Kadar Glutathione Peroxidase Pada Wanita Dengan Kanker Ovarium Dan Wanita Sehat

Penelitian Spesialis

KADAR GLUTHATIONE PEROXIDASE PADA

WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT

OLEH : EKA HANDAYANI

PEMBIMBING :

dr. DERI EDIANTO, Mked(OG), SpOG.K Prof. dr. H.M.FAUZIE SAHIL, SpOG.K

PENGUJI :

dr. RUSLI P. BARUS, SpOG.K dr. CHRISTOFFEL L. TOBING, SpOG.K dr. EDY ARDIANSYAH, Mked(OG), SpOG.K

DEPARTEMEN OBSTETRI GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM-5

PEMBIMBING

:

dr. DERI EDIANTO, M. Ked(OG), SpOG.K

Prof. dr. H.M. FAUZIE SAHIL, SpOG.K

PENYANGGAH : dr. RUSLI P. BARUS, SpOG.K

dr. CHRISTOFFEL L. TOBING, SpOG.K

dr. EDY ARDIANSYAH, M.Ked(OG), SpOG.K

Diajukan untuk Melengkapi Tugas-tugas dan

Memenuhi Salah Satu Syarat Untuk Mencapai

Gelar Keahlian dalam Program Studi

Obstetri dan Ginekologi

i

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : dr. Eka Handayani, M.Ked(OG)

NIM : 087104020

Program Studi : Program Pendidikan Dokter Spesialis Konsentrasi : Obstetri dan Ginekologi

Jenis Karya : Tesis

demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-ekslusif (non-exclusive Royalti Free Right) atas tesis saya yang berjudul :

KADAR GLUTATHIONE PEROXIDASE PADA

WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT

Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentu database, merawat dan mempublikasi tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya

Dibuat di : Medan Pada Tanggal : 7 Maret 2014

Yang menyatakan

ii

KATA PENGANTAR

“Bissmillahirrohmanirrohim”

Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang. Segala puji dan syukur Saya panjatkan kepada Allah SWT, karena berkat rahmat dan hidayah-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan dengan baik. Sholawat dan salam saya haturkan kepada nabi Muhammad S.A.W,

beserta seluruh anbiyaa’ dan para rasul.

Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh gelar keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa Saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan Saya kiranya Tesis ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang :

“KADAR GLUTATHIONE PEROXIDASE PADA

WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT”

Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah Saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H (CTM&H), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD (KGEH), yang telah memberikan kesempatan kepada Saya

iii

untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan

2. Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG (K); Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG (K).

3. Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, dr. Henry Salim Siregar, SpOG (K); Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG (K.

4. Kepada Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG (K);; Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG (K); Prof. Dr. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG (K); Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG (K); Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG (K); Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG (K); Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K); Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K); yang telah bersama-sama berkenan menerima Saya untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi. Semoga Allah SWT membalas kebaikan budi guru-guru saya tersebut.

5. Khususnya kepada Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG (K); yang telah memberi Saya kesempatan untuk dapat menempuh Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi

iv

FK-USU. Saya ucapkan Terimakasih yang tidak terhingga, semoga Allah SWT membalas kebaikan beliau.

6.

Ketua Divisi Onkologi Ginekologi Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K) dan Sekretaris Divisi Onkologi Ginekologi dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG(K) yang telah mengizinkan Saya untuk melakukan penelitian ini.

7. dr. Fadjrir, SpOG selaku Bapak Angkat Saya selama menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan nasehat yang bermanfaat kepada Saya selama dalam pendidikan.

8. dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K) selaku pembimbing tesis Saya, bersama dr. Rusli P. Barus, SpOG.K, dr. Christoffel L. Tobing, SpOG.K, dr. Edy Ardiansyah, Mked(OG),SpOG.K, selaku penguji tesis Saya yang penuh dengan kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa dengan penuh kesabaran dalam melengkapi penulisan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan baik.

9. Kepada dr.Edy Ardiansyah, M.Ked(OG),SpOG.K dan dr. David Luther, M.Ked(OG),SpOG, selaku Pembimbing Tesis Magister saya bersama dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K dr. M. Rhiza Tala Mked(OG), SpOG.K, , dr. Iman Helmi, Mked(OG),SpOG.K, yang berjudul :

v

“Perbedaan Fungsi Seksual Wanita Periode Klimakterium Dengan Menggunakan Score Index Fungsi Seksual Wanita ( FSFI Score ) di RSUP H. Adam Malik Medan “

10. Kepada Prof. dr. Budi R Hadibroto,SpOG(K) selaku pembimbing Minireferat Magister Saya yang berjudul: “ Infeksi Saluran Kemih Berulang Pada Wanita Pascamenopause”. Kepada dr.Risman F Kaban, M. Ked(OG), SpOG selaku pembimbing Minireferat Fetomaternal Saya yang berjudul: ” Peranan Uterotonika Dalam Penanganan Perdarahan Paskasalin”, Kepada dr. Ikhwanul Adenin, M. Ked(OG), SpOG(K) selaku pembimbing Minirefarat Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi Saya yang berjudul: ”

Reseptivitas Endometrium ”. Kepada Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K) selaku pembimbing minirefarat Onkologi-Ginekologi Saya yang berjudul: “ Peritoneal Karsinomatosis ”.

11. Para guru yang saya hormati, seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik Saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik Guru-guru Saya tersebut.

12. Direktur RSUP H. Adam Malik Medan dr. Lukman Hakim Nasution, SpKK yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada Saya selama mengikuti pendidikan di Departemen Obstetri dan Ginekologi.

vi

13. Kepada dr. Putri C. Eyanoer, MSEpi, Phd sebagai pembimbing statistik yang telah memberikan waktu dan tenaga dalam membantu dalam penyelesaian tesis ini.

14. Direktur RSUD dr. Pirngadi Medan, dr. Amran Lubis, SpJP; dan khususnya Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSUD dr. Pirngadi Medan dr. Syamsul Arifin Nasution, SpOG(K); Ketua koordinator PPDS Obgin RSUD dr. Pirngadi Medan dr. Sanusi Piliang, SpOG; Ketua Komite Penelitian di RSUD dr. Pirngadi Medan dr. Fadjrir, SpOG beserta staf yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada Saya selama menempuh pendidikan di Departemen Obstetri dan Ginekologi.

15. Kepada dr. Rushakim Lubis, SpOG terima kasih atas nasehat yang telah diberikan kepada saya selama menjalani masa pendidikan. 16. Direktur Rumkit Tk. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan dan

Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi Rumkit Tk. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan dr. Yazim Yaqub, SpOG; beserta staf yang telah memberi kesempatan dan sarana serta bimbingan selama Saya bertugas di Rumah Sakit tersebut.

17. Direktur Rumah Sakit Umum PTPN II Tembakau Deli; dr. Sofyan Abdul Ilah, SpOG dan dr. Nazaruddin Jaffar, SpOG (K) beserta staf yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan selama Saya bertugas menjalani pendidikan di Rumah Sakit tersebut.

18. Direktur RSU Haji Medan; dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Haji Medan dr. Muslich Perangin-angin, SpOG beserta staf

vii

yang telah memberi kesempatan dan sarana serta bimbingan kepada Saya selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.

19. Direktur RSU Sundari Medan; dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Sundari Medan dr. H. M. Haidir, MHA, SpOG dan Ibu Sundari, Am.Keb beserta staf yang telah memberi kesempatan dan bimbingan selama Saya bertugas di Rumah Sakit tersebut. 20. Direktur RSUD Kota Sabang, dr. Togu Siburian; beserta staf yang

telah memberikan kesempatan untuk bekerja dan memberikan bantuan moril selama Saya bertugas di Rumah Sakit tersebut. 21. Ketua Departemen Anestesiologi dan Reanimasi FK-USU Medan

beserta staf, atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama Saya bertugas di Departemen tersebut.

22. Ketua Departemen Patologi Anatomi FK-USU Medan beserta staf, atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama Saya bertugas di Departemen tersebut.

23. Ketua Laboratorium Terpadu USU, beserta Ibu Mardiah yang telah membantu saya dalam mengerjakan penelitian saya selama berada di Laboratorium tersebut.

24. Kepada senior-senior Saya, dr. Teuku Rahmat Iqbal, SpOG; dr. T.M. Rizki, SpOG; dr. Mulda, SpOG, dr. Sim Romi, SpOG, dr. Simon P. Saing, SpOG, dr. Sukhbir Singh, SpOG, dr. Ferry Simatupang, SpOG; dr. Dwi Faradina, M.Ked(OG), SpOG; dr. Hj. Dessy Hasibuan, SpOG, dr. Rony P. Bangun, SpOG, dr. Alim Sahid, SpOG, dr. Ilham Sejahtera L, SpOG; dr. Nur Aflah, SpOG,

viii

dr. Yusmardi, SpOG, dr. Gorga IVW Udjung, SpOG, dr. Siti S. Sylvia, SpOG, dr. David Luther, SKM, M.Ked(OG), SpOG, dr. Anggia Melanie L, SpOG; dr. Maya Hasmita SpOG, dr. Riza H. Nasution, SpOG, dr. Lili Kuswani, SpOG; dr. M. Ikhwan, SpOG, dr. Edward Muldjadi, SpOG, dr. Ari Abdurrahman Lubis, SpOG, dr. Zilliyadein R, SpOG, dr. Benny J, SpOG, dr. M. Rizki Yaznil, M.Ked(OG), SpOG, dr. Yuri Andriansyah, SpOG, dr. T. Jeffrey A, SpOG; dr. Made S. Kumara, SpOG, dr. Sri Jauharah L, SpOG, dr. M. Jusuf Rahmatsyah, M.Ked(OG), SpOG; dr. Boy P. Siregar, SpOG, dr. Hedy Tan, SpOG, dr. Glugno Joshimin F, SpOG, dr. Firman A, SpOG; dr. Aidil A, SpOG; dr. Rizka H, SpOG; dr. Hatsari, SpOG, dr. Reynanta SpOG, dr. Andri P. Aswar, SpOG, dr. Alfian ZS SpOG, dr. Errol, SpOG, dr. T. Johan A., M.Ked(OG), SpOG; dr. Tigor PH, M.Ked(OG), SpOG; dr. Elvira MS, M.Ked(OG), SpOG; dr. Hendry AS, M.Ked(OG), SpOG; dr. Heika NS, M.Ked(OG), SpOG; dr. Riske EP, M.Ked(OG); dr. Ali Akbar, M.Ked(OG), SpOG; dr. Arjuna S, M.Ked(OG), SpOG; dr. Janwar S, M.Ked(OG), SpOG; dr. Irwansyah P, M.Ked(OG), SpOG; dr.Ulfah WK, M.Ked(OG), SpOG; dr. Ismail Usman, M.Ked(OG), SpOG; dr. Aries M, dr.Hendri Ginting, M.Ked(OG), SpOG, dr. Robby Pakpahan, dr. Meity Elvina, M.Ked(OG), SpOG, dr. M. Yusuf, M.Ked(OG), SpOG; dr. Dany Aryani, M.Ked(OG), SpOG; dr. Fatin Atifa, M.Ked(OG), SpOG; Saya berterima kasih atas segala bimbingan, bantuan dan dukungannya yang telah diberikan selama ini.

ix

25. Kepada sahabat-sahabat saya sejawat satu angkatan: dr. Pantas S Siburian, M. Ked(OG); dr. Morel Sembiring, M. Ked(OG); dr, Sri Damayana M.Ked(OG); dr. Liza Marosa, M. Ked(OG); dr. M Rizki Pratama Yudha, M. Ked(OG); dr. M. Arif Siregar, M. Ked(OG), SpOG; dr. Ferdiansyah Putra Hrp, M.Ked(OG), SpOG; dr. Yudha Sudewo, M. Ked(OG), SpOG; dr. Henry Gunawan terima kasih untuk kebersamaan dan kerjasamanya selama pendidikan hingga saat ini.

