2. Pencegahan sekunder
Kontrol metabolik dengan menormalkan kadar glukosa darah dan memperbaiki nutrisi.
Kontrol vaskular dengan melakukan modifikasi faktor resiko Terapi farmakologis untuk arterosklerosis seperti aspirin
Kontrol luka
- Mengurangi beban tekanan
off loading
- Eradikasi infeksi - Revaskularisasi
1,6,37,39
2.2 Proses Penyembuhan Luka
Proses penyembuhan luka didefinisikan sebagai proses dinamis kompleks yang melibatkan interaksi antara sitokin-sitokin, unsur-unsur darah, matriks
ekstraselular dan sel-sel yang mengarah kepada perbaikan morfologi dan fungsional dari jaringan yang terluka.
Proses penyembuhan luka ini dibagi dalam tiga fase yang berlangsung saling tumpang tindih melibatkan fase inflamasi,
proliferasi dan
remodeling.
40
Pada fase inflamasi akan terjadi pembentukan mekanisme hemostatik dimana pada area luka akan terjadi agregasi dan akumulasi
platelet serta produksi beberapa faktor pertumbuhan yang bertanggung jawab pada proses pembekuan darah dan pembentukan matriks. Produksi trombin akan
memulai transformasi fibrinogen menjadi fibrin yang akan menstabilkan trombosit di area luka. Selain itu, faktor pertumbuhan dan sitokin-sitokin akan
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah sehingga akan memudahkan migrasi leukosit. Pergerakan leukosit ke area luka dipengaruhi oleh dekomposisi kolagen,
Universitas Sumatera Utara
elastin serta TGF- β, TNF-α, interleukin-1 IL-1, platelet faktor IV dan memulai
kegiatan bakterisidal bersama netrofil dan makrofag.
3,8
Neutrofil dan makrofag juga akan melepaskan faktor pertumbuhan
platelet derived growth factor
PDGF,
vascular endothelial growth factor
VEGF yang akan memulai pembentukan struktur jaringan. Makrofag akan bertanggung jawab untuk melepaskan faktor angiogenesis AGF yang akan
menstimulasi pembentukan pembuluh darah baru.
3,8
Pada fase proliferasi sel, proses migrasi dan proliferasi sel akan dimodulasi oleh berbagai faktor termasuk
epidermal growth factor
EGF dan
keratinocyte growth factor
KGF. Pada migrasi sel dibutuhkan sekresi matriks metaloproteinase yang diperlukan untuk mendegradasi bekuan darah dan deposit
matris ekstraseluler di area luka.
3,8
Invasi sel endotelial, keratinosit, dan fibroblas serta proses angiogenesis,
resurfacing
epidermal, deposit matriks ekstraseluler akan menghasilkan jaringan granulasi, kontraksi luka dan penutupan luka.
8
Fase
remodelling
akan memulai membentuk integritas struktur jaringan dan pemulihan kemampuan jaringan secara fungsional setelah jaringan
yang baru mulai terbentuk.
40
Sel-sel yang terlibat dan pengaruhnya terhadap proses penyembuhan luka dapat dilihat pada gambar 2.2.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.2. Pengaruh sel-sel utama dalam proses penyembuhan luka Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 40
.
Kegagalan proses penyembuhan luka pada diabetes dikarenakan keadaan hiperglikemia, hipoksia, perubahan struktur dan reaktivitas mikrosirkulasi telah
menyebabkan perubahan fenotip sel-sel yang diperlukan dalam proses penyembuhan, kelainan ekspresi serta aktifitas faktor-faktor pertumbuhan dan
sitokin-sitokin yang mengkoordinasi proses penyembuhan luka.
8
Pada penderita diabetes terjadi dampak di seluruh fase proses penyembuhan luka hingga terbentuk UD. Sejumlah besar kadar serum kemokin,
sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan yang dilepaskan oleh keratinosit, fibroblas, sel endotelial, makrofag dan platelet berubah pada kasus diabetes. Faktor-faktor
pertumbuhan merupakan faktor yang bertanggung jawab untuk memulai proses pemeliharaan, penurunan respon inflamasi dan penyembuhan luka.
