penggabungan dengan protein Gq. Aktifnya PLC akan meningkatkan hidrolisis komponen fosfolipid minor membran plasma yang disebut phospatidylinositol
4,5-biphosphat PIP
2
. PIP
2
dipecah menjadi pembawa pesan kedua second messengers yaitu inositol 1,4,5-trisphosphate IP
3
dan diacylglycerol DAG. IP
3
adalah second messenger yang larut air dan menyebar dalam sitosol Katzung, 2001. IP
3
akan menduduki reseptor IP
3
pada calcium store di sarcoplasmatic reticulum SR sehingga menginduksi pelepasan kalsium dari SR ke dalam
sitosol. Hal ini mengakibatkan jumlah kalsium intraseluler meningkat Hall, 2000.
DAG, produk lain dari hidrolisis PIP
2
, mampu mengaktifkan protein kinase C PKC. Aktifnya PKC akan membuka gerbang kalsium sehingga terjadi
peningkatan influks kalsium Ikawati, 2006. Peningkatan Ca
2+
di sitosol akan membentuk kompleks Ca
2+
-kalmodulin yang mengaktifkan myosin light chain kinase MLCK yang akan memfosforilasi myosin light chain MLC, akibatnya
terjadi interaksi miosin dengan aktin yang menghasilkan kontraksi otot polos saluran pernapasan Oenema, 2013.
2.8 Fosfodiesterase
Siklik nukleotida cyclic adenosine-3,5 monophosphate cAMP adalah second messenger yang penting dalam regulasi aktivitas sel. Di saluran
pernapasan cAMP mengatur tonus otot polos, sekresi mediator dan aktivasi sel-sel inflamasi. Meningkatnya konsentrasi cAMP intraseluler akan menyebabkan
terjadinya bronkorelaksasi. Konsentrasi cAMP intraseluler ditentukan oleh stimulasi reseptor pada permukaan sel dan degradasi cAMP menjadi 5’-AMP oleh
fosfodiesterase PDE Raff, et al., 2002. Degradasi cAMP oleh PDE dapat
Universitas Sumatera Utara
dilihat pada Gambar 2.3. Fosfodiesterase adalah enzim yang mengkatalisis hidrolisis ikatan ester pada molekul fosfat, seperti pada oligo- dan poli- nukleotida
Pudjaatmaka, 2002; Feneck, 2007.
Gambar 2.3 Hidrolisis cAMP oleh fosfodiesterase Raff, et al., 2002
Terdapat lima jenis isoenzim PDE yang telah dibedakan berdasarkan spesifisitas substrat dan pengembangan inhibitor selektif. Pada otot polos trakea
dan bronkus manusia, telah diidentifikasi adanya PDE I, II, III, IV dan V. Pada percobaan secara in vivo menggunakan marmut, diketahui bahwa penghambatan
terhadap PDE III, IV dan V dapat menyebabkan bronkorelaksasi. Penghambatan PDE III menyebabkan relaksasi otot polos saluran napas, baik saat tonus spontan
atau tonus yang disebabkan oleh induksi karbakol. Sedangkan penghambatan PDE IV tidak menurunkan tonus spontan tetapi dapat menurunkan tonus yang
disebabkan oleh induksi karbakol Barnes, 1995.
Universitas Sumatera Utara
Kombinasi inhibitor PDE III dan IV yang paling efektif dalam merelaksasi otot polos saluran napas. Hal ini menunjukkan bahwa kerjasama dua isoenzim
PDE III dan IV diperlukan untuk efek bronkodilator yang optimal. Inhibitor PDE V, juga efektif sebagai bronkodilator, yang menunjukkan bahwa cGMP juga
terlibat dalam relaksasi otot polos saluran napas Barnes, 1995; Hall, 2000.
2.9 Teofilin
Rumus struktur teofilin dapat dilihat pada Gambar 2.4.
Gambar 2.4 Struktur teofilin Depkes RI, 1995
Nama Kimia : 1,3-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione
Rumus Molekul : C
7
H
8
N
4
O
2
Berat Molekul : 180,17
Pemerian : Serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa pahit, stabil di udara
Kelarutan : Sukar larut dalam air, tetapi lebih mudah larut dalam air panas, mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan
dalam amonium hidroksida, agak sukar larut dalam etanol, dalam kloroform dan dalam eter Depkes RI,
1995.
Universitas Sumatera Utara
Teofilin merupakan derivat xantin yang menyebabkan relaksasi otot polos, terutama otot polos bronkus, serta merangsang otot jantung, dan meningkatkan
diuresis.
Adapun mekanisme kerja dari teofilin yaitu dengan cara menghambat enzim fosfodiesterase sehingga mencegah pemecahan cAMP dan cGMP masing-masing
menjadi 5
’
-AMP dan 5
’
-GMP. Penghambatan fosfodiesterase menyebabkan akumulasi cAMP dan cGMP dalam sel sehingga menyebabkan relaksasi otot polos,
termasuk otot polos bronkus Katzung, 2006.
Sehingga teofilin digunakan sebagai bronkodilator yang diperlukan pada serangan asma yang berlangsung lama. Selain
itu, teofilin juga digunakan sebagai profilaksis terhadap serangan asma Ward, et al., 2008.
Teofilin mempunyai efek samping berupa mual dan muntah, gangguan sistem saraf pusat gelisah dan gangguan tidur, juga efek kardiovaskular, seperti
takikardia, aritmia dan hipotensi Schmitz, et al., 2003.
2.10 Organ Terisolasi