26. Teman sejawat yang pernah bekerjasama dengan saya dalam tim jaga: dr. Sri Damayana, M.Ked(OG), dr. Liza Marosa, M.Ked(OG), dr. Hendri Gunawan, dr. Rika Puspita , M.Ked(OG), dr. Novrial, M. Ked(OG) , dr. Dezarino, M.ked(OG), dr. Hilma, M.Ked(OG, dr. Alfred H. Sinuhaji, dr. Chandran, dr. Apriza, dr. Jaganata, dr. Meifi,, dr. Hamimah, dr. Johan Ricardo, dr. Aurora, dr. Hendri Tarigan Tua, dr. Yufi, dr. M. Wahyu Utomo, dr. Masithah Taharudin, dr.Mario, dr. Rizal K. Aritonang, dr. Irlyan Putra, dr. Irfan Hamidi, dr. Imron, dr. Diah, dr. Citra, dr. Annisa, dr. Vita, dr. Qisthi Aufa Lubis, dr. Rozi, dr. Mawardi, dr. Nutrisia terima kasih atas kebersamaan kita selama ini, kenangan indah akan Saya ingat selamanya.

27. Rekan-rekan PPDS yang sangat baik: dr. Ika Sulaika, dr. Edward SM, M.Ked(OG), dr. Erwin Edi S, dr. Abdur Rohim, M.Ked(OG), SpOG, dr. Ricca PR, M.Ked(OG), dr. Novrial, M.Ked(OG), dr. M. Rizal Sangadji, M.Ked(OG), dr. Julita Andriani Lubis, M.Ked(OG), dr. Ivo F. Canitry, M.Ked(OG, SpOG), dr. Wahyu Wibowo,

x

M.Ked(OG), SpOG, dr. Ray Christy Barus, M.Ked(OG), SpOG, dr. Fifianty PA, dr. Anindita N, M.Ked(OG), SpOG, dr. Hiro Hidaya Danial Nst, M.Ked(OG), dr. M. Faisal Fahmi, dr. Dezarino M.Ked(OG), dr. Chandran Frinaldo Saragih, dr. Alfred HS, dr. Hilma Putri Lbs, M.Ked(OG), dr. Reni A M.Ked(OG), dr. Aliya Hanifa, dr. Dewi Andriyati, dr. Jesurun B.D. Hutabarat, dr. Meifi Elvira, dr. Juhriyani M. Lubis, dr. Hendrik A. Tarigan Tua, dr. Rahmanita, dr. Yasmien H, dr. Ninong Ade Putri, M.Ked(OG), dr. Apriza, dr. Arvitamuryani, dr. Yufi P, dr. Indra Setiawan, dr. Servin P. Djaganata, dr. Bandini, dr. Hamima Nurul Adisti, M.Ked(OG), dr. Dina Kusuma W, dr. Wahyu Utomo, dr. Nafon, dr. Obed Paul A Simatupang, dr. Reni J, dr. Eva M, dr. Eunike, dr. Donny, dr. Dalmy Iskandar, dr. T Larry A, dr. Aurora MF, dr. Irliyan Saputra, dr. Ratih Puty Hariandy, dr. Yusrizal, dr. Lydia, dr. Citra, dr. Zulkarnain T, dr. Abdul Gafur, dr. Iman Syaputra, dr. D. Irsat Syafardi, dr. Ahmad Syafiq, dr. Azano Syahriza S, dr. Tony Simarmata, dr. Imron Porkas Lubis, dr. Titi Amalia, dr. Sofwatul Mardiah, dr. Luthfi Aditiarahman, dr. Citra L Hasibuan, dr. Azano Syahriza, dr. Titi Amalia, dr. Anisya Friskasari Hasibuan, dr. Irvan Arifianto, dr. Muhar Yunan Tanjung, dr. Marissa Jentri LT, dr. Dahler Sandana Srg, dr. Devi Meliana Syam, dr. Syauki, dr. Dyah Nurvita, dr. Isnayu, dr. Ria Suci, almh. dr. Kartika Sari, dr. Nutrisia, dr. Rizky, dr. Wardy, dr. Fakhrurrazi, dr. Mervina, dr. Rina, dr. Vivi, dan dr. RA Dewi Utari, dr. Roy Bangun, dr. Dewi Leva, dr. Cherri Kumalasari, dr.Masdarul. Terima

xi

kasih atas kebersamaan, dorongan semangat dan doa yang telah diberikan selama ini.

28. Kepada almh. Ibu Hj. Asnawati Hsb, Ibu Hj. Sosmalawaty, Ibu Zubaedah, Mimi, dan seluruh Pegawai di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan terima kasih atas bantuan dan dukungannya.

29. Dokter muda, Bidan, Paramedis, karyawan/karyawati, serta para pasien di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU / RSUP. H. Adam Malik Medan, RSUD dr. Pirngadi Medan, RS. Haji Medan, RS. Sundari, Rumah Sakit Umum PTPN II Tembakau Deli, Rumkit Tk. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan, yang dari padanya Saya banyak memperoleh pengetahuan baru, terima kasih atas kerja sama dan saling pengertian yang diberikan kepada Saya sehingga dapat sampai pada akhir program pendidikan ini.

30. Tiada kata yang dapat Saya ucapkan selain rasa syukur kepada Allah SWT dan sembah sujud serta terima kasih yang tidak terhingga Saya sampaikan kepada kedua orang tua Saya yang sangat Saya cintai, Ayahanda Ir. H. Erfin Djansiwar dan ibunda Hj. Hanida Fatmasari, yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, serta mendidik Saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik dalam menjalani hidup serta memberikan motivasi dan semangat kepada Saya selama mengikuti pendidikan ini.

xii

31. Kepada yang terhormat, kedua orangtua mertua, Alm. M. Sinuraya, serta R. Sembiring. Terima kasih yang sedalam-dalamnya atas segala dukungan yang telah diberikan kepada saya dan keluarga. Hanya Allah SWT yang dapat membalas segala kebaikan yang telah diberikan selama ini

32. Kepada Suamiku tercinta Capt. Edi Surahman Sinuraya, dan kedua buah hati saya terkasih, Muhammad Ridho Sinuraya, Muhammad Asyraf Sinuraya, Yang memberi inspirasi serta penyemangat saya dalam menyelesaikan pendidikan ini

33. Kepada saudara kandung Saya, Yufi Arthasari AmD. terima kasih atas bantuan, dorongan semangat dan doa kepada Saya selama menjalani pendidikan.

34. Akhirnya kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat Saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, baik moril maupun materil, Saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya. Semoga Allah SWT senantiasa memberikan rahmat dan hidayah-Nya kepada kita semua. Amin Ya Rabbal

‘Alamin.

Medan, Maret 2014

xiii

DAFTAR ISI

Halaman

Halaman Pernyataan Persetujuan Publikasi Karya Ilmiah Untuk

Kepentingan Akademis ... i

Kata Pengantar ... ii

Daftar Isi ... xiii

Daftar Gambar... xv

Daftar Singkatan ... xvi

Abstrak ... xvii

Abstract ... xix

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. LATAR BELAKANG ... 1

1.2. RUMUSAN MASALAH ... 5

1.3. TUJUAN ... 5

TUJUAN UMUM ... 5

TUJUAN KHUSUS ... 5

1.4. MANFAAT PENELITIAN ... 6

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1.KANKER OVARIUM ... 7

2.2.RADIKAL BEBAS ... 8

2.3.STRESS OKSIDATIF ... 9

2.4.STRESS OKSIDATIF PADA KANKER ... 10

2.5.STRESS OKSIDATIF PADA KANKER OVARIUM ... 12

2.6.GLUTHATION PEROXIDASE (GPx) ... 13

xiv

2.8.KERANGKA TEORI ... 17

2.9.KERANGKA KERJA ... 18

2.10. HIPOTESIS ... 18

BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1. RANCANGAN PENELITIAN ... 19

3.2. LOKASI DAN WAKTU PENELITIAN ... 19

3.3. POPULASI DAN SAMPEL PENELITIAN ... 19

3.3.1 POPULASI PENELITIAN ... 19

3.4. SAMPEL DAN BESAR SAMPEL 3.4.1 SAMPEL ... 20

3.4.2 PERHITUNGAN SAMPEL ... 20

3.5. KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI... 21

3.6. PROSEDUR KERJA ... 22

3.7. DEFENISI OPERASIONAL ... 23

3.8. ALUR PENELITIAN ... 26

3.9 ANALISIS DATA ... 27

BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN ... 30

BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN ... 36

xv

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar2.1. TahapanKarsinogenesis ... 11

Gambar2.2. ROS signaling pada proses survival yang dikatalisisoleh ERK ½ dalamselkanker ... 13

Gambar 2.3. SiklusRedoksGlutation ... 14

Gambar 2.4. Reduksi ROS melaluiEnzimGlutation ... 15

Gambar2.5. KerangkaTeori ... 17

Gambar 2.6. KerangkaKonsep ... 18

xvi

DAFTAR SINGKATAN

WHO BRCA ROS H2O2 H2O2

O2-

OH- DNA SOD GPx CAT GSH NADPH HIF VEGF ERK MKP TCR M ROS GSSG GR G6PD mRNA

World Health Organization Breast Cancer Gene Reactive Oxygen Species Hidrogen Monoksida Hidrogen Peroxida Radikal Superoksida Radical Hidroxyl Deoxyribonucleatedacid Superoxide Dismutase Gluthathione peroxidase Catalase Glutathione

Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate-Oxidase

Hypoksia Inducible Factor / 1α

Vascular Endothelial Growth Factor Extracellular-signal-regulated kinase

Mytogene Activated Protein Kinase Phospatase T- Cell Receptor

Mithocondria ROS Glutathione disulfide Gluthation Reductase

Glucose-6 Phospate Dehidrogenase Mithocondria Ribonucleatideacid

xvii

ABSTRAK

KADAR GLUTATHIONE PEROXIDASE PADA

WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT Handayani E, Edianto D, Sahil MF, Barus RP, Tobing C, Ardiansyah E

Tujuan Penelitian: Untukmengetahui perbedaan kadar glutathione peroxidase pada kanker ovarium dan kontrol.