3
Kegagalan proses penyembuhan luka akibat adanya hambatan pada seluruh fase dalam proses
penyembuhan luka dapat dilihat pada gambar 2.2.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.3. Patofisiologi kegagalan proses penyembuhan pada diabetes Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 8
2.3
ZINC
Zinc
merupakan elemen transisi logam dengan nomor atom 30. Setelah zat besi,
zinc
adalah biometal kedua yang terbanyak di dalam tubuh.
19
Bentuk bebas dari
zinc
, merupakan kationik divalen yang secara fisiologis tidak memicu reaksi oksidasi-reduksi transfer elektron kimia. Oleh karenanya
zinc
relatif tidak toksik pada tubuh.
15,19
Zinc
terdapat di semua organ, jaringan, dan cairan.
Sekitar 85-90 dari total
zinc
pada tubuh kita, ditemukan di otot rangka, tulang dan gigi dan sisanya ditemukan di hati dan kulit.
19
Pada kulit,
zinc
ditemukan sekitar 20 dari total tubuh dengan konsentrasi 5-6 kali lebih besar di epidermis dibandingkan di dermis.
41
Plasma mengandung 0,1 dari seluruh total
zinc
dalam tubuh. Serum mengandung 70
zinc
bebas yang berikatan dengan albumin.
42
Universitas Sumatera Utara
Zinc
adalah
tra ce element
esensial dalam tubuh manusia yang sangat penting bagi kesehatan dan
zinc
diperlukan untuk fungsi normal dari semua sistem kehidupan.
Zinc
sangat penting untuk stabilisasi dan fungsi sejumlah enzim dalam tubuh yang semuanya memerlukan
zinc
untuk dapat berfungsi dengan baik. Beberapa enzim tersebut diantaranya bertanggung jawab dalam sintesis protein,
katabolisme protein, metabolisme energi, sintesis DNA dan RNA.
16
Fungsi
zinc
secara fisiologis meliputi pertumbuhanproliferasi sel, maturasi
seksualreproduksi, adaptasi
mata dalam
gelap
night vision,
penyembuhan luka dan imunitasdaya tahan tubuh.
20
Fungsi biokimiawi
zinc
dalam sistem selular dapat dibagi dalam 3 kategori yaitu katalitik, struktural dan regulatori.
43
Fungsi
zinc
sebagai katalitik adalah ketergantungan lebih dari 200 enzim yang berbeda terhadap
zinc
, dimana enzim tersebut hanya dapat dapat bekerja mengkatalisis reaksi-reaksi kimia yang penting dalam tubuh jika berikatan
dengan
zinc.
15,43
Contoh enzim
zinc
yang berfungsi katalitik adalah enzim matriks metaloproteinase, karbonik anhidrase, alkohol dehidrogenase dan lain-
lain.
15
Fungsi
zinc
dalam struktural adalah berupa peranan
zinc
dalam komponen
metallo-enzyme
dalam mempertahankan struktur protein dan membran sel. Sebagai contoh, enzim
zinc
yang sangat penting dalam aktifitasnya sebagai antioksidan adalah superoksida dismutase dan
metallothionein
.
15,43
Fungsi
zinc
dalam regulatori adalah merupakan peran ikatan enzim
zinc
dalam regulasi ekspresi gen, dimana
zinc
bekerja sebagai faktor transkripsi, mediator dari berbagai aktifitas hormon dan transmisi dari impuls-impuls syaraf dan sebagai
contoh
metalloenzym
yang berperan dalam sistem regulatoripengaturan adalah DNA polimerase yang berfungsi dalam replikasi DNA dan RNA polimerase yang
berfungsi dalam transkripsi RNA.
15,42,43
Zinc
tidak dapat dihasilkan didalam tubuh manusia.
44
Makanan merupakan sumber utama masuknya
zinc
kedalam tubuh. Kemampuan tubuh
Universitas Sumatera Utara
dalam menyimpan sediaan
zinc
juga terbatas. Sumber makanan yang tinggi kandungan
zinc
antara lain kerang, daging merah, hati, daging ayam, telur, susu dan ikan.
Zinc
juga terdapat di biji-bijian, kacang-kacangan, sereal, kacang kedelai.
