Proses Penyembuhan Luka TINJAUAN PUSTAKA

2. Pencegahan sekunder  Kontrol metabolik dengan menormalkan kadar glukosa darah dan memperbaiki nutrisi.  Kontrol vaskular dengan melakukan modifikasi faktor resiko  Terapi farmakologis untuk arterosklerosis seperti aspirin  Kontrol luka - Mengurangi beban tekanan off loading - Eradikasi infeksi - Revaskularisasi 1,6,37,39

2.2 Proses Penyembuhan Luka

Proses penyembuhan luka didefinisikan sebagai proses dinamis kompleks yang melibatkan interaksi antara sitokin-sitokin, unsur-unsur darah, matriks ekstraselular dan sel-sel yang mengarah kepada perbaikan morfologi dan fungsional dari jaringan yang terluka. Proses penyembuhan luka ini dibagi dalam tiga fase yang berlangsung saling tumpang tindih melibatkan fase inflamasi, proliferasi dan remodeling. 40 Pada fase inflamasi akan terjadi pembentukan mekanisme hemostatik dimana pada area luka akan terjadi agregasi dan akumulasi platelet serta produksi beberapa faktor pertumbuhan yang bertanggung jawab pada proses pembekuan darah dan pembentukan matriks. Produksi trombin akan memulai transformasi fibrinogen menjadi fibrin yang akan menstabilkan trombosit di area luka. Selain itu, faktor pertumbuhan dan sitokin-sitokin akan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah sehingga akan memudahkan migrasi leukosit. Pergerakan leukosit ke area luka dipengaruhi oleh dekomposisi kolagen, Universitas Sumatera Utara elastin serta TGF- β, TNF-α, interleukin-1 IL-1, platelet faktor IV dan memulai kegiatan bakterisidal bersama netrofil dan makrofag. 3,8 Neutrofil dan makrofag juga akan melepaskan faktor pertumbuhan platelet derived growth factor PDGF, vascular endothelial growth factor VEGF yang akan memulai pembentukan struktur jaringan. Makrofag akan bertanggung jawab untuk melepaskan faktor angiogenesis AGF yang akan menstimulasi pembentukan pembuluh darah baru. 3,8 Pada fase proliferasi sel, proses migrasi dan proliferasi sel akan dimodulasi oleh berbagai faktor termasuk epidermal growth factor EGF dan keratinocyte growth factor KGF. Pada migrasi sel dibutuhkan sekresi matriks metaloproteinase yang diperlukan untuk mendegradasi bekuan darah dan deposit matris ekstraseluler di area luka. 3,8 Invasi sel endotelial, keratinosit, dan fibroblas serta proses angiogenesis, resurfacing epidermal, deposit matriks ekstraseluler akan menghasilkan jaringan granulasi, kontraksi luka dan penutupan luka. 8 Fase remodelling akan memulai membentuk integritas struktur jaringan dan pemulihan kemampuan jaringan secara fungsional setelah jaringan yang baru mulai terbentuk. 40 Sel-sel yang terlibat dan pengaruhnya terhadap proses penyembuhan luka dapat dilihat pada gambar 2.2. Universitas Sumatera Utara Gambar 2.2. Pengaruh sel-sel utama dalam proses penyembuhan luka Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 40 . Kegagalan proses penyembuhan luka pada diabetes dikarenakan keadaan hiperglikemia, hipoksia, perubahan struktur dan reaktivitas mikrosirkulasi telah menyebabkan perubahan fenotip sel-sel yang diperlukan dalam proses penyembuhan, kelainan ekspresi serta aktifitas faktor-faktor pertumbuhan dan sitokin-sitokin yang mengkoordinasi proses penyembuhan luka. 8 Pada penderita diabetes terjadi dampak di seluruh fase proses penyembuhan luka hingga terbentuk UD. Sejumlah besar kadar serum kemokin, sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan yang dilepaskan oleh keratinosit, fibroblas, sel endotelial, makrofag dan platelet berubah pada kasus diabetes. Faktor-faktor pertumbuhan merupakan