Rancangan Penelitian: Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan metode studi kasus-kontrol (casecontrol). Penelitian ini dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP.H Adam Malik Medan dan Rumah Sakit Jejaring Fakultas Kedokteran Sumatera Utara serta Laboratorium Terpadu FK USU Medan. Waktu penelitian dimulai pada Desember 2013 sampai jumlah sampel minimal tercapai. Penelitian ini menggunakan responden yang terdiri dari wanita kasus Kanker Ovarium dan kontrol adalah wanita sehatl yang tidak menderita kanker ovarium masing-masing sebanyak 20 orang.

Hasil Penelitian: Distribusi hasil pemeriksaan Patologi Anatomi kasus Kanker Ovarium bahwa yang terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%), diikuti dengan Adenocarcinoma musinosum Ovarii (40%) . Sedangkan persentase terkecil adalah Dysgerminoma dan Yolk Sac Tumour masing-masing sebanyak (5%). Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact didapatkan nilai p >0.05 yang menunjukkan tidak ada hubungan yang bermakna antara status menopause dengan kejadian kanker ovarium. Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact didapatkan nilai p >0.05 yang menunjukkan tidak ada hubungan yang bermakna

xviii

antara usia menarche dengan kejadian kanker ovarium. Nilai mean kadar glutathione peroxidase kanker ovarium lebih rendah (295.235 ± 244.479) dari pada nilai mean kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol (743.546 ± 131.949). Berdasarkan uji statistik dengan t-test didapatkan nilai p<0.05 yang menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol dan kanker ovarium.

Kesimpulan: Hasil histopatologi kasus Kanker Ovarium yang terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%), diikuti dengan Adenocarcinoma musinosum Ovarii (40%). Sedangkan dan persentase terkecil adalah Dysgerminoma dan Yolk Sac Tumour masing-masing sebanyak (5%). Tidak ada hubungan yang bermakna antara status menopause dan usia menarche dengan kejadian kanker ovarium. Adanya perbedaan yang bermakna antara kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol dan kanker ovarium.

xix

ABSTRACT

THE GLUTHATHIONE PEROXIDASE LEVEL IN OVARIAN CANCER WOMEN AND HEALTHY WOMEN

Handayani E, Edianto D, Sahil MF, Barus RP, Tobing C, Ardiansyah E

Objective: To determine differences in the levels of glutathione peroxidase in ovarian cancer and controls.

Methods: This study is an observational analytic study with case control method. This research was conducted in Department of Obstetrics and Gynecology RSUP.H Adam Malik Medan and Networking Hospital and Integrated Laboratory of of Faculty of Medicine University of Sumatera Utara. The study began in December 2013 until the minimum sample size is reached. This study uses respondents consist of 20 cases of women with ovarian cancer and 20 controls that are normal women who do not have ovarian cancer.

Results: Distribution of the results of Histopathology of Ovarian Cancer cases that the majority were ovarian serosum Adenocarcinoma (50 %), followed by ovarian mucinous Adenocarcinoma (40 %). While the minority is Dysgerminoma and Yolk Sac tumor (5 %). Based on a statistical test with Fisher's Exact Test p value > 0.05 which showed no significant association between menopausal status with the incidence of ovarian cancer. Based on a statistical test with Fisher's Exact Test p value > 0.05 which indicates no significant relationship between age of menarche in the incidence of ovarian cancer. The mean value of the levels of glutathione peroxidase in ovarian cancer is lower (295,235 ± 244,479) than the value of the

xx

mean levels of glutathione peroxidase in control group (743 546 ± 131 949). Based on statistical tests with t - test p value < 0.05 which indicates a significant difference between the levels of glutathione peroxidase and a control group of ovarian cancer.

Conclusion: The most histopathological results of the ovarian cancer cases are ovarian serosum Adenocarcinoma (50 %), followed by ovarian mucinous Adenocarcinoma (40 %). While the smallest percentage are Dysgerminoma and Yolk Sac tumor. There is no significant relationship between age of menarche and menopause status with the incidence of ovarian cancer. There are significant difference in levels of glutathione peroxidase between control and ovarian cancer group.

xvii

ABSTRAK

KADAR GLUTATHIONE PEROXIDASE PADA

WANITA DENGAN KANKER OVARIUM DAN WANITA SEHAT Handayani E, Edianto D, Sahil MF, Barus RP, Tobing C, Ardiansyah E

Tujuan Penelitian: Untukmengetahui perbedaan kadar glutathione peroxidase pada kanker ovarium dan kontrol.

Rancangan Penelitian: Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan metode studi kasus-kontrol (casecontrol). Penelitian ini dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP.H Adam Malik Medan dan Rumah Sakit Jejaring Fakultas Kedokteran Sumatera Utara serta Laboratorium Terpadu FK USU Medan. Waktu penelitian dimulai pada Desember 2013 sampai jumlah sampel minimal tercapai. Penelitian ini menggunakan responden yang terdiri dari wanita kasus Kanker Ovarium dan kontrol adalah wanita sehatl yang tidak menderita kanker ovarium masing-masing sebanyak 20 orang.

Hasil Penelitian: Distribusi hasil pemeriksaan Patologi Anatomi kasus Kanker Ovarium bahwa yang terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%), diikuti dengan Adenocarcinoma musinosum Ovarii (40%) . Sedangkan persentase terkecil adalah Dysgerminoma dan Yolk Sac Tumour masing-masing sebanyak (5%). Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact didapatkan nilai p >0.05 yang menunjukkan tidak ada hubungan yang bermakna antara status menopause dengan kejadian kanker ovarium. Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact didapatkan nilai p >0.05 yang menunjukkan tidak ada hubungan yang bermakna

xviii

antara usia menarche dengan kejadian kanker ovarium. Nilai mean kadar glutathione peroxidase kanker ovarium lebih rendah (295.235 ± 244.479) dari pada nilai mean kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol (743.546 ± 131.949). Berdasarkan uji statistik dengan t-test didapatkan nilai p<0.05 yang menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol dan kanker ovarium.

Kesimpulan: Hasil histopatologi kasus Kanker Ovarium yang terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%), diikuti dengan Adenocarcinoma musinosum Ovarii (40%). Sedangkan dan persentase terkecil adalah Dysgerminoma dan Yolk Sac Tumour masing-masing sebanyak (5%). Tidak ada hubungan yang bermakna antara status menopause dan usia menarche dengan kejadian kanker ovarium. Adanya perbedaan yang bermakna antara kadar glutathione peroxidase kelompok kontrol dan kanker ovarium.

xix

ABSTRACT

THE GLUTHATHIONE PEROXIDASE LEVEL IN OVARIAN CANCER WOMEN AND HEALTHY WOMEN

Handayani E, Edianto D, Sahil MF, Barus RP, Tobing C, Ardiansyah E

Objective: To determine differences in the levels of glutathione peroxidase in ovarian cancer and controls.

Methods: This study is an observational analytic study with case control method. This research was conducted in Department of Obstetrics and Gynecology RSUP.H Adam Malik Medan and Networking Hospital and Integrated Laboratory of of Faculty of Medicine University of Sumatera Utara. The study began in December 2013 until the minimum sample size is reached. This study uses respondents consist of 20 cases of women with ovarian cancer and 20 controls that are normal women who do not have ovarian cancer.

Results: Distribution of the results of Histopathology of Ovarian Cancer cases that the majority were ovarian serosum Adenocarcinoma (50 %), followed by ovarian mucinous Adenocarcinoma (40 %). While the minority is Dysgerminoma and Yolk Sac tumor (5 %). Based on a statistical test with Fisher's Exact Test p value > 0.05 which showed no significant association between menopausal status with the incidence of ovarian cancer. Based on a statistical test with Fisher's Exact Test p value > 0.05 which indicates no significant relationship between age of menarche in the incidence of ovarian cancer. The mean value of the levels of glutathione peroxidase in ovarian cancer is lower (295,235 ± 244,479) than the value of the

xx

mean levels of glutathione peroxidase in control group (743 546 ± 131 949). Based on statistical tests with t - test p value < 0.05 which indicates a significant difference between the levels of glutathione peroxidase and a control group of ovarian cancer.

Conclusion: The most histopathological results of the ovarian cancer cases are ovarian serosum Adenocarcinoma (50 %), followed by ovarian mucinous Adenocarcinoma (40 %). While the smallest percentage are Dysgerminoma and Yolk Sac tumor. There is no significant relationship between age of menarche and menopause status with the incidence of ovarian cancer. There are significant difference in levels of glutathione peroxidase between control and ovarian cancer group.

1

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kanker ovarium merupakan salah satu penyebab kematiandari semua kanker ginekologi yang menduduki urutan ke lima sebagai penyebab kematian dari seluruh kanker yang dijumpai pada wanita.Kanker ovarium terjadi sekitar 3% dari seluruh kanker pada wanita.Insidensinya relatif stabil sejak tahun 1992.Diperkirakan sekitar 22,280 kasus baru dan 15500 kematian kanker ovarium yang terjadi pada tahun 2012 di Amerika Serikat. Tingkat kematian kanker ovarium ini menurun 1,9% per tahun dari 2004 sampai 2008. Menurut WHO, mortalitas kanker di Indonesia adalah 109 per 100000 populasi pada tahun 2008.1, 2

Faktor resiko dari kanker ovarium ini seperti inflamasi, ovulasi yang berkepanjangan, peningkatan hormone steroid, herediter, infertilitas, pil kontrasepsi oral, usia, asbestos, faktor reproduktivitas seperti nullipara. Kanker ovarium pada stadium awal bersifat asimptomatis, tetapi pada stadium yang lebih lanjut akan memiliki gejala pembesaran pada abdomen, rasa kembung di perut, nyeri, menyesak.3

Pada suatu penelitian molekular diketahui bahwa pada kanker terjadi perubahan onkogen secara genetik oleh tumor suppressor gen

2

seperti BRCA1, p53, nm23 dan K-ras yang dapat disebabkan oleh inflamasi dan stress oksidatif.3, 4, 5

Stress oksidatif disebabkan oleh terganggunya keseimbangan antara radikal bebas oksigen ( Reactive Oxygen Species; ROS ) sebagai produk dalam metabolisme sel normal yang bersifat pro oksidatif dengan enzim dan kofaktor yang bersifat anti-oksidatif.Ketidak seimbangan ini disebabkan karena dua alasan diantaranya karena kelebihan produksi ROS seperti hidrogen peroksida (H2O2), radikalsuperoksida (O2) danradikal hidroxil (OH),

atau menurunnya pengeluaran ROS akibat mekanisme pertahanan oksidan.ROS dapat menyebabkan kerusakan komponen selular yaitu lipid, protein dan DNA, serta berperan dalam multi tahapan proses karsinogenesis yaitu inisiasi, promosi dan progresi.3, 6, 7

Pada beberapa penelitian yang membandingkan sel kanker dengan sel yang normal, di jumpai peningkatan stress oksidatif yang berhubungan dengan transformasi onkogenik, aktivitas metabolik dan peningkatan dari ROS. Peningkatan ROS pada sel kanker akan menstimulasi proliferasi sel, mempromosi mutasi gen, dan mempengaruhi sensitivitas selular terhadap agen anti kanker. 8

Kerusakan Oksidatif yang disebabkan oleh ROS dapat terjadi pada setiap proses stadium kanker. Sehingga dapat dilihat adanya hubungan peningkatan ROS dan Kanker pada manusia.Pada pertumbuhan tumor juga dijumpai adanya peningkatan dari ROS sehingga menyebabkan sel-sel tumor mengalami proliferasi yang