44,45
Penyerapan
zinc
dipengaruhi oleh Fitat inositol heksafosfat, kalsium, fosfor, tembaga, magnesium dan besi dengan cara menginhibisi absrobsi
zinc
, karenanya sebaiknya makanan yang mengandung unsur-unsur tersebut dapat diberikan sekurangnya empat jam setelah pemberian makanan ataupun suplemen
yang mengandung
zinc
. Pemberian bersama vitamin D dapat meningkatkan bioavailabilitas
zinc
.
42
Pada manusia, diet vegetarian atau menghindari makanan daging merah merupakan faktor risiko untuk terjadinya defisiensi dalam
tubuh.
19,45
Defisiensi
zinc
juga dapat terjadi pada orang-orang yang merokok lebih dari 20 batang perhari perokok berat. Al-Timimi
et al.
2010 mengadakan penelitian di Irak pada 254 orang normal dalam kelompok usia 20-61 tahun,
dijumpai secara signifikan defisiensi
zinc
pada perokok berat dibandingkan pada non-perokok hal ini dapat disebabkan efek
tobacco chelating
pada rokok yang dapat menghambat absorbsi dari
zinc.
46
Absorbsi
zinc
sebagian besar terjadi di duodenum dan yeyunum. Sel mukosa halus dapat mensekresi
zinc
dan menyalurkannya ke dalam darah.
Zinc
sebagian besar disekresi oleh usus halus dan sedikit dalam empedu yang kemudian dapat direabsorbsi kembali untuk proses regulasi keseimbangan
homeostasis kadar
zinc
. Ekresi
zinc
terutama melalui feses dan sebagian dapat diekskresikan melalui urin dan permukaan kulit deskuamasi, rambut dan
keringat. Konsentrasi
zinc
dalam serum berfluktuasi sebanyak sekitar 20 selama 24 jam. Konsentrasi yang tinggi dijumpai setelah tubuh menerima
makanan, kemudian setelah 4 jam konsentrasi
zinc
akan menurun secara progresif dan akan meningkat lagi pada saat tubuh menerima makanan kembali.
42
Universitas Sumatera Utara
Kadar
zinc
yang normal dalam plasma adalah antara 70-125 mgdl, ekuivalen dengan 11-19
μmoll.
47,48,49
Dosis yang direkomendasikan oleh
Recommended daily amounts
RDA adalah 15 mghari untuk pria dewasa dan 12 mghari untuk wanita dewasa.
44
Defisiensi
zinc
dapat diterapi dengan
zinc
sulfat sebesar 30 mg -150 mg per-hari.
50
Beberapa studi penelitian mendapatkan hasil pengobatan pada defisiensi
zinc
dengan dosis 50-100 mg yang dapat ditoleransi oleh tubuh.
44
Tanda dan gejala defisiensi
zinc
antara lain diare, intoleransi glukosa, hipospermia, gangguan kemotaksis, rabun senja, depresi, apatis dan
gangguan proses penyembuhan luka.
51
2.3.1
Zinc
dan Diabetes Melitus
Diabetes dapat terjadi karena defek pada sekresi insulin di pankreas, defek kerja insulin di jaringan perifer ataupun kombinasi keduanya disertai faktor-
faktor resiko termasuk lingkungan ataupun genetik.
24
Karakteristik diabetes antara lain adanya hiperglikemia, kelainan metabolisme lipid dan stres oksidatif yang
jika tidak dikendalikan dapat mengakibatkan terjadinya komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular.
17
Sejak tahun 1970, struktur dan jalur biokimiawi insulin baru dapat diketahui. Insulin di sekresikan oleh sel
β pankreas sebagai peptida rantai tunggal yang dihubungkan oleh dua rantai ikatan disulfida yang disebut proinsulin.
Proinsulin ini dipecah oleh C-peptida membentuk molekul dua rantai peptida α,β. Rantai peptida α,β berikatan dengan 51 asam amino oleh ikatan disulfida
yang disebut monomer insulin. Monomer insulin ini akan disimpan dalam bentuk dimerik dan akan di sekresikan bila diperlukan tubuh dalam bentuk kristal
zinc
.
52
Insulin-
zinc
disekresi melalui proses eksositosis dengan pompa kalsium oleh granula sekresi sel
β pankreas disertai perubahan membran dan potensial membran pada sel tersebut. Pada proses ini terjadi juga perubahan pada
metabolisme glukosa, produksi ATP, penutupan K
ATP
dan depolarisasi
Universitas Sumatera Utara
membran.
