bagaimana keparahannya meliputi bentuk kimia raksa Hg, dosis, usia saat terpapar, durasi paparan, rute paparan inhalasi, saluran cerna, parenteral atau
kontak kulit, dan pola diet konsumsi ikan dan seafood WHO, 2008 dan Eapen, 2011.
Kepekaan terhadap Hg metabolisme, eksresi dan toksisitasnya dipengaruhi oleh genetik, usia, jenis kelamin, dan status kesehatan. Pada
percobaan binatang menunjukkan diet susu meningkatkan absropsi melalui gastrointestinal. Untuk eksresi dibutuhkan produksi empedu yang adekuat, pada
bayi baru lahir sering tidak adekuat. Flora normal usus juga bermain peran dalam menghancurkan Hg untuk dieksresi, oleh karena itu paparan antibiotika
menyebabkan penurunan eksresi Autism Research Institute, 2005. Target utama dari toksisitas Hg adalah sistem saraf, ginjal, dan sistem
kardiovaskular. Perkembangan sistem organ seperti sistem saraf fetus lebih sensitif terhadap efek toksik Hg. Organ tubuh lain yang dapat terpengaruh adalah
sistem respirasi, gastrointestinal, hematologi, imun, dan reproduksi WHO, 2008.
2.2.1 Patogenesa toksisitas raksa Hg pada anak dengan gangguan autistik
Tinjauan literatur mengindikasikan peningkatan paparan Hg menginduksi kerusakan neurologis yang serupa dengan yang diobservasi pada penelitian
patologi otak subyek yang didiagnosa gangguan spektrum autisme. Contoh tipe kerusakan neurologis akibat paparan Hg konsisten dengan kerusakan neurologis
yang diobservasi pada studi patologi otak pasien autisme meliputi 1 peningkatan degenerasi neuronal, 2 peningkatan stres oksidatif lipid neuronal, 3 peningkatan
excitotoxicity neuronal dan kematian sel, 4 penurunan growth factor signaling
Universitas Sumatera Utara
neuronal, 5 gangguan pada sistem antioksidan neuronal, 6 penurunan neuronal glutation dan aktivitas acetyl cholinesterase, dan 7 nekrosis neuronal,
demyelinisasi axon dan gliosis Geier et al., 2010. Raksa Hg atau merkuri ada dalam tiga bentuk utama; uap raksa merkuri
elemental, Hg , merkuri inorganik divalen Hg
2+
, dan merkuri organik. Organomerkuri selain metil merkuri cepat terdekomposisi kembali menjadi
merkuri anorganik. Raksa mempunyai afinitas terhadap lipid dalam tubuh organisme sehingga cenderung lebih terakumulasi dan terbiomagnefikasi
dibandingkan bentuk logam berat lainnya. Oleh organisme akuatik Hg di akumulasi dalam bentuk metil merkuri atau ion Hg
2+
Toksikokinetik absrobsi, distribusi, metabolisme dan eksresi Hg sangat tergantung pada bentuknya. Pada paparan dengan inhalasi, absrobsi Hg
pada seluruh jejaring makanan Suseno, dkk, 2010.
uap Hg sangat cepat dan efisien masuk ke paru-paru, melewati plasenta dan sawar darah
otak. Bentuk inorganik diabsrobsi melalui saluran cerna dan kulit, dan terakumulasi di ginjal. Pada banyak jaringan tubuh Hg
mengalami oksidasi menjadi Hg
2+
dan memungkinkan untuk direduksi oleh jaringan mamalia kembali menjadi
Hg . Raksa dapat tertahan dalam bentuk ion selama beberapa minggu
atau bulan pada berbagai jaringan tubuh, khususnya otak dan ginjal WH0, 2008. Waktu paruh bentuk inorganik dalam darah adalah sekitar 20-66 hari. Bentuk ion
Hg
2+
terutama dieksresi melalui urin, ASI dan feses, begitu juga Hg terutama
dieliminasi melalui urin dan feses. Banyak merkuri yang dieksresi melalui urin terjadi setelah Hg
dioksidasi menjadi Hg
2+
meskipun beberapa diantaranya
Universitas Sumatera Utara
dieksresi langsung sebelum mengalami oksidasi. Umumnya banyak Hg di urin dalam bentuk ionik.