3

abnormal dan hilangnya kemampuan apoptosis dari sel. Pada saat inilah terjadipeningkatan mekanisme pertahanan selular yaitu, penangkap radikal bebas, enzim antioksidan dan perbaikan DNA. 9

Antioksidan sebagai pertahanan selular akan meningkat akibat meningkatnya ROS. Dalam hal ini, Tingginya ROS menyebabkan meningkatnya transkripsi enzim antioksidan.Sebab enzim antioksidan akan beradaptasi terhadap pengeluaran ROS dalammelindungi sel-sel jaringan dari efek negatif radikal bebas oksigen tersebut. Antioksidan bertindak mencegahpembentukan radikal bebas oksigen, dan sebagai penangkap radikal bebas oksigen yang sudah ada, serta menetralisir dan mencegah terjadinya reaksi berantai yang bisa merusak membran sel atau pun membran nukleus.4

Enzim utama yang bersifat anti-oksidatif yang ada dalam tubuh adalah superoxide dismutase (SOD), gluthation peroksidase (GPx) dan catalase (CAT).Antioksidan ini dikenal sebagai antioksidan

primer, karena berfungsi mencegah pembentukan radikal

bebas.Kofaktor yang bersifat anti-oksidatif, ada yang bisa larut dalam air, seperti vitamin C, sistein, dan sebagainya.Ada pula yang bisa larut dalam lemak, seperti vitamin E, beta karoten, Co-Q10, flavonoid, dan lain-lain. Kofaktor anti-oksidatif ini disebut sebagai antioksidan sekunder, karena ber- fungsi menangkap radikal bebas oksigen yang sudah ada dan menetralisirnya.10

Salah satu enzim antioksidan yang ekspresinya dalam plasma berkorelasi dengan berbagai macam kanker adalah GPx .6GPx

4

mengkatalisis hasil reduksi dua buah molekul peroksida menjadi glutation teroksidasi (GSSG) dan air.11

GPx ini merupakan golongan antioksidan non enzimatik yang berperan sebagai pertahananterhadap paparan ROS,juga berperan penting terhadap proses selular yaitu diferensiasi, proliferasi dan apoptosis dari sel.Kadar GPx ini dapat menunjukkan suatu tanda terhadap peningkatan stress oksidatif yang dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada DNA, yang nantinya akan menyebabkan progresifitas dari kanker.11

Akibat dari akumulasi dari ROS yang semakin banyak dan menumpuk pada beberapa keadaan seperti kanker, maka enzim antioksidan akan terus meningkatkan transkripsinya hingga pada satu saat transkripsinya akan mengalami penurunan dan kadar enzim antioksidan akan rendah. 3

Pada beberapa penelitian mengatakan bahwa dijumpainya penurunan dari kadar glutation pada pasien yang menderita kanker. Seperti pada penelitian yang dilakukan oleh Azis A.F dkk (2013), yang melakukan pengukuran kadar serum glutation pada pasien kanker ovarium, dimana kadar GPx serum menurun secara signifikan dibandingkan kontrol. Agnani dkk (2011), yang menyatakan bahwa kadar GPx menurun pada wanita dengan kanker ovarium serosa.12, 13 Falck dkk (2010), juga menunjukan bahwa kadar enzim GPx menurun pada beberapa kanker manusia, termasuk payudara, gastrik, prostat dan kolorektal. Lebih pentingnya lagi, Agnani dkk juga menemukan

5

bahwa adanya perbedaan kadar GPx secara signifikan antara pasien dengan stadium awal dan akhir/ rekuren. Ini menandakan bahwa GPx dapat berperan sebagai penanda progesi penyakit.13, 14

1.2.RumusanMasalah

Apakah terdapat perbedaan Kadar GPxpada kasus kanker ovariumdibandingkan kontrol ?

1.3. Hipotesis Penelitian

Kadar GPx pada wanita dengan kanker ovarium lebih rendah dibandingkan wanita sehat

1.4. Tujuan Penelitian

Tujuan Umum

- _{Mengetahui perbedaankadarGPxpada kanker ovarium dan}

kontrol. Tujuan Khusus

- _{Mengetahui distribusi frekuensi usia pada pasien kanker ovarium}

dan kontrol.

- Mengetahui distribusi frekuensi status menopause pasienkanker ovarium dan kontrol.

- _{Mengetahui distribusi frekuensi usia menarche pada pasien}

6

- _{Mengetahui distribusi frekuensi status paritas pasien kanker}

ovariumdan kontrol

- _{Mengetahui distribusi frekuensi hasil Patologi Anatomi pada}

pasien kanker ovarium

- _{Mengetahui hubungan status menopause dengan kejadian}

kanker ovarium

- _{Mengetahui hubungan usia menarche dengan kejadian kanker}

ovarium.

- _{Mengetahui perbedaan kadar GPx pada kasus kanker ovarium}

dan kontrol.

1.4. Manfaat Penelitian

1. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan gambaran kadarGPx pada pasien penderita kanker ovarium.

7

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 KANKER OVARIUM

Kanker ovarium merupakan penyebab kematian tertinggi dari kanker ginekologi perempuan. Kanker ovarium dapat terjadi akibat faktor lingkungan, reproduksi, dan faktor genetik.Faktor resiko dari kanker ovarium ini seperti inflamasi, ovulasi yang berkepanjangan, peningkatan hormone steroid, herediter, infertilitas, pil kontrasepsi oral, usia, asbestos, faktor reproduktivitas seperti nullipara.3 Faktor risiko yang paling penting adalah adanya riwayat keluarga yang menderita kanker payudara atau ovarium. Wanita yang telah menderita kanker payudara atau diperiksa positif adanya mutasi pada gen BRCA1 atau BRCA2 memiliki risiko yang meningkat untuk terjadinya kanker ovarium ini.

Sekitar 90% dari kanker ovarium ganas merupakan kanker epitel ovarium, dan selebihnya 5 – 10% terdiri dari tumor germ sel dan tumor sex cord-stroma.1Secara gambaran histologi, pada kanker epitel ovarium di jumpai jenis serosa sekitar 75-80%, musinosumsekitar 10% , endometrioid sekitar 10%, clear cell, Brenner, dan kanker yang tidak berdiferensiasi sekitar 1-5% .15

Penelitian menunjukkan bahwa operasi preventif untuk

mengangkat ovarium dan tuba falopi pada wanita yang positif gen BRCA1 atau BRCA2 akan dapat menurunkan risiko terjadinya kanker ovarium. Kondisi medis lainnya yang terkait dengan meningkatnya risiko termasuk

8

penyakit radang panggul dan kondisi genetik seperti sindroma Lynch. Penggunaan estrogen saja sebagai terapi postmenopause telah terbukti meningkatkan risiko dalam beberapa penelitian. Berat badan yang berlebih terkait dengan meningkatnya risiko terjadinya kanker ovarium. Kehamilan, penggunaan kontrasepsi oral jangka pajang dan ligasi tuba dapat menurunkan risiko terjadi kanker ovarium, histerektomi tampaknya juga menurunkan risiko.15

Sebagian besar pasien tidak merasa ada keluhan dan keluhan-keluhan yang timbul tidak spesifik seperti perut membesar sehingga ada perasaan menyesak, dispareunia, berat badan meningkat karena ada asites atau massa. Tanda yang paling sering timbul adalah adanya pembesaran abdomen, yang disebabkan oleh akumulasi cairan. Perdarahan vagina yang abnormal jarang timbul sebagai tanda kanker ovarium .1, 15

2.2. RADIKAL BEBAS

Radikal bebas kini diakui memainkan peranan penting dalam banyak sistem biologis.Radikal bebas adalah atom atau molekul yang memiliki satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan. Radikal bebas ini merupakanhasil metabolisme respirasi aerobik pada sitoplasma yang tergantung pada tekanan oksigen.Contoh radikal bebas tersebut adalah superoksida (O2-), hidrogen peroksida (H2O2), dan radikal bebas hidroksil

(OH-).4, 13, 14, 16

Senyawa kimia dan reaksi dari radikal bebas ini akan menghasilkan ROS yang potensial bersifat toksik dapat dinamakan

9

sebagai pro-oksidan. Sebaliknya, senyawa dan reaksi yang

mengeluarkan spesies oksigen tersebut, memangsanya, menekan pembentukannya atau melawan kerjanya disebut antioksidan dan mencakup senyawa seperti NADPH, GSH, Vitamin C serta vitamin E. Dalam sebuah sel normal terdapat keseimbangan prooksidan dan antioksidan. Meskipun demikian, keseimbangan ini dapat bergeser ke arah prooksidan ketika produksi ROS meningkat dan kadar antioksidan

menurun. Keadaan ini dinamakan stres oksidatif dan dapat

mengakibatkan kerusakan sel yang berat jika stres tersebut masif atau berlangsung lama.17

2.3.STRESS OKSIDATIF

Stress oksidatif merupakan ketidakseimbangannya antara ROS sebagai radikal bebas dan antioksidansebagai mekanisme pertahanan. Stress oksidatif yang berat akan menyebabkan kerusakan dan kematian sel yang akan memicu berbagai penyakit pada manusia termasuk kanker. Lipid peroksidase yang di mediasi oleh radikal bebas merupakan faktor terjadinya mekanisme kerusakan dan kematian sel. Radikal bebas dapat dijumpai secara fisiologis maupun patologis pada jaringan mamalia. Produksi yang tidak terkontrol dari radikal bebas ini akan menjadi faktor pemicu untuk kerusakan jaringan pada beberapa proses patofisiologi.18 Stress oksidatif terjadi ketika pada saat radikal bebas melebihi kapasitas pertahanan antioksidan karena asupan antioksidan yang kurang atau adanya peningkatan oksidan selular. ROS intraselular yang paling banyak

10

dibentuk dengan melalui jalur metabolik oksidatif yang tidak dapat dicegah. ROS dapat menginduksi kerusakan DNA, protein, karbohidrat atau malah dapat mengganggu integritas membran sel. Selain itu, stres oksidatif juga menginduksi ekspresi faktor transkripsi redoks seperti

activating protein-1, hypoxia inducible factor-1α (HIF) dan faktor nuklear-kB, yang akan menghasilkan ekspresi beberapa gen, termasuk famili glutation. Karena itu, stress oksidatif secara tidak langsung dapat menginisiasi timbulnya pertahanan oleh antioksidan. 17

2.4. STRESS OKSIDATIF PADA KANKER

Stress Oksidatif dapat mengeluarkan ROS yang akan

menyebabkan proliferasi dari tumor. ROS yang berfungsi sebagai molekul second messenger sehingga dapat mengakibatkan meningkatnya proliferasi seluler, meningkatnya mutasi genetik hingga terjadi ketidakstabilan genetik, meningkatnya invasi selular dan angiogenesis.19 ROS juga dapat menyebabkan kerusakan komponen selular yaitu lipid, protein dan DNA, serta berperan dalam multi tahapan proses karsinogenesis yaitu inisiasi, promosi dan progresi.3