faktor yang bertanggung jawab untuk memulai proses pemeliharaan, penurunan respon inflamasi dan penyembuhan luka. 3 Kegagalan proses penyembuhan luka akibat adanya hambatan pada seluruh fase dalam proses penyembuhan luka dapat dilihat pada gambar 2.2. Universitas Sumatera Utara Gambar 2.3. Patofisiologi kegagalan proses penyembuhan pada diabetes Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 8 2.3 ZINC Zinc merupakan elemen transisi logam dengan nomor atom 30. Setelah zat besi, zinc adalah biometal kedua yang terbanyak di dalam tubuh. 19 Bentuk bebas dari zinc , merupakan kationik divalen yang secara fisiologis tidak memicu reaksi oksidasi-reduksi transfer elektron kimia. Oleh karenanya zinc relatif tidak toksik pada tubuh. 15,19 Zinc terdapat di semua organ, jaringan, dan cairan. Sekitar 85-90 dari total zinc pada tubuh kita, ditemukan di otot rangka, tulang dan gigi dan sisanya ditemukan di hati dan kulit. 19 Pada kulit, zinc ditemukan sekitar 20 dari total tubuh dengan konsentrasi 5-6 kali lebih besar di epidermis dibandingkan di dermis. 41 Plasma mengandung 0,1 dari seluruh total zinc dalam tubuh. Serum mengandung 70 zinc bebas yang berikatan dengan albumin. 42 Universitas Sumatera Utara Zinc adalah tra ce element esensial dalam tubuh manusia yang sangat penting bagi kesehatan dan zinc diperlukan untuk fungsi normal dari semua sistem kehidupan. Zinc sangat penting untuk stabilisasi dan fungsi sejumlah enzim dalam tubuh yang semuanya memerlukan zinc untuk dapat berfungsi dengan baik. Beberapa enzim tersebut diantaranya bertanggung jawab dalam sintesis protein, katabolisme protein, metabolisme energi, sintesis DNA dan RNA. 16 Fungsi zinc secara fisiologis meliputi pertumbuhanproliferasi sel, maturasi seksualreproduksi, adaptasi mata dalam gelap night vision, penyembuhan luka dan imunitasdaya tahan tubuh. 20 Fungsi biokimiawi zinc dalam sistem selular dapat dibagi dalam 3 kategori yaitu katalitik, struktural dan regulatori. 43 Fungsi zinc sebagai katalitik adalah ketergantungan lebih dari 200 enzim yang berbeda terhadap zinc , dimana enzim tersebut hanya dapat dapat bekerja mengkatalisis reaksi-reaksi kimia yang penting dalam tubuh jika berikatan dengan zinc. 15,43 Contoh enzim zinc yang berfungsi katalitik adalah enzim matriks metaloproteinase, karbonik anhidrase, alkohol dehidrogenase dan lain- lain. 15 Fungsi zinc dalam struktural adalah berupa peranan zinc dalam komponen metallo-enzyme dalam mempertahankan struktur protein dan membran sel. Sebagai contoh, enzim zinc yang sangat penting dalam aktifitasnya sebagai antioksidan adalah superoksida dismutase dan metallothionein . 15,43 Fungsi zinc dalam regulatori adalah merupakan peran ikatan enzim zinc dalam regulasi ekspresi gen, dimana zinc bekerja sebagai faktor transkripsi, mediator dari berbagai aktifitas hormon dan transmisi dari impuls-impuls syaraf dan sebagai contoh metalloenzym yang berperan dalam sistem regulatoripengaturan adalah DNA polimerase yang berfungsi dalam replikasi DNA dan RNA polimerase yang berfungsi dalam transkripsi RNA. 15,42,43 Zinc tidak dapat dihasilkan didalam tubuh manusia. 44 Makanan merupakan sumber utama masuknya zinc kedalam tubuh. Kemampuan tubuh Universitas Sumatera Utara dalam menyimpan sediaan zinc juga terbatas. Sumber makanan yang tinggi kandungan zinc antara lain kerang, daging merah, hati, daging ayam, telur, susu dan ikan. Zinc juga terdapat di biji-bijian, kacang-kacangan, sereal, kacang kedelai. 