53
Sel β pankreas
sangat memerlukan
zinc
dalam proses sekresi, penyimpanan dan mekanisme kerja insulin dalam kontrol gula darah.
24
Metabolisme
zinc
yang abnormal mempunyai peranan dalam patogenesis terjadinya DM dan komplikasinya terutama kegagalan dalam proses
penyembuhan luka.
54
Peran
zinc
dalam fisiologi sel β pankreas
dapat dilihat pada gambar 2.4.
Gambar 2.4 Peran
zinc
dalam fisiologi sel β pankreas
Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 23
Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa
zinc
disekresikan oleh sel β
pankreas sebagai respon terhadap konsentrasi gula yang meningkat dalam tubuh. Peningkatan kadar glukosa akan mempengaruhi homeostatis keseimbangan
zinc
dalam tubuh, karenanya
keadaan hiperglikemia akan menyebabkan hilangnya
zinc
Universitas Sumatera Utara
dari dalam tubuh
hypozincemia
.
53,55
Hypozincemia
dapat terjadi akibat menurunnya
absorbsi gastrointestinal,
ekskresi
zinc
yang berlebihan
hyperzincuria
ataupun keduanya dengan mekanisme yang belum sepenuhnya diketahui secara jelas hingga saat ini. Pada penelitian terhadap 30 pasien diabetes
diperoleh hasil sekitar 40 penderita dengan penurunan
zinc
serum. Pada penelitian lainnya juga didapatkan korelasi yang positif antara ekskresi
zinc
dan konsentrasi HbA1c. Terdapat juga satu studi lain terhadap penderita DM tipe-2
yang menunjukkan terapi insulin dengan
hyperzincuria
dapat menurunkan kadar
hyperzincuria
pada penderita DM sedangkan agen diabetik oral tidak dapat memperbaiki keadaan
hyperzincuria
. Data ini menunjukkan hiperglikemia sebagai dasar terjadinya
hyperzincuria
.
52
Kurangnya
zinc
dalam tubuh dapat memperburuk hal-hal yang mendasari terjadinya diabetes walaupun tidak
bertanggung jawab secara langsung sebagai faktor penyebab terjadinya diabetes. Penurunan kadar
zinc
akibat
hyperzincuria
karena keadaan hiperglikemia tubuh dapat mempengaruhi kembali kemampuan dari sel
β pankreas untuk memproduksi dan mensekresi insulin.
24,55
Skematik respon sel β terhadap stimulasi glukosa dapat dilihat pada gambar 2.5
Gambar 2.5 Skematik respon sel β terhadap stimulasi glukosa
Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 53
Universitas Sumatera Utara
Spesies oksigen reaktif dan radikal bebas lainnya yang dihasilkan selama proses metabolik normal pada tubuh akan didetoksifikasi oleh mekanisme
antioksidan natural seperti glutation, katalase, superoksida dismutase,
metallothionein
. Pada lingkungan dan fisiologi abnormal seperti pada penderita DM akan terjadi produksi radikal bebas yang berlebihan atau terjadi insufisiensi
detoksifikasi terhadap radikal bebas sehingga terjadi stres oksidatif yang akan menyebabkan kerusakkan pada sel jaringan tubuh manusia.
17
Stres oksidatif mempunyai peranan dalam patogenesis DM tipe-1 dan DM tipe-2. Stres oksidatif
juga dapat mengakibatkan meningkatkan terjadinya komplikasi diabetes kronis.
7
Beberapa macam radikal bebas seperti spesies oksigen reaktif dan radikal bebas hidroksil yang terbentuk oleh akibat keadaan hiperglikemia akan menginduksi
terjadinya destruksi pada sel β pankreas.
7,17
2.3.2
Zinc
dan proses penyembuhan luka
Zinc
terletak di matriks intraselular dan ekstraselular pada jaringan epidermis dan dermis dalam bentuk protein kompleks dimana
zinc
berfungsi sebagai stabilisator membran sel, ko-faktor esensial, mitosis, migrasi dan maturasi
dari sel.