Proses karsinogenesis ini secara kimiawi terjadi melalui 3 tahap yaitu Inisiasi, Promosi, dan Progresi. Tahap inisiasi adalah tahap dimana pada sel yang normal akan terjadi kerusakan dari sintesis DNA. Sel akan mengalami inisisasi bila terpapar oleh zat-zat karsinogenik, seperti sinar matahari dan radiasi dari zat kimia yang karsinogen, yang nantinya akan dapat memicu kerusakan DNA. Pada tahap inisiasi sel ini, komponen endogen akan menyebabkan pertumbuhan klonal yang selektif. Tahap ini

11

disebut dengan tahap Promosi tumor. Pada tahap promosi tumor dijumpai perubahan dari sel yang berinisiasi menjadi lesi fokal. Pada tahap Promosi tumor ini, kerusakan DNA tidak terjadi secara langsung, tetapi melalui jalur ekspresi gen yang akan meningkatkan proliferasi sel dan mutasi dari DNA. Tahap ketiga yaitu, Progresi, dimana sudah terjadi kerusakan pada genom, yang sifatnya irreversibel.20

Gambar 2.1 Tahapan Karsinogenesis

Pada beberapa penelitian yang membandingkan sel kanker dengan sel yang normal, di jumpai peningkatan stress oksidatif yang berhubungan dengan transformasi onkogenik, aktivitas metabolik dan peningkatan dari ROS. Peningkatan ROS pada sel kanker akan menstimulasi proliferasi sel, mempromosi mutasi gen, dan mempengaruhi sensitivitas selular terhadap agen anti kanker. 8

Saat ini, telah diketahui bahwa ROS signaling (peranan radikal bebas sebagai bagian signaling) merupakan faktor penting banyak proses yang dikatalisis oleh gen dan enzim. ROS signaling bertanggung jawab untuk mengaktivasi atau menginhibisi berbagai proses yang dikatalisis oleh

12

protein kinase, fosfatase, dan berbagai enzim lainnya meskipun reaksi ini dilanjutkan oleh mekanisme heterolitik (non-radikal bebas). Oleh karena

itu, ROS signaling dapat menginisiasi maupun mengaktivasi

pembentukan tumor.19

2.5. STRESS OKSIDATIF PADA KANKER OVARIUM

Stress Oksidatif dan radikal bebas yang dihasilkan dari proses inflamasi dapat menyebabkan kerusakan dari perbaikan ovulatori sehingga memicu terjadi peningkatan proliferasi sel epitel yang akan membuat beberapa mutasiakan timbulsecara spontan Hal ini akan menyebabkan akumulasi kerusakan dari DNA.20

Dua ROS utama yaitu superoksida dan hidrogen peroksida berpartisipasi dalam ROS signaling. Meskipun kedua senyawa selalu terbentuk bersama-sama (hidrogen peroksida oleh SOD), tetapi fungsi signaling mereka bisa berbeda.8

Xia et al (2007) menemukan bahwa tingginya kadar ROS secara langsung diproduksi oleh sel kanker ovarium dan prostat. Sel kanker ovarium memiliki banyak ekspresi NADPH oksidase Nox4. Mereka juga

menemukan bahwa ROS mengatur ekspresi HIF-1 danvascular

endothelial growth factor (VEGF) yang merangsang angiogenesis dan pertumbuhan tumor. Perkembangan kanker ovarium mungkin tergantung pada aktivasi extracellular signal regulated kinase ( ERK ½)yang dihambat oleh mitogen activated protein kinasephosphatase (MKP)-3.21

13

Gambar 2.2. ROS signaling pada proses survival yang dikatalisis oleh ERK ½ dalam sel kanker. 21

Devadas et al (2002) menunjukkan bahwa hidrogen peroksida mengatur jalur proliferasi melalui fosforilasi ERK sementara superoksida menginisiasi T cell receptor (TCR)- yang dirangsang oleh aktivasi apoptosis.22

Laurent et al (2005) mempelajari pembentukan ROS di sel kanker. Mereka menunjukan adanya peranan yang berbeda dari superoksida dan hidrogen peroksida dalam proliferasi dan apoptosis. N-acetyl cystein

menurunkan kadar hidrogen peroksida dan menghambat MKP3 dan proliferasi sel normal tetapi meningkatkan proliferasi sel kanker. Sebaliknya, superoksida dimana pembentukannya dihambat oleh SOD yang menginisiasi kematian sel kanker. 23

Mitokondria merupakan salah satu penghasil ROS utama di sel kanker. Selain itu, penghasil lain adalah NADPH oksidase. Ada juga penyebab lain produksi ROS yang berlebihan di sel kanker selain mitokondria dan NADPH oksidase.Telah ditunjukkan bahwa hipoksia merupakan faktor penting perkembangan tumor solid melalui stimulasi

mitokondria ROS (mROS) dan aktivasi HIF-1α dan nuclear faktor-kB . 19,24 Desouki et al (2005) menemukan bahwa NADPH oksidase (Nox1) yang terlokalisasi di mitokondria banyak diekspresikan di tumor payudara (86%) dan ovarium (71%). Mereka menyarankan bahwa generasi Nox1-

14

superoksida yang dikontrol oleh mitokondria dan hilangnya kontrol proses signaling ini berkontribusi terhadap terjadinya tumorigenesis.25

2.6.Glutathione Peroxidase(GPx)

Pertahanan lini pertama terhadap ROS dilakukan oleh GPx, yang mengkatalisis reduksi hidroperoksida ( H2O2) menjadi Radikal oksidatif

hidrogen ( ROH ) dan air ( H2O) melalui oksidasi glutation. GPx

menguraikan H2O2 dan berbagai hidro- dan lipid peroksida melalui siklus

redoks glutation ( gambar 2.3.). 8, 11, 26

Pada reaksi ini, glutation (GSH) digunakan sebagai kosubstrat untuk memetabolisme H2O2 sehingga menghasilkan H2O dan gluthation

disulfide(GSSG) sebagai gluthation teroksidasi. GSSG dapat direduksi balik menjadi GSH melalui enzim Gluthation reductase (GR), sebuah reaksi yang memerlukan NADPH yang dibantu oleh glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD). 27

15

Gambar 2.4.Reduksi ROS melalui Enzim Glutation. H2O2 atau hidroperoksida organik (ROOH)

dapat direduksi secara enzimatik oleh glutation peroksidase maupun secara

non-enzimatik lewat oksidasi GSH langsung, menghasilkan H2O atau alkohol yang sesuai

(ROH). Bentuk glutation teroksidasi inaktif (GSSG) direduksi oleh glutation reduktase

dengan demikian mengonsumsi nicotinamide-adenine-dinucleotide phosphate

(NADPH). Anion superoksida dapat dikonversi menjadi H2O2 melalui oksidasi

GSH.26

H202menyebabkan proliferasi, invasi, migrasi dan angiogenesis.

Tetapi pada kadar yang lebih tinggi, dapat juga menginduksi apoptosis sehingga dapat menjadi pro- dan anti- karsinogenik. Dengan demikian, GPx yang mengatur kadar H202yang memungkinkan memiliki peran

ganda .

2.7. Glutation Peroksidase pada Kanker Ovarium

Salah satu enzim antioksidan yang ekspresinya dalam serum/plasma telah berkorelasi dengan berbagai macam kanker adalah GPx. 28

Pada penelitiannya, Saga (2008) menunjukkan bahwa kadar GPx ditemukan banyak di adenokarsinoma sel jernih melalui analisis microarray DNA.29

H2O / ROH

H2O2 / ROOH

GSSG

GSH

NADPH + H+

NADP+ Glutation

Peroksidase

Glutation Reduktase

H2O2

O2 -

16

Pada penelitian yang dilakukan oleh Falck (2010), yang menunjukan bahwa kadar enzim antioksidan GPx menurun pada beberapa kanker manusia, termasuk payudara, gastrik, prostat dan kolorektal, yang tampaknya memiliki efek yang berlawanan.13

Penelitian Falck (2010) tersebut didukung oleh penelitian Agnani (2011), yang menyatakan bahwa GPx, sebuah antioksidan yang mengandung enzim selenosistein, menurun pada wanita dengan kanker ovarium serosa yang tergantung pada stadium. Selain itu, dari penelitian tersebut juga menunjukkan bahwa kadar serum tersebut juga menurun pada wanita dengan penyakit yang berulang. 14

Dari penelitian Lee (2010) didapatkan bahwa ekspresis GPx yang berlebihan ditemukan pada adenokarsinoma ovarium sel jernih dibandingkan dengan ovarium normal dan tiga subtipe lainnya kanker epitel ovarium pada tingkat mRNA (serosa, endometrioid, mucinous). GPx mungkin berperan sebagai penanda molekular penting untuk diagnosis dan pemahaman molekular karsinoma ovarium sel jernih.30

17

2.8. KERANGKA TEORI

Gambar 2.5. Kerangka TeorI

ROS

KERUSAKAN ASAM NUKLEAT, PROTEIN DAN LIPID MENYEBABKAN POTENSIASI ENZYM GLUTATION PEROKSIDASE

INISIASI PROMOSI PROGRESI

KANKER

STRESS

OKSIDATIF

- KETIDAKSTABILAN KROMOSOM

- MUTASI GEN - KEHILANGAN FUNGSI MITOKONDRIA - KERUSAKAN MEMBRAN SEL AKUMULASI PENINGKATAN ROS ENZIM GLUTATION PEROKSIDASE MENURUN -MENANGKAL ROS -MELINDUNGI KERUSAKAN SEL AKIBAT ROS KETIDAKSEIMBANGAN OKSIDAN DAN ANTIOKSIDAN

18

2.9. KERANGKA KONSEP

Variabel dependent

Variabel Independent Comfounding

Gambar 2.6. Kerangka Konsep

2.10.HIPOTESIS

- Ha : Terdapat perbedaankadarGPx antara pasien kanker

ovarium dan kontrol.

- Ho : Tidak terdapat perbedaan kadar GPxantara pasien kanker ovarium dengan kontrol.

KADAR GLUTHATION PEROKSIDASE

KANKER

OVARIUM

- _MEROKOK

- _{RIWAYAT PENYAKIT}

KRONIS, DIABETES MELITUS, HIPERTENSI, GAGAL GINJAL.

- _{RIWAYAT KEMOTERAPI} - _{RIWAYAT MENDERITA}

TUMOR

- _{RIWAYAT KELUARGA}

MENDERITA KANKER OVARIUM DAN PAYUDARA

- _{RIWAYAT PENGGUNAAN}

PIL KB

- _{RIWAYAT PENGGUNAAN}

19

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1 RANCANGAN PENELITIAN

Penelitian ini merupakan penelitian analitik komparatifdengan pendekatan potong lintang ( crossectional )

3.2. LOKASI DAN WAKTU PENELITIAN

Penelitian ini dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP.H Adam Malik Medandan Rumah Sakit Jejaring Fakultas Kedokteran Sumatera Utara serta Laboratorium Terpadu FK USU Medan. Waktu penelitian dimulai pada Desember 2013 sampai jumlah sampel minimal tercapai.