44,45 Penyerapan zinc dipengaruhi oleh Fitat inositol heksafosfat, kalsium, fosfor, tembaga, magnesium dan besi dengan cara menginhibisi absrobsi zinc , karenanya sebaiknya makanan yang mengandung unsur-unsur tersebut dapat diberikan sekurangnya empat jam setelah pemberian makanan ataupun suplemen yang mengandung zinc . Pemberian bersama vitamin D dapat meningkatkan bioavailabilitas zinc . 42 Pada manusia, diet vegetarian atau menghindari makanan daging merah merupakan faktor risiko untuk terjadinya defisiensi dalam tubuh. 19,45 Defisiensi zinc juga dapat terjadi pada orang-orang yang merokok lebih dari 20 batang perhari perokok berat. Al-Timimi et al. 2010 mengadakan penelitian di Irak pada 254 orang normal dalam kelompok usia 20-61 tahun, dijumpai secara signifikan defisiensi zinc pada perokok berat dibandingkan pada non-perokok hal ini dapat disebabkan efek tobacco chelating pada rokok yang dapat menghambat absorbsi dari zinc. 46 Absorbsi zinc sebagian besar terjadi di duodenum dan yeyunum. Sel mukosa halus dapat mensekresi zinc dan menyalurkannya ke dalam darah. Zinc sebagian besar disekresi oleh usus halus dan sedikit dalam empedu yang kemudian dapat direabsorbsi kembali untuk proses regulasi keseimbangan homeostasis kadar zinc . Ekresi zinc terutama melalui feses dan sebagian dapat diekskresikan melalui urin dan permukaan kulit deskuamasi, rambut dan keringat. Konsentrasi zinc dalam serum berfluktuasi sebanyak sekitar 20 selama 24 jam. Konsentrasi yang tinggi dijumpai setelah tubuh menerima makanan, kemudian setelah 4 jam konsentrasi zinc akan menurun secara progresif dan akan meningkat lagi pada saat tubuh menerima makanan kembali. 42 Universitas Sumatera Utara Kadar zinc yang normal dalam plasma adalah antara 70-125 mgdl, ekuivalen dengan 11-19 μmoll. 47,48,49 Dosis yang direkomendasikan oleh Recommended daily amounts RDA adalah 15 mghari untuk pria dewasa dan 12 mghari untuk wanita dewasa. 44 Defisiensi zinc dapat diterapi dengan zinc sulfat sebesar 30 mg -150 mg per-hari. 50 Beberapa studi penelitian mendapatkan hasil pengobatan pada defisiensi zinc dengan dosis 50-100 mg yang dapat ditoleransi oleh tubuh. 44 Tanda dan gejala defisiensi zinc antara lain diare, intoleransi glukosa, hipospermia, gangguan kemotaksis, rabun senja, depresi, apatis dan gangguan proses penyembuhan luka. 51 2.3.1 Zinc dan Diabetes Melitus Diabetes dapat terjadi karena defek pada sekresi insulin di pankreas, defek kerja insulin di jaringan perifer ataupun kombinasi keduanya disertai faktor- faktor resiko termasuk lingkungan ataupun genetik. 24 Karakteristik diabetes antara lain adanya hiperglikemia, kelainan metabolisme lipid dan stres oksidatif yang jika tidak dikendalikan dapat mengakibatkan terjadinya komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular. 17 Sejak tahun 1970, struktur dan jalur biokimiawi insulin baru dapat diketahui. Insulin di sekresikan oleh sel β pankreas sebagai peptida rantai tunggal yang dihubungkan oleh dua rantai ikatan disulfida yang disebut proinsulin. Proinsulin ini dipecah oleh C-peptida membentuk molekul dua rantai peptida α,β. Rantai peptida α,β berikatan dengan 51 asam amino oleh ikatan disulfida yang disebut monomer insulin. Monomer insulin ini akan disimpan dalam bentuk dimerik dan akan di sekresikan bila diperlukan tubuh dalam bentuk kristal zinc . 52 Insulin- zinc disekresi melalui proses eksositosis dengan pompa kalsium oleh granula sekresi sel β pankreas disertai perubahan membran dan potensial membran pada sel tersebut. Pada proses ini terjadi juga perubahan pada metabolisme glukosa, produksi ATP, penutupan K ATP dan depolarisasi Universitas Sumatera Utara membran. 