12 protein kinase, fosfatase, dan berbagai enzim lainnya meskipun reaksi ini
dilanjutkan oleh mekanisme heterolitik non-radikal bebas. Oleh karena itu,
ROS signaling
dapat menginisiasi
maupun mengaktivasi
pembentukan tumor.
19
2.5. STRESS OKSIDATIF PADA KANKER OVARIUM
Stress Oksidatif dan radikal bebas yang dihasilkan dari proses inflamasi dapat menyebabkan kerusakan dari perbaikan ovulatori sehingga memicu
terjadi peningkatan proliferasi sel epitel yang akan membuat beberapa mutasiakan timbulsecara spontan Hal ini akan menyebabkan akumulasi
kerusakan dari DNA.
20
Dua ROS utama yaitu superoksida dan hidrogen peroksida berpartisipasi dalam ROS signaling. Meskipun kedua senyawa selalu terbentuk
bersama-sama hidrogen peroksida oleh SOD, tetapi fungsi signaling mereka bisa berbeda.
8
Xia et al 2007 menemukan bahwa tingginya kadar ROS secara langsung diproduksi oleh sel kanker ovarium dan prostat. Sel kanker
ovarium memiliki banyak ekspresi NADPH oksidase Nox4. Mereka juga menemukan bahwa ROS mengatur ekspresi HIF-1 danvascular
endothelial growth factor VEGF yang merangsang angiogenesis dan pertumbuhan tumor. Perkembangan kanker ovarium mungkin tergantung
pada aktivasi extracellular signal regulated kinase ERK ½yang dihambat oleh mitogen activated protein kinasephosphatase MKP-3.
21
Universitas Sumatera Utara
13
Gambar 2.2. ROS signaling pada proses survival yang dikatalisis oleh ERK ½ dalam sel kanker.
21
Devadas et al 2002 menunjukkan bahwa hidrogen peroksida mengatur jalur proliferasi melalui fosforilasi ERK sementara superoksida
menginisiasi T cell receptor TCR- yang dirangsang oleh aktivasi apoptosis.
22
Laurent et al 2005 mempelajari pembentukan ROS di sel kanker. Mereka menunjukan adanya peranan yang berbeda dari superoksida
dan hidrogen peroksida dalam proliferasi dan apoptosis. N-acetyl cystein menurunkan kadar hidrogen peroksida dan menghambat MKP3 dan
proliferasi sel normal tetapi meningkatkan proliferasi sel kanker. Sebaliknya, superoksida dimana pembentukannya dihambat oleh SOD
yang menginisiasi kematian sel kanker.
23
Mitokondria merupakan salah satu penghasil ROS utama di sel kanker. Selain itu, penghasil lain adalah NADPH oksidase. Ada juga
penyebab lain produksi ROS yang berlebihan di sel kanker selain mitokondria dan NADPH oksidase.Telah ditunjukkan bahwa hipoksia
merupakan faktor penting perkembangan tumor solid melalui stimulasi mitokondria ROS mROS dan aktivasi HIF-
1α dan nuclear faktor-kB .
19,24
Desouki et al 2005 menemukan bahwa NADPH oksidase Nox1 yang terlokalisasi di mitokondria banyak diekspresikan di tumor payudara
86 dan ovarium 71. Mereka menyarankan bahwa generasi Nox1-
Universitas Sumatera Utara
14 superoksida yang dikontrol oleh mitokondria dan hilangnya kontrol proses
signaling ini berkontribusi terhadap terjadinya tumorigenesis.
25
2.6.Glutathione PeroxidaseGPx
Pertahanan lini pertama terhadap ROS dilakukan oleh GPx, yang mengkatalisis reduksi hidroperoksida H
2
O
2
menjadi Radikal oksidatif hidrogen ROH dan air H
2
O melalui oksidasi glutation. GPx menguraikan H
2
O
2
dan berbagai hidro- dan lipid peroksida melalui siklus redoks glutation gambar 2.3..
8, 11, 26
Pada reaksi ini, glutation GSH digunakan sebagai kosubstrat untuk memetabolisme H
2
O
2
sehingga menghasilkan H
2
O dan gluthation disulfideGSSG sebagai gluthation teroksidasi. GSSG dapat direduksi
balik menjadi GSH melalui enzim Gluthation reductase GR, sebuah reaksi yang memerlukan NADPH yang dibantu oleh glucose 6-phosphate
dehydrogenase G6PD.
27
Gambar 2.3. Siklus Redoks Glutation.
Universitas Sumatera Utara
15
Gambar 2.4.Reduksi ROS melalui Enzim Glutation. H
2
O
2
atau hidroperoksida organik ROOH dapat direduksi secara enzimatik oleh glutation peroksidase maupun secara non-
enzimatik lewat oksidasi GSH langsung, menghasilkan H
2
O atau alkohol yang sesuai ROH. Bentuk glutation teroksidasi inaktif GSSG direduksi oleh glutation reduktase
dengan demikian mengonsumsi nicotinamide-adenine-dinucleotide phosphate NADPH. Anion superoksida dapat dikonversi menjadi H
2
O
2
melalui oksidasi GSH
.
26
H
2 2
menyebabkan proliferasi, invasi, migrasi dan angiogenesis. Tetapi pada kadar yang lebih tinggi, dapat juga menginduksi apoptosis
sehingga dapat menjadi pro- dan anti- karsinogenik. Dengan demikian, GPx yang mengatur kadar H
2 2
yang memungkinkan memiliki peran ganda .
2.7. Glutation Peroksidase pada Kanker Ovarium