3.3.POPULASI DAN SAMPEL PENELITIAN 3.3.1. Populasi Penelitian

Subjek Penelitian adalah pasien dengan tumor ovarium yang direncanakan untuk operasi di Poli Onkologi di RSUP. H. Adam Malik Medan dan Rumah Sakit Jejaring Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Untuk kontrol adalah wanita sehat yang bekerja sebagai pegawai di RSUP.H.Adam Malik Medan dan memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.

20

3.4. SAMPEL DAN BESAR SAMPEL 3.4.1. Sampel

Pengumpulan sampel dilakukan dengan cara consecutive

samplingdimana setiap kasus dan kontrol yang memenuhi kriteria penelitian dimasukkan dalam penelitian sampai jumlah sampel terpenuhi.

3.4.2.Perhitungan Sampel

Jumlah sampel penelitian dihitung berdasarkan rumus sebagai berikut : 31, 32

n1 = n2 = 2 (Zα + Zβ)S 2

X1– X2

Dimana :

Zα= deviat baku alfa, nilai α = 0,05 , Zα = 1,96

Zβ= deviat baku beta, nilai β = 0,10, Zα = 1,28 S = Simpangan baku gabungan

X1 – X2 = Selisih minimal rerata yang dianggap bermakna S2= s12 x(n1– 1) + s22 x (n2 – 1)

n1 + n2 - 2

s1 = Simpangan baku kelompok 1 = 1,1

s2 = Simpangan baku kelompok 2 = 1,2( 8 )

21 n2 = besar sampel kelompok 2

n1 = n2 = 18,6  jumlah sampel masing-masing 20 orang

3.5. KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI 3.5.1. Kriteria inklusi

3.5.1.1. Kasus

a. Wanita Usia antara 20 – 65 tahun.

b. Tidak menderita tumor lain selain tumor ovarium

c. Tidak menderita penyakit hipertensi, diabetes mellitus, gagalginjal, infeksi, riwayat penyakit hepatitis.

d. Tidak merokok

e. Tidak ada riwayat keluarga dengan kanker payudara dan kankerovarium

f. Tidak ada riwayat pemakain obat- obat hormonal dan kontrasepsi g. Tidak pernah dilakukan operasi ginekologi sebelumnya

h. Tidak pernah mendapat kemoterapi

i. Bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani

suratpersetujuan penelitian

3.5.1.2. Kontrol

a. Wanita Sehat Usia antara 20 – 65 tahun b. Tidak pernah menderita tumor atau kanker

c. Tidak pernah dilakukan operasi ginekologi sebelumnya d. Tidak menderita penyakit hipertensi, diabetes mellitus, gagal ginjal, infeksi, riwayat hepatitis.

22

f. Tidak ada riwayat keluarga dengan kanker payudara dan kanker ovarium

g. Tidak ada riwayat pemakain obat- obat hormonal dan kontrasepsi h. Tidak pernah mendapat kemoterapi

i. Bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani surat persetujuan penelitian

3.5.1. KRITERIA EKSKLUSI 3.5.2.1. Kasus

a. Pasien dengan hasil histopatologi yang bukan kanker ovarium

3.6. PROSEDUR KERJA

Penderita yang memenuhi kriteria penerimaan diberi penjelasan tentang penelitian yang akan dilakukan dan akan menandatangani lembar persetujuan

3.6.1.Bahan Penelitian

Bahan yang diperlukan dalam penelitian ini adalahserum yang terdiri dari larutan Assay Buffer, larutan NADPH, larutan Glutation reduktase, larutan GSH.

3.6.2.Alat Penelitian

Alat yang digunakan adalah tensimeter, stetoskop, disposable syringe 3cc, tabung sampel darah, Mikro pipet, well plate, lemari pendingin, spektrofotometri, sentrifuge.

23

3.6.3.Cara Kerja

Darah diambil melalui vena kubiti sebanyak 3 ml dengan zat pembekuandarah dan disentrifuge pada tekanan 4500 rpm selama 10 menit, untukmemisahkan serum darah pasien kemudian serum dimasukkan ke dalameppendorf. Penelitiandilakukan di Laboratorium Terpadu FK USU Medan. Lalu dilakukan pemeriksaan kadar GPx dengan metode pemeriksaan enzimatik. Dengan cara :

1. Pipet 5-10 µl GPx positip kontrol kedalam well kosong dan tambahkan Assay Buffer sampai dapat volume akhir 50 µl 2. Pipet 50 µl Assay Buffer ke dalam well kosong ,ini adalah

sebagai reagen kontrol (RC).

3. Pipet 2-50 µl sampel ke dalam well kosong dan tambahkan

Assay Buffer sampai didapat volume akhir 50 µl.

4. Reaction mix : tiap well siapkan 40 µl reaction mix

33 µl Assay Buffer

3 µl larutan 40 nM NADPH

2 µl larutan GR ( Glutation reductase) 2 µl larutan GSH ( Glutation )

5. Tambahkan 40 µl reaction mix pada tiap sampel, kontrol positif dan kontrol reagen  campur, inkubasi 15 menit di dalam spektrofotometri merek thermo Scientific buatan Amerika

24

7. Ukur panjang gelombang 340 nm pada waktu pertama ( T1) untuk mendapatkan absorbansi pertama (A1).

8. Inkubasi pada suhu 250c selama 5 menit di dalam spektrofotometri, ukur lagi pada waktu kedua (T2) untuk mendapatkan absorbansi kedua (A2)  hindari cahaya.

Perhitungan :

(A). A340 nm= ( sampel A1- sampel A2) – ( RC A1- RC A2)

Gunakan standard curve untuk mencari jumlah NADPH yang diperoleh

(B). Dengan memasukkan nilai A340 nm ke dalam persamaan

garis regresi yang diperoleh dari standard curve

GPx activity = B x sampel dilusi = nmol/min/ml = mU/ml (T2-T1)x V

B = jumlah NADPH yang menurun antara T1 dan T2( nmol) T1 = waktu pertama (min)

T2 = waktu kedua (min)

25

3.7. DEFINISI OPERASIONAL - Kanker ovarium

Defenisi : Keganasan primer dari ovarium

Alat Ukur : Pemeriksaan Klinis dan Pemeriksaan Histopatologi

CaraUkur: Penegakan diagnosis tumor ovarium dan pemeriksaanhistopatologi jaringan tumor paska pembedahan

Skala Ukur: Skala nominal (variabel kategorik)

- _{Wanita Sehat}

Defenisi : Wanita yang tidak terdiagnosa oleh tumor ovarium, Riwayat penyakit sistemik ( DiabetesMelitus,

Hipertensi, Gagal ginjal, hepatitis ), dan tanpa riwayatPenyakit Keganasanlainnya.

Alat ukur : Sehat dan tidak

Cara ukur : Anamnese

Skala Ukur : Skala nominal (variabel kategorik)

- _Usia

Defenisi : Umur pasien saat operasi sejak tahun lahir, dikelompokkanmenjadi 20-39 tahun dan 40-50

tahun dan > 50 tahun

Alat ukur : Kalender dalam tahun

26

Skala Ukur : Skala rasio (variabel numerik)

- _Menopause

Defenisi : Periode tidak mendapat haid selama 12 (dua belas)bulan berturut - turut , dikelompokkan

menjadibelum menopause dan sudah

menopause.

Alat Ukur : Kalender dalam tahun

Cara Ukur : Anamnesis

Skala Ukur : Skala nominal (variabel kategorik)

- _{Usia Menarche}

Defenisi : Usia saat mendapat haid pertama kali dikelompokkan dalam < 13 tahun dan ≥ 13 tahun

Alat Ukur : Kalender dalam tahun

Cara Ukur : Anamnesis

Skala Ukur: Skala rasio (variabel numerik)

- _Paritas

Definisi:Jumlah persalinan dengan usia kandungan > 20 minggu, dikelompokkan menjadi :

- _{Virgo : Belum pernah melakukan kontak seksual}

- Nullipara : Belum pernah melahirkan janin sampai usia Kehamilan> 20 minggu.

27

- Paritas ≥1: Pernah melahirkan janin satu kali atau lebih Denganusia kehamilan > 20 minggu.

Cara Ukur : Anamnesis

Skala Ukur :Skala Nominal (variabel Kategorik)

- _{Gluthation Peroksidase (GPx)}

Defenisi :Merupakan suatu enzim antioksidan

Cara Ukur:Pemeriksaan enzimatik

28

3.8 ALUR PENELITIAN

Gambar 3.1 Alur Penelitian

SUBJEK PENELITIAN

KASUS SESUAI KRITERIA INKLUSI

PEMBEDAHAN PEMERIKSAAN KADAR GLUTHATION PEROKSIDASE

HASIL HISTOPATOLOGI

KANKER OVARIUM

ANALISA

STATISTIK

KONTROL SESUAI KRITERIA INKLUSI

PEMERIKSAAN KADAR GLUTHATION PEROKSIDASE

BUKAN KANKER OVARIUM

29

4.9.ANALISIS DAN INTERPRETASI

Data yang terkumpul ditabulasi dan disajikan dalam bentuk tabel induk serta dianalisa secara statistik menggunakan program komputer. Data akan dianalisa secara deskriptif untuk melihat distribusi frekwensi karakteristik pada masing masing kelompok. Untuk melihat ada atau tidaknya perbedaan dilakukan uji t independent, dan untuk melihat hubungan antara variabel dilakukan dengan uji pearson chi square.

30

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelitian ini menggunakan responden yang terdiri dari wanita kasus Kanker Ovarium dan kontrol adalah wanita normal yang tidak menderita kanker ovarium masing-masing sebanyak 20 orang. Gambaran karakteristik responden berdasarkan usia, status menopause, status menarche dan paritas, dijelaskan pada tabel-tabel di bawah ini.

Tabel 5.1. Distribusi Frekuensi Responden

Gambaran distribusi frekuensi responden berdasarkan usia, status menopause, status menarche dan paritas, dapat dilihat pada tabel berikut.

Karakteristik

Kelompok

Total Kontrol Kanker Ovarium

N % N % N %

Usia ( tahun)

20 – 39 6 30,00 7 35,00 13 32,50

40 – 50 9 45,00 8 40,00 17 42,50

> 50 5 25,00 5 25,00 10 25,00

Status Menopause

Menopause 3 15,00 4 20,00 7 17,50

Belum Menopause 17 85,00 16 80,00 33 82,50

Status Menarche

< 13 5 25,00 3 15,00 8 20,00

≥ 13 15 75,00 17 85,00 32 80,00

Paritas

Virgo 3 15,00 3 15,00 6 15,00

Nulipara 1 5,00 2 10,00 4 7,50

Paritas ≥ 1 16 80,00 15 75,00 30 77,50

Total 20100,0020 100,00 40 100,00

Berdasarkan tabel distribusi frekuensi di atas dapat di lihat bahwa usia responden pada kelompok kontrol yang terbanyak adalah usia 40-50

31

tahun ( 45%), demikian juga pada kelompok responden kanker ovarium adalah usia 40-5- tahun ( 40%).

Berdasarkan status menopause menunjukkan bahwa responden pada kelompok kanker ovarium yang terbanyak adalah dengan status yang belum menopause ( 80%), demikian juga pada kelompok responden kontrol yaitu belum menopause( 85%).