53 Sel β pankreas sangat memerlukan zinc dalam proses sekresi, penyimpanan dan mekanisme kerja insulin dalam kontrol gula darah. 24 Metabolisme zinc yang abnormal mempunyai peranan dalam patogenesis terjadinya DM dan komplikasinya terutama kegagalan dalam proses penyembuhan luka. 54 Peran zinc dalam fisiologi sel β pankreas dapat dilihat pada gambar 2.4. Gambar 2.4 Peran zinc dalam fisiologi sel β pankreas Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 23 Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa zinc disekresikan oleh sel β pankreas sebagai respon terhadap konsentrasi gula yang meningkat dalam tubuh. Peningkatan kadar glukosa akan mempengaruhi homeostatis keseimbangan zinc dalam tubuh, karenanya keadaan hiperglikemia akan menyebabkan hilangnya zinc Universitas Sumatera Utara dari dalam tubuh hypozincemia . 53,55 Hypozincemia dapat terjadi akibat menurunnya absorbsi gastrointestinal, ekskresi zinc yang berlebihan hyperzincuria ataupun keduanya dengan mekanisme yang belum sepenuhnya diketahui secara jelas hingga saat ini. Pada penelitian terhadap 30 pasien diabetes diperoleh hasil sekitar 40 penderita dengan penurunan zinc serum. Pada penelitian lainnya juga didapatkan korelasi yang positif antara ekskresi zinc dan konsentrasi HbA1c. Terdapat juga satu studi lain terhadap penderita DM tipe-2 yang menunjukkan terapi insulin dengan hyperzincuria dapat menurunkan kadar hyperzincuria pada penderita DM sedangkan agen diabetik oral tidak dapat memperbaiki keadaan hyperzincuria . Data ini menunjukkan hiperglikemia sebagai dasar terjadinya hyperzincuria . 52 Kurangnya zinc dalam tubuh dapat memperburuk hal-hal yang mendasari terjadinya diabetes walaupun tidak bertanggung jawab secara langsung sebagai faktor penyebab terjadinya diabetes. Penurunan kadar zinc akibat hyperzincuria karena keadaan hiperglikemia tubuh dapat mempengaruhi kembali kemampuan dari sel β pankreas untuk memproduksi dan mensekresi insulin. 24,55 Skematik respon sel β terhadap stimulasi glukosa dapat dilihat pada gambar 2.5 Gambar 2.5 Skematik respon sel β terhadap stimulasi glukosa Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 53 Universitas Sumatera Utara Spesies oksigen reaktif dan radikal bebas lainnya yang dihasilkan selama proses metabolik normal pada tubuh akan didetoksifikasi oleh mekanisme antioksidan natural seperti glutation, katalase, superoksida dismutase, metallothionein . Pada lingkungan dan fisiologi abnormal seperti pada penderita DM akan terjadi produksi radikal bebas yang berlebihan atau terjadi insufisiensi detoksifikasi terhadap radikal bebas sehingga terjadi stres oksidatif yang akan menyebabkan kerusakkan pada sel jaringan tubuh manusia. 17 Stres oksidatif mempunyai peranan dalam patogenesis DM tipe-1 dan DM tipe-2. Stres oksidatif juga dapat mengakibatkan meningkatkan terjadinya komplikasi diabetes kronis. 7 Beberapa macam radikal bebas seperti spesies oksigen reaktif dan radikal bebas hidroksil yang terbentuk oleh akibat keadaan hiperglikemia akan menginduksi terjadinya destruksi pada sel β pankreas. 7,17 2.3.2 Zinc dan proses penyembuhan luka Zinc terletak di matriks intraselular dan ekstraselular pada jaringan epidermis dan dermis dalam bentuk protein kompleks dimana zinc berfungsi sebagai stabilisator membran sel, ko-faktor esensial, mitosis, migrasi dan maturasi dari sel. 41 Zinc sebagai ko-faktor dalam sejumlah faktor transkripsi dan sistem enzim termasuk matriks metaloproteinase MMP, enzim superoksida dismutase SOD, metallothionein MT, alkalin fosfatase. MMP menghidrolisis hampir semua struktur protein dari matriks ekstraselular ECM, seperti kolagen dan elastin. 