosidal darah yang efisien namun mempunyai kerja yang relatif lambat.
27
Data in vitro
melaporkan, azitromisin memiliki kemampuan klinis bila digunakan sebagai kombinasi
dengan obat anti malaria lain.
26
2.6.3. Klindamisin
Klindamisin 7-chloro-lincomycin
merupakan derivat semisintetik dari linkomisin dan diperkenalkan pada tahun 1960-an sebagai suatu antibiotik.
28
Rumus bangun klindamisin gambar 2.4. mirip dengan linkomisin. Perbedaannya hanya pada 1 gugus hidroksil pada linkomisin yang diganti
dengan atom Cl.
29
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
Gambar 2.4. Rumus bangun klindamisin
20
Farmakokinetik
Klindamisin diserap hampir lengkap pada pemberian oral. Adanya makanan dalam lambung tidak banyak mempengaruhi absorpsi obat ini. Setelah
pemberian dosis oral 150 mg biasanya tercapai kadar puncak plasma 2-3 mcgmL dalam waktu 1 jam. Masa paruhnya kira-kira 2,7 jam.
Klindamisin didistribusikan dengan baik ke berbagai cairan tubuh, jaringan dan tulang, kecuali ke cairan serebrospinal. Kira-kira 90
klindamisin dalam serum terikat dengan albumin. Hanya sekitar 10 klindamisin diekskresikan dalam bentuk asal melalui urin. Sejumlah kecil
klindamisin ditemukan dalam feses. Sebagian besar obat dimetabolisme menjadi N-demetilklindamisin dan klindamisin sulfoksid untuk selanjutnya
diekskresi melalui urin dan empedu.
29
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
Farmakodinamik
Penelitian sejak 1970-an sampai dengan 1980-an telah menunjukkan efikasi, keamanan dan kepraktisan klindamisin sebagai terapi malaria falsiparum.
28
In vitro , klindamisin dan ketiga metabolitnya memiliki efek inhibisi yang kuat
terhadap P.falciparum
. Obat ini berakumulasi di parasit.
30
Klindamisin merupakan obat yang bekerja lambat, ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang minimal. Efek samping yang sering
dikeluhkan pada pemakaian klindamisin berupa diare dan ruam di sekitar mulut.
28
2.7. Kerangka Konseptual
ovale malariae
- Quantitative buffy coat method - PCR
- Malaquick test - Parasight F
- Apusan darah tepi
MALARIA
- bentuk cincin - gametosit
vivax
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
: yang diamati dalam penelitian
Pengobatan Resistensi
↑ klorokuin
Alternatif WHO: artesunate-
amodiakuin
Lini pertama - artesunate - klindamisin
- kinin-doksisiklin
Parasitemia H-0, 2, 7, 28 Efek samping
Efikasi - kinin-azitromisin
- kinin-klindamisin P. falciparum
Tanpa komplikasi Berat
Gambar 2.5. Kerangka konseptual
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008
BAB 3. METODOLOGI
3.1. Desain
Penelitian ini bersifat uji klinis acak terbuka, untuk membandingkan kesembuhan kombinasi KA dengan kombinasi KK sebagai alternatif dalam
pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi.
3.2. Tempat dan Waktu
Penelitian dilakukan di Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum di Kecamatan Gunung Baringin, Tanjung Julu, Purba, Adian Jior, Gunung
Manaon, Pagarantonga, Panyabungan Jae, Kabupaten Mandailing Natal, Propinsi Sumatera Utara pada bulan Juli hingga Agustus 2007.
3.3. Populasi Penelitian
Populasi target adalah anak Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum yang berusia 5 sampai 18 tahun yang menderita malaria. Populasi
terjangkau adalah anak Sekolah Dasar hingga Sekolah Menengah Umum yang berusia 5 sampai 18 tahun yang menderita malaria falsiparum di 7
sekolah Kabupaten Mandailing Natal. Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
19
Yunnie Trisnawati : Kombinasi kinin-azitromisin dibandingkan dengan Kombinasi kinin-klindamisin pada pengobatan Malaria falsiparum tanpa komplikasiPada anak ,2008.
USU Repository©2008