Berdasarkan status menarche menunjukkan responden pada kelompok kontrol yang terbanyak adalah pada usia ≥ 13 tahun ( 75%), demikian juga pada kelompok responden kanker ovarium adalah usia ≥ 13tahun ( 85%).

Berdasarkan paritas didapatkan bahwa responden pada kelompok kontrol yang terbanyak adalah dengan paritas ≥ 1 ( 80%), demikian juga pada kelompok responden kanker ovarium adalah dengan paritas ≥ 1 (75%).

Tabel 5.2 Distribusi hasil Patologi Anatomi Pasien Kanker Ovarium

Hasil Patologi Anatomi n %

Adenocarcinoma serosum ovarii 10 50.00

Adenocarcinoma muscinosum ovarii 8 40.00

Dysgerminoma 1 5.00

Yolk Sac Tumour 1 5.00

Total 20 100.00

Distribusi hasil pemeriksaan Patologi Anatomi kasus Kanker Ovarium sebagaimana ditunjukkan pada tabel di atas bahwa yang terbanyak adalah Adenocarcinoma serosum ovarii (50%), diikuti dengan Adenocarcinoma musinosum Ovarii (40%) . Sedangkan persentase

32

terkecil adalahDysgerminoma dan Yolk Sac Tumour masing-masing sebanyak (5%).

Menurut teori sekitar (90%) dari kanker ovarium ganas merupakan kanker epitel ovarium, dan selebihnya (5–10%) terdiri dari tumor germ sel dan tumor sex cord-stroma.1 Secara gambaran histologi, pada kanker epitel ovarium di jumpai jenis serosa sekitar (75-80%), musinosum sekitar (10%) , endometrioid sekitar (10%), clear cell, Brenner, dan kanker yang tidak berdiferensiasi sekitar (1-5%).15

Tabel 5.3. Hubungan status menopause dengan kejadian kankerovarium

Status Menopause

Kelompok

Total Kontrol Kanker Ovarium

n % N % n %

Menopause 3 15,00 4 20,00 7 17,50

Belum Menopause 17 85,00 16 80,00 33 82,50

Total 20 100,00 20 100,00 40 100,00

Uji Fisher's Exact Test p = 0,500

Tabel di atas menunjukkan bahwa pada kelompok kanker ovarium maupun kelompok kontrol umumnya adalah belum menopause. Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact didapatkan nilai p >0.05 yang menunjukkan tidak ada hubungan yang bermakna antara status menopause dengan kejadian kanker ovarium.

Menurut etiologinya, wanita yang menopausenya lama maka akan meningkatkan resiko terjadinya kanker ovarium. Hal ini disebabkan karena wanita yang masa haidnya lama atau terlambat menopause, akan

33

terus terpapar dengan estrogen dan akan terus berovulasi. Ovulasi yangterus menerus dan lama akan menjadi faktor resiko terhadap terjadinya kanker ovarium.15

Tabel 5.4. Hubungan usia menarche dengan kejadian kanker ovarium

Kelompok Usia Menarche (thn)

Kelompok

Total Kontrol Kanker Ovarium

n % n % n %

< 13 5 25,00 3 15,00 8 20,00

≥ 13 15 75,00 17 85,00 32 80,00

Total 20 100,00 20 100,00 40 100,00

Uji Fisher's Exact Test p = 0,347

Berdasarkan tabel di atas menunjukkan bahwa pada kelompok kanker ovarium maupun kelompok kontrol umumnya adalah dengan usia menarche ≥ 13 tahun. Berdasarkan uji statistik dengan Uji Fisher Exact didapatkan nilai p >0.05 yang menunjukkan tidak ada hubungan yang bermakna antara usia menarche dengan kejadian kanker ovarium.

Usia menarche yang terlalu dini, atau dibawah 12 tahun, juga merupakan suatu resiko untuk terjadinya kanker ovarium. Dimana secara teori di ketahui bahwa permukaan epitel ovarium akan mengalami kerusakan dan perbaikan yang berulang. Besar kemungkinan akibat proses ini akan terjadi mutasi yang spontan. 15

34

Tabel 5.5. Perbedaan kadar GPx pada kasus kankerovarium dan kontrol.

Kelompok

Kadar GPx

Mean Median SD CI 95% P

Low Up

Kontrol 743,546 758,52 244,479 629,126 857,966

0,008 Kanker Ovarium 295,235 256,54 131,949 233,481 356,989

Uji Independent T – test p= 0,008; p<0,05;95%CL

Tabel di atas menunjukkan bahwa nilai mean kadar GPx kanker ovarium lebih rendah (295.235 ± 131.949) dari pada nilai mean kadar GPx kelompok kontrol (743.546 ± 244.479). Berdasarkan uji statistik dengan t-test didapatkan nilai p<0.05 yang menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna antara kadar GPx kelompok kontrol dan kanker ovarium.

Kada GPx dalam penelitian ini merupakan suatu petunjuk terhadap peningkatan stress oksidatif yang dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada DNA sehingga terjadi progresifitas dari kanker.Penurunan GPx menunjukkan tingginya paparan ROS terhadap tubuh. Hal ini diakibatkan karena akumulasi dan penumpukan dari ROS yang semakin banyak, maka enzim antioksidan dalam hal ini GPx akan meningkatkan transkripsinya, hingga pada satu saat transkripsinya akan mengalami penurunan dan kadar antioksidan akan rendah.3

ROS juga dapat menyebabkan peningkatan terhadap proliferasi seluler, meningkatnya mutasi genetik hingga terjadi ketidakstabilan genetik, meningkatnya invasi selular dan angiogenesis.Sehingga

35

menyebabkan kerusakan komponen selular yaitu lipid, protein dan DNA, serta berperan dalam multi tahapan proses Karsinigenesis.3

Penelitian yang dilakukan oleh Azis A.F dkk (2013), di Turki untukmengukur kadar serum glutation pada pasien kanker ovarium, dimana kadar GPx serum menurun secara signifikan dibandingkan kontrol.

Agnani dkk (2011), yang menyatakan bahwa kadar GPx menurun pada wanita dengan kanker ovarium serosa.12, 13

Falck dkk (2010), juga menunjukan bahwa kadar enzim GPx menurun pada beberapa kanker manusia, termasuk payudara, gastrik, prostat dan kolorektal.13

36

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. KESIMPULAN

1. Adanya perbedaan yang bermakna antara kadar gpx kelompok kontrol dan kanker ovarium.

2. Usia responden yang terbanyak pada kelompok kontrol adalah usia 40-50 tahun , demikian juga pada responden di kelompok kanker ovariumadalah usia 40-50 tahun.

3. Status menopauseyang terbanyak pada kelompok responden kontrol adalah status yang belum menopause, demikian juga pada kelompok responden kanker ovarium yaitu status yang belum menopause.

4. Status menarche yang terbanyak pada kelompok responden kontrol adalah pada usia ≥ 13 tahun,demikian juga pada kelompokresponden kanker ovariumadalah usia ≥13 tahun.

5. Status paritas yang terbanyak pada kelompok adalah dengan

paritas ≥ 1, demikian juga pada kelompok responden kanker ovarium adalah dengan paritas ≥ 1.

6. Hasil histopatologi kasus kanker ovarium yang terbanyak

adalahadenocarcinoma serosum ovari, diikuti dengan

adenocarcinoma musinosum ovari, sedangkan dan persentase terkecil adalah dysgerminoma dan yolk sac tumour masing-masing sebanyak.

37

7. Tidak ada hubungan yang bermakna antara status menopause dan usia menarche dengan kejadian kanker ovarium.

5.2 SARAN

Dengan melihat adanya penurunan dari kadar serum gluthation peroksidase sebagai enzim antioksidan pada pasien kanker ovarium maka hal ini nantinya akan berhubungan juga dengan progresifitas suatu penyakit dan resistensi pasien terhadap keberhasilan pengobatan seperti kemoterapi.Sebaiknya di lakukan penelitian lebih lanjut untuk melihat hubungan GPx ini terhadap progresifitas suatu penyakit. Dengan harapan untuk dapat menilai suatu prognosis dan agar tercapai penatalaksanaan yang lebih baik terhadap suatu penyakit.

38

DAFTAR PUSTAKA

1. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2012. Atlanta: American Cancer Society; 2012.

2. World Health Organization. 2011. NCD Mortality 2008. Available from: http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/mortality/cancer /atlas.html. [Accessed 19th September 2012].

3. Senthil K, Aranganathan S, Nalini N, Evidence of oxidative stress in the circulation of ovarian cancer patients,Clinica Chimica Acta 2004; 339 ; 27–32

4. Sosa V, Molinéa T, Somoza T, Oxidative stress and cancer,Ageing Research Reviews 2013 ; 12 ; 376– 390

5. Vurusaner A.B, Poli B.G, Basaga H, Tumor suppressor genes and ROS: Complex networks of interactions; Review, Free Radical Biology & Medicine;2012; 52; 7–18

6. Rashid K, Sinha K, Sil PC, An update on oxidative stress-mediated organ pathophysiology, Food and Chemical Toxicology, 2013; 62 ; 584–600

7. Brian J. Day, Catalase and glutathione peroxidase mimics, biochemical pharmacology, 2009; 77 ; 285 – 296

8. Pelicano P , Carney D, Huanga P, ROS stress in cancer cells and therapeutic implications, Drug Resistance Updates; 2004; 7; 97–110 9. Krystona TB, Georgieva AB, Pissis P et al, Role of oxidative stress

and DNA damage in human carcinogenesis; Review, Mutation Research; 2011; 711; 193–201

39

10. Tarlovsky VF, Role of antioxidants in cancer therapy ; Review, Nutrition; 2013; 29 ;15–21

11. Abdalla M.Y, Glutathione as Potential Target for Cancer Therapy; More or Less is Good? ; Review,Biological Sciences; 2011; vol 4 ; 119-124

12. Aziz Abdel A.F , Refaeey El A.A , Negm A et al,Role of Human Beta Defensin-2 and OxidativeStress Parameters in Ovarian Cancer Patients, International Journal of Biochemistry Research& Review ; 2013; 3 (4) ; 364-379

13. Falck, E., Karlsson, S., Carlsson, J., Helenius, G., Karlsson, M., Klinga-Levan, K ; Loss of Glutathione Peroxidase 3 Expression is

Correlated with Epigenetic Mechanisms in Endometrial

Adenocarcinoma. Cancer Cell Int, 2010, 10:46-54.

14. Agnani, D., et al. 2011. Decreased Levels of Serum Glutathione Peroxidase 3 are Associated with Papillary Serous Ovarian Cancer and Disease Progression. Journal of Ovarian Research 4:18

15. Berek JS, Hecker NF, Friedlander ML, Berek and Hacker’s Gynecology Oncology; Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Cancer, Lippincott Williams & Wilkins, 5th Edition , 2010; 508-443.

16. Hough, C.D., Cho, K.R., Zonderman, A.B., Schwartz, D.R., Morin, P.J. Coordinately Up-regulated Genes in Ovarian Cancer. Cancer Res, 2001; 61:3869-3876.