Sumber paparan penting pada manusia adalah uap Hg yang terhirup dari dental amalgam dan metil merkuri MeHg dari ikan. Uap Hg dan MeHg
keduanya neurotoksik. Target kritis toxisitas MeHg adalah sistem saraf, khususnya selama tahap perkembangan. MeHg diketahui mempunyai efek tidak
baik terhadap perkembangan otak pada paparan in utero. Waktu paparan menentukan kritikal toksisitas. Karena konjugasi MeHg-cystein dapat melewati
barier plasenta dan sawar darah otak, dan perkembangan fetus khususnya sensitif terhadap efek toksik Hg, paparan selama kehamilan menjadi perhatian yang
sangat tinggi WHO, 2008. Paparan selama masa perkembangan fetus menyebabkan 5-10 kali lebih sensitif terhadap merkuri. Otak manusia mengalami
perkembangan dan maturasi yang luar biasa pada tahun pertama kehidupan. Paparan yang terjadi selama “critical windows of development” menimbulkan
lebih banyak kerusakan Autism Research Institute, 2005. Campuran Hg organik yang lain adalah etil merkuri EtHg ada pada
pengawet thimerosal yang terdapat dalam vaksin dan beberapa produk pharmasetik. MeHg terdistribusi ke banyak jaringan, eliminasi utama melalui
feses setelah demethylasi, rambut dan urin, dengan waktu paruh mendekati 44-80 hari Barregard et al., 2011; WHO, 2008.
Dalam darah metilmerkuri terikat secara eksklusif pada protein dan sulfhidril berbobot molekul rendah seperti sistein. Reaktifitas metilmerkuri yang
tinggi terhadap gugus sulfhidril pada berbagai protein, menyebabkan jumlah
Universitas Sumatera Utara
metilmerkuri bebas dalam cairan biologis sangat kecil. Kompleks MeHg-sistein yang terbentuk beraksi sebagai analog asam amino, mempunyai struktur mirip
metionin. Sistein merupakan asam amino yang penting pada rambut. Metilmerkuri yang bereaksi dan terikat dengan gugus sulfhidril pada sistein, terserap dalam
rambut, menyebabkan kadar merkuri pada rambut 250-300 kali lebih tinggi dari konsentrasi dalam darah Mercury Analysis Manual, 2004.
Inorganic Hg IHg Metil Hg MeHg
Ethil Hg EtHg Dental amalgam, diet
Diet fish Vaccines
Enterohepatic Circulation of MeHg Demethylation and
Deethylation in blood and tissue
Gambar 2.2. Garis besar secara sederhana sumber dan metabolisme dari jenis
merkuri yang berbeda Barregard et al., 2011
EtHg telah digunakan sebagai pengawet sejak tahun 1930, seperti dalam vaksin, immunoglobulin, obat tetes mata, dan produk kosmetik. Radikal EtHg
berikatan pada grop sulfur dari thiosalisilat menghasilkan produk thimerosal. Pengawet vaksin dengan thimerosal biasanya mengandung 0,001-0,01
thimerosal. Dosis tunggal 0,5 milliliter vaksin dengan 0,01 thimerosal
Absorbed in Lung as Hg
After inhalation Absorbed in
GUT after oral intake Injected into
Subcutaneus tissue
Blood IHg, MeHg, and EtHg
Kiddney IHg
Liver, Brain, and other tissue IHg, MeHg, and EtHg
Urine IHg Feces MeHg and IHg
Universitas Sumatera Utara
mengandung 50 mikrogram thimerosal atau mendekati 25 mikrogram merkuri Barregard et al., 2011.
Karena sedikit informasi tentang toksisitas EtHg bentuk merkuri pada thimerosal, banyak yang memperkirakan toksisitasnya didasari padaberdasarkan
toksisitas metil merkuri. Penelitian oleh Burbacher 2004, pada primata mendokumentasikan bahwa etil merkuri mempunyai waktu paruh yang lebih
singkat didalam darah dari metil merkuri, lebih cepat dikonversi ke bentuk inorganik, lebih toksik dan dapat berada di otak sampai bertahun-tahun. Baskin et
al. 2003 telah mendokumentasikan kerusakan DNA, aktivasi caspase-3, kerusakan membran nuklear, dan kematian sel pada kultur neuron dan fibroblast
manusia dewasa yang dipapar dengan 201 mikrogramliter etil merkuri setelah inkubasi 6 jam atau kurang, yang mana hal ini serupa dengan yang terjadi pada
praktek pemberian rutin vaksinasi selama tahun 1990 yang menyebabkan kerusakan perkembangan saraf infan. Hal ini serupa dengan penelitian oleh Waly
et al. 2004, telah mencatat bahwa thimerosal, pada konsentrasi nanomolar yang rendah menghambat insulin like growth factor-1 IGF-1 dan dopamin
menstimulasi methylasi pada sel neuroblastoma manusia, indikasi potensial gangguan kontrol faktor pertumbuhan normal dan methylasi Research Autism
Institute, 2005. Paparan merkuri telah diketahui menyebabkan kerusakan kognitif, sulit
berfikir abstrak dan mengikuti perintah yang kompleks, keterbatasan sosial, cemas dan perilaku obsesive-konvulsif. Hal ini serupa dengan gejala pada autism.