41
Zinc
sebagai ko-faktor dalam sejumlah faktor transkripsi dan sistem enzim termasuk matriks metaloproteinase MMP, enzim superoksida dismutase
SOD,
metallothionein
MT, alkalin fosfatase. MMP menghidrolisis hampir semua struktur protein dari matriks ekstraselular ECM, seperti kolagen dan
elastin.
15
MMP akan memperbanyak
auto-debridement
dan migrasi keratinosit selama penyembuhan luka. Resistensi
zinc
terhadap apoptosis epitel dalam meningkatkan epitelisasi adalah dengan melalui peran
zinc
dalam stabilisasi
Universitas Sumatera Utara
membran sel dan sitoproteksi terhadap
reaktive oxygen species
ROS dan toksin bakteri melalui aktivitas antioksidan
zinc
dengan MT dan superoksida dismutase
metalloenzyme
.
14,15
MT, merupakan protein pengikat dengan berat molekul yang rendah dan mengandung 30 sistein. Ikatan protein dengan
trace element
sangat penting dalam distribusi
zinc
pada area target untuk metabolisme dan ekskresi. MT berperan dalam penyimpanan dan transportasi
zinc
.
19,41
Didalam sel, 30-40
zinc
berikatan dengan protein dalam inti, 50 terletak dalam sitoplasma, dan sisanya dalam membran sel.
19
Zinc
intraselular mengandung kompleks MT. MT akan mengatur intraselular
zinc
untuk enzim, molekul gen-regulasi dan penyimpanan
zinc
. Banyak peristiwa biokimia dan molekular dalam proses penyembuhan luka akan dapat dipercepat dengan penambahan suplemen
zinc
melalui regulasi MT dan MMP.
15
Salah satu bukti dari peran
zinc
dalam proses penyembuhan luka didapat melalui gambaran
metalloenzyme zinc
seperti alkalin fosfatase, RNA dan DNA polimerase serta MMP. Alkalin fosfastase merupakan
penanda sensitif bagi pembuluh darah di dermis dan tahap awal proses inflamasi dan proliferasi jaringan ikat.
Alkalin fosfatase dalam metabolisme adenosin monofosfat berperan untuk menekan proses inflamasi.
Polimerase DNA sebagai penanda adanya proliferasi sel dalam suatu proses penyembuhan luka.
41
Fungsi
zinc
dalam tahapan proses penyembuhan luka dapat dilihat pada gambar 2.6.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.6. Fungsi
zinc
dalam tahapan proses penyembuhan luka Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 15
Zinc
merupakan mikronutrien esensial yang diperlukan pada proses biologis seperti pertumbuhan, perkembangan, fungsi neurologis, reproduksi dan
juga imunitas.
56
Pentingnya
zinc
dalam faktor imunitas, ditandai dengan adanya efek disfungsi imunitas berupa atrofi timus, limfopenia, gangguan imunitas
spesifik, inflamasi kronis.
19,56
Perubahan status
zinc
mempengaruhi beberapa jenis sel imunitas yang terlibat dalam imunitas bawaan seperti sel
natural killer,
sel mast, eosinofil, basofil dan sel-sel fagositosis makrofag, netrofil dan imunitas
yang didapat berupa pengenalan antigen spesifik limfosit terhadap antigen selama infeksi virus ataupun imunisasi dan perkembangan imunitas memori.
56
Zinc
juga mempengaruhi sitokin-sitokin yang memfasilitasi hubungan antar sel.
Defisiensi
Universitas Sumatera Utara
zinc
mempengaruhi aktivitas biologis dan produksi sitokin-sitokin seperti IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IFN-
ᵧ, TNF-α.
18,56
Penelitian lainya juga menunjukkan defisiensi
zinc
pada manusia dapat disertai ketidakseimbangan fungsi Th1 dan Th2 dalam sel yang menyebabkan gangguan regulasi sistem tubuh terhadap
infeksi.
56
Pemberian suplemen
zinc
pada individu yang rentan, dapat mencegah penurunan sistem imunitas tubuh dan secara substansial dapat meningkatkan daya
tahan tubuh terhadap infeksi.
15
Peranan
zinc
dalam sel-sel imun dapat dilihat pada gambar 2.7
Gambar 2.7. Peranan
zinc
dalam sel-sel imun Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan nomor 18
.
Universitas Sumatera Utara
2.5 Kerangka Teori