40

17. Burton, G.J., Hempstock, J., Jauniaux, E, Oxygen, Early Embrionic Metabolism and Free Radical-Mediated Embryopathies. Reprod Biomed Online, 2003; 6(1):84-96.

18. Mohan SK, Priya V, Changes in lipid peroxidation,

glutathione,ascorbic acid, vitamin E and antioxidant enzymes in patients with ovarian cancer; Acta Medica Academica 2009;38:1-5 19. Klaunig JE, Wang Z, 2011, Oxidative stress and oxidative damage in

chemical carcinogenesis, Toxicology and Applied Pharmacology 254; 86–99.

20. Maxwell LG, Sood A, Berchuck A; Biology and Genetic; Bereck &

Hacker’s; 2010; 5th _{edition;ch.1; p. 40-2.}

21. Raijmakers, M.T.M, Oxidative Stress and Detoxification in Reproduction with Emphasis on Glutathione and Preeclampsia. Netherlands: Zambon Nederland BV and AstraZeneca BV, 2003; Thesis University Nijmegen.

22. Xia, C., Meng, Q., Liu, L.Z., Rojanasakul, Y., Wang, X.R., Jiang, B.H. 2007. Reactive Oxygen Species Regulate Angiogenesis and Tumor Growth Through Vascular Endothelial Growth Factor. Cancer Res, 67:10823-30.)

23. Devadas, S., Zaritskaya, L., Rhee, S.G., Oberlay, L., Williams, M.S. 2002. Discrete Generation of Superoxide and Hydrogen Peroxide by T Cell Receptor Stimulation: Selective Regulation of Mitogen-Activated Protein Kinase Activation and Fas Ligand Expression. J Exp Med 195:59-70

41

24. Laurent, A., et al. 2005. Controlling Tumor Growth by Modulating Endogenous Production of Reactive Oxygen Species. Cancer Res 65: 948-56)

25. Afanas, I. 2011. Review; Reactive Oxygen Species Signaling in Cancer: Comparison with Aging. Aging and Disease Vol2 Num1: 219-230.

26. Desouki, M.M., Kulawiec, M., Bansal, S., Das, G.M., Singh, K.K. 2005. Cross Talk between Mitochondria and Superoxide Generating NADPH Oxidase in Breast and Ovarian Tumors. Cancer Biol Ther, 4: 1367-73. 27. Brigelius FR , Maiorino M, Glutathione peroxidases; Review;

Biochimica et Biophysica Acta 183 ;2013; 3289–3303

28. Brigelius FR, Kipp A, Glutathione peroxidases in different stages of carcinogenesis; Review; Biochimica et Biophysica Acta 1790 ; 2009;

1555–1568.

29. Azad, M.B., Chen, Y., Gibson, S.B, Abstract: Regulation of Autophagy by Reactive Oxygen Species (ROS): Implications for Cancer Progression and Treatment. Antioxid Redox Signal, 2009; 11:777-790 30. Saga, Y., Ohwada, M., Suzuki, M., Konno, R., Kigawa, J., Ueno, S., Mano, H. Abstract: Glutathione Peroxidase 3 is A Candidate Mechanism of Anticancer Drug Resistance of Ovarian Clear Cell Adenocarcinoma. Oncol Rep ; 2008; 20:1299-1303

31. Lee, H.J., et al. Immunohistochemical Evidence for The Over-Expression of Glutathione Peroxidase 3 in Clear Cell Type Ovarian Adenocarcinoma. Med Oncol ; 2010

42

32. Sopiyudin M, Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel dalam Penelitian Kedokteran dan Kesehatan, Edisi 3, Penerbit Salemba Medika, 2010: 81-90.

33. Pusponegoro H, et al. Uji Diagnostik. Dasar – Dasar Metodologi Penelitian Klinis, Edisi 3, CV. Sagung Seto, Jakarta, 2008: 193-216

Lampiran

no nama Usia Status Menopause Paritas Usia Menarche GPx Hasil Patologi Anatomi

1 Ny. SGT 59 Menopause P0A0 16 180,15 Adenocarcinoma serosum ovarii

2 Ny. MRDN 31 Belum Menopause P1A0 14 158,33 Cyst Adenocarcinoma Serosum Ovarii

3 Ny. CHR 43 Belum Menopause Virgo 14 352,77 Adenocarcinoma Serosum Poorly Differentiated

4 Ny. HNL 46 Belum Menopause P4A1 12 182,14 Cyst Adenocarcinoma Serosum Ovarii

5 Ny. MNL 22 Belum Menopause P1A0 13 203,96 Adenocarcinoma serosum ovarii

6 Ny. NGT 45 Belum Menopause P3A0 13 245,63 Adenocarcinoma Musinosum Ovarii

7 Ny. NBT 51 Belum Menopause P3A0 12 190,07 Adenocarcinoma serosum ovarii

8 Ny. IS 31 Belum Menopause P1A0 13 301,19 Adenocarcinoma Musinosum Ovarii

9 Nn. ELF 39 Belum Menopause Virgo 14 205.95 Adenocarcinoma Papillary Musinous Ovarii

10 Ny. HTR 56 Menopause P5A0 15 624,63 Adenocarcinoma Serosum Papillary Ovarii

11 Ny. SBB 52 Menopause P4A0 13 360,71 Adenocarcinoma Serosum Ovarii

12 Ny. NH 46 Belum Menopause P2A1 14 376,58 Adenocarcinoma mucinosum Ovarii

13 Ny. EMD 48 Belum Menopause P0A3 14 215,87 Cyst Adenocarcinoma Serosum Ovarii

14 Ny. STY 44 Belum Menopause P4A0 13 422,22 Adenocarcinoma Papillary Musinous Ovarii

15 Ny. MU 38 Belum Menopause P3A0 13 440,07 Adenocarcinoma Papillary Musinous Ovarii

16 Ny. SR 45 Belum Menopause P2A1 14 267,46 Adenocarcinoma serosum Ovarii

17 Ny. SH 49 Belum Menopause P4A0 12 186,11 Cyst Adenocarcinoma Papillary Muscinous Ovarii

18 Ny. IND 65 Menopause P10A0 16 436,11 Yolk Sac Tumour

19 Ny. PS 27 Belum Menopause P3A0 14 108,73 Adenocarcinoma Papillary Musinous Ovarii

20 Nn. DM 23 Belum Menopause Virgo 13 446,03 Dysgerminoma

Lampiran

no nama Usia Status Menopause Paritas Usia Menarche GPx

1 Ny. SOS 58 Menopause P3A0 14 900,39

2 Ny. IM 31 Belum Menopause POAO 13 771,42

3 Ny. HR 43 Belum Menopause P2A1 13 513,49

4 Ny. Sulastri 45 Belum Menopause P3A0 13 295,23

5 Nn. AS 24 Belum Menopause Virgo 14 539,28

6 Ny. SLT 45 Belum Menopause P3A0 12 551,19

7 Ny. NRM 51 Belum Menopause P4A0 13 515,47

8 Ny. BT 31 Belum Menopause P3A0 14 561,11

9 Ny. RSL 39 Belum Menopause P3A0 13 1150,39

10 Ny. IPS 56 Menopause P4A0 14 848,80

11 Ny. AGG 53 Belum Menopause P4A0 14 948,01

12 Ny. RP 46 Belum Menopause P4A0 13 620,63

13 Ny. NHM 48 Belum Menopause P4A1 12 1225,79

14 Ny. IML 44 Belum Menopause P3A0 12 1027,38

15 Ny. JNT 40 Belum Menopause P2A0 12 850,79

16 Ny. SR 45 Belum Menopause P2A0 13 948,01

17 Ny. KRT 48 Belum Menopause P3A0 12 785,31

18 Ny. ZBD 54 Menopause P4A0 14 584,92

19 Nn. LV 24 Belum Menopause Virgo 13 745,63

20 Nn. NLL 25 Belum Menopause Virgo 13 487,69

kelompokUsia Menarche (thn)

Crosstab

Kelompok

Total Kontrol KankerOvarium

kelompokUsia Menarche (thn) < 13 Count 5 3 8 % within Kelompok 25.0% 15.0% 20.0%

>= 13 Count 15 17 32

% within Kelompok 75.0% 85.0% 80.0%

Total Count 20 20 40

% within Kelompok 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df

Asymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided) Pearson Chi-Square .625a 1 .429

Continuity Correctionb .156 1 .693

Likelihood Ratio .630 1 .427

Fisher's Exact Test .695 .347

Linear-by-Linear Association .609 1 .435 N of Valid Cases 40

a. 2 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 4,00. b. Computed only for a 2x2 table

Kelompok Paritas

KelParitas * KelompokCrosstabulation

Kelompok

Total Kontrol KankerOvarium

KelParitas Virgo Count 3 3 6

% within Kelompok 15,0% 15,0% 15,0%

Nulipara Count 1 2 3

% within Kelompok 5,0% 10,0% 7,5%

Paritas>= 1 Count 16 15 31

% within Kelompok 80,0% 75,0% 77,5%

Total Count 20 20 40

% within Kelompok 100,0% 100,0% 100,0%

Chi-Square Tests

Value df

Asymp, Sig, (2-sided) Pearson Chi-Square ,366a 2 ,833 Likelihood Ratio ,372 2 ,830 Linear-by-Linear Association ,046 1 ,831 N of Valid Cases 40

a, 4 cells (66,7%) have expected count less than 5, The minimum expected count is 1,50,

Distribusi Histopatologi

HasilPatologiAnatomi

Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Adenocarcinoma serosumovarii 10 50.0 50.0 50.0

Adenocarcinoma muscinosumovarii 8 40.0 40.0 90.0

Dysgerminoma 1 5.0 5.0 95.0

Yolk Sac Tumour 1 5.0 5.0 100.0

Kelompok Explore

Descriptives

Kelompok Statistic Std, Error

Kadar GPx Kontrol Mean 743,5465 54,66723

95% Confidence Interval for Mean

Lower Bound 629,1267 Upper Bound 857,9663

5% Trimmed Mean 741,6617

Median 758,5250

Variance 59770,115

Std, Deviation 244,47927

Minimum 295,23

Maximum 1225,79

Range 930,56

Interquartile Range 393,85

Skewness ,270 ,512

Kurtosis -,555 ,992

KankerOvarium Mean 295,2355 29,50477

95% Confidence Interval for Mean

Lower Bound 233,4813 Upper Bound 356,9897

5% Trimmed Mean 287,2972

Median 256,5450

Variance 17410,630

Std, Deviation 131,94935

Minimum 108,73

Maximum 624,63

Range 515,90

Interquartile Range 223,71

Skewness ,801 ,512

Kurtosis ,226 ,992

T-Test

Group Statistics

Kelompok N Mean Std, Deviation Std, Error Mean Kadar GPx Kontrol 20 743,5465 244,47927 54,66723

KankerOvarium 20 295,2355 131,94935 29,50477

Independent Samples Test

Levene's Test for Equality of

Variances t-test for Equality of Means

95% Confidence Interval of the

Difference

F Sig, t df

Sig, (2-tailed)

Mean Difference

Std, Error

Difference Lower Upper Kadar GPx Equal variances

assumed

7,945 ,008 7,217 38 ,000 448,31100 62,12115 322,55331 574,06869

Equal variances not assumed