15 MMP akan memperbanyak auto-debridement dan migrasi keratinosit selama penyembuhan luka. Resistensi zinc terhadap apoptosis epitel dalam meningkatkan epitelisasi adalah dengan melalui peran zinc dalam stabilisasi Universitas Sumatera Utara membran sel dan sitoproteksi terhadap reaktive oxygen species ROS dan toksin bakteri melalui aktivitas antioksidan zinc dengan MT dan superoksida dismutase metalloenzyme . 14,15 MT, merupakan protein pengikat dengan berat molekul yang rendah dan mengandung 30 sistein. Ikatan protein dengan trace element sangat penting dalam distribusi zinc pada area target untuk metabolisme dan ekskresi. MT berperan dalam penyimpanan dan transportasi zinc . 19,41 Didalam sel, 30-40 zinc berikatan dengan protein dalam inti, 50 terletak dalam sitoplasma, dan sisanya dalam membran sel. 19 Zinc intraselular mengandung kompleks MT. MT akan mengatur intraselular zinc untuk enzim, molekul gen-regulasi dan penyimpanan zinc . Banyak peristiwa biokimia dan molekular dalam proses penyembuhan luka akan dapat dipercepat dengan penambahan suplemen zinc melalui regulasi MT dan MMP. 15 Salah satu bukti dari peran zinc dalam proses penyembuhan luka didapat melalui gambaran metalloenzyme zinc seperti alkalin fosfatase, RNA dan DNA polimerase serta MMP. Alkalin fosfastase merupakan penanda sensitif bagi pembuluh darah di dermis dan tahap awal proses inflamasi dan proliferasi jaringan ikat. Alkalin fosfatase dalam metabolisme adenosin monofosfat berperan untuk menekan proses inflamasi. Polimerase DNA sebagai penanda adanya proliferasi sel dalam suatu proses penyembuhan luka. 41 Fungsi zinc dalam tahapan proses penyembuhan luka dapat dilihat pada gambar 2.6. Universitas Sumatera Utara Gambar 2.6. Fungsi zinc dalam tahapan proses penyembuhan luka Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 15 Zinc merupakan mikronutrien esensial yang diperlukan pada proses biologis seperti pertumbuhan, perkembangan, fungsi neurologis, reproduksi dan juga imunitas. 56 Pentingnya zinc dalam faktor imunitas, ditandai dengan adanya efek disfungsi imunitas berupa atrofi timus, limfopenia, gangguan imunitas spesifik, inflamasi kronis. 19,56 Perubahan status zinc mempengaruhi beberapa jenis sel imunitas yang terlibat dalam imunitas bawaan seperti sel natural killer, sel mast, eosinofil, basofil dan sel-sel fagositosis makrofag, netrofil dan imunitas yang didapat berupa pengenalan antigen spesifik limfosit terhadap antigen selama infeksi virus ataupun imunisasi dan perkembangan imunitas memori. 56 Zinc juga mempengaruhi sitokin-sitokin yang memfasilitasi hubungan antar sel. Defisiensi Universitas Sumatera Utara zinc mempengaruhi aktivitas biologis dan produksi sitokin-sitokin seperti IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IFN- ᵧ, TNF-α. 18,56 Penelitian lainya juga menunjukkan defisiensi zinc pada manusia dapat disertai ketidakseimbangan fungsi Th1 dan Th2 dalam sel yang menyebabkan gangguan regulasi sistem tubuh terhadap infeksi. 56 Pemberian suplemen zinc pada individu yang rentan, dapat mencegah penurunan sistem imunitas tubuh dan secara substansial dapat meningkatkan daya tahan tubuh terhadap infeksi. 15 Peranan zinc dalam sel-sel imun dapat dilihat pada gambar 2.7 Gambar 2.7. Peranan zinc dalam sel-sel imun Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 18 . Universitas Sumatera Utara

2.5 Kerangka Teori