Universitas Sumatera Utara
Merkuri mengganggu neorotransmiter serotonin, dopamin, glutamat dan asetilkolin. Abnormalitas yang sama dijumpai pada anak dengan autism. Target
sel pada otak oleh merkuri adalah pada sel Purkinje dan lapisan granula serebelum seperti amigdala dan hipocampus. Pola ini sama dengan patologi yang dijumpai
pada anakdengan gangguan autistik. Toksisitas merkuri menyebabkan kerusakan sistem imun dan memicu
proses autoimun, meliputi pergeseran limfosit Th2. Proses autoimun yang sama telah diketahui terjadi pada gangguan autistik. Paparan terhadap merkuri
menyebabkan kepekaan terhadap strain virus tertentu, yang mana hal ini mungkin berkaitan dengan penurunan fungsi NK sel. Sebagian anak gangguan autistik
ditemukan bukti nyata mengalami infeksi virus kronik, termasuk virus measles. Keracunan merkuri mengganggu dan menghambat enzim dan peptida saluran
cerna. Banyak anak gangguan autistik mempunyai masalah pencernaan dan kesulitan mencerna produk susu dan gandum atau glutein Research Autism
Institute, 2005. Logam berat, mencakup ethylmerkuri dari thymerosal mempunyai efek
penting dalam perjalanan metabolisme yang melibatkan asam amino mengandung sulfur seperti methionin, S-adenosylmethionin, S-adenosylhomocystein,
homocystein, dan cystein, peptida yang mengandung sulfur seperti glutathion. Kemampuan untuk membersihkan logam dari tubuh tergantung pada level thiol
tersebut, khususnya level glutation. Rendahnya level glutation pada anak gangguan autistik beresiko lebih besar untuk toksisitas logam berat secara
langsung pada organ yang menahannya. Riset oleh Deth mengungkapkan bahwa
Universitas Sumatera Utara
logam berat dan thimerosal sangat kuat menghambat aktivitas methionin sintase, yang mana dipakai oleh derivat folate grup methyl untuk mengkonversi
homochystein menjadi methyoin. Inhibisi ini memblok kemampuan Insulin Like Growth Factor-1 IGF-1 dan dopamin untuk aktivasi enzim ini, dengan demikian
bertentangan dengan peran methylasi dalam perkembangan dan mekanisme molekular. Efek inhibisi metal adalah langsung pada sintesa glutation-dependent
dari methylcobalamin methyl B12, yang mana ini dibutuhkan untuk aktivitas methionin synthase pada tipe-tipe sel tertentu seperti lymphosit dan beberapa sel
neuronal. Fungsi methylasi pada sel-sel tertentu ini akan sangat dipengaruhi oleh logam berat, khususnya pada individu yang mempunyai latar belakang genetik
akan membuat mereka lebih peka Research Autism Institute, 2005. Neurotoksisitas merkuri dihubungkan dengan kekurangan glutation.
Merkuri mengikat pada grop cystein thiol -SH pada protein intraselular dan menginaktivkan fungsi mereka. Grop cystein –SH dari glutation mengikat Hg dan
memproteksi protein esensial dari inaktivasi fungsinya. Glutation berperan utama dalam mekanisme eksresi Hg. Individu dengan genetik defisiensi sintesa
glutation, kurang mampu mengeksresi Hg, membuat mereka lebih sensitif terhadap efek yang kurang baik Geier Geier, 2007. Stress dan sakit juga
diketahui mengurangi level glutation sehingga menurunkan kemampuan tubuh mengeksresi Hg Autism Research Institute, 2005.
Kekurangan atau defisiensi sistem antioksidan selular telah terlihat pada sejumlah anak gangguan autistik. Temuan yang umum pada anak gangguan
spektrum autisme adalah berupa abnormalitas level glutation eritrosit rendah
Universitas Sumatera Utara
Research Autism Institute, 2005. Glutation merupakan tripeptida dari cysteine, glycine, dan glutamat yang disintesa dari setiap sel tubuh. Disamping berperan
dalam detoksifikasi logam berat, glutation juga berfungsi mengurangi stres oksidatif. Konsisten dengan level glutation yang rendah dan peningkatan stres
oksidatif, anak gangguan autistik mengalami kesulitan resisten terhadap infeksi, inflamasi, dan detoksifikasi dari kontaminan lingkungan. Anak gangguan autistik
dilaporkan mengalami infeksi kambuhan, neuroinflamasi, inflamasi gastrointestinal, dan kerusakan kapasitas antioksidan dan detoksifikasi.
Keberadaan logam berat dalam tubuh menyebabkan stres oksidatif dan glutation cepat habis akibat peningkatan kebutuhan yang diinduksi oleh logam berat Geier
et al., 2008.
2.2.2 Batas aman raksa Hg dalam tubuh