Apoptosis merupakan hal penting dalam perkembangan dan homeostasis jaringan normal. Kegagalan apoptosis sel merupakan salah satu faktor yang mendasari
pertumbuhan sel tumor yang semakin lama semakin besar. Akibat efek mekanisme apoptosis yang lain adalah kemungkinan terjadinya keganasan.
Kegagalan apoptosis menyebabkan akumulasi p53 yang meningkat dan menyebabkan fungsi p53 menjadi
tidak aktif. Selain itu Lmp-1 mengaktivasi jalan nucleus factor - κB NF-κB ,
lebih jauh lagi Lmp-1 menginduksi faktor pro-angiogenik seperti vescular endothelial cell
growth factor VEGF, fibroblast growth factor-2 FGF-2, dan cyclooxyenase-2 COX2, yang memberi kontribusi menjadi onkogenik.
27
2.3.1 Hubungan Lmp-1 dengan EBV sebagai penyebab KSS rongga
mulut.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 6. Skema molekuler dasar kanker
27
Skema diatas menunjukkan proses perubahan dari sel normal sampai terjadi metastasis, Lmp-1 pada fase diatas bekerja dalam mengaktivasi tumor supresor gen
yaitu p53, yang juga berfungsi dalam mencegah terjadinya apoptosis. Kedua fase tersebut akan terganggu dan akan menyebabkan proliferasi berlebih tanpa adanya
apoptosis sehingga menyebabkan terjadinya metastasis Gambar 6.
27
Gambar 7. Siklus sel dan replikasi sel
27
Siklus sel terbagi atas 4 fase yaitu G
1
presintetik, S DNA sintesis, G
2
premitotis, dan M mitosis. Masing-masing fase memiliki fungsi untuk mengaktivasi dan melengkapi fase sebelumnya, dan siklus sel akan berhenti jika
fungsinya sudah terganggu. Diantara G
1
S terdapat checkpoint untuk memonitor DNA sebelum replikasi dan G
2
M untuk memonitor DNA setelah replikasi. Checkpoint dilakukan oleh Tumor supresor gen TSG salah satunya gen p53 atau
Universitas Sumatera Utara
dikenal sebagai master guardian of the genome dan merupakan unsur utama dalam memelihara keseimbangan genetik. Fungsi gen p53 mendeteksi sintesis DNA yang
salah atau kerusakan DNA kemudian menginduksi gen reparasi DNA serta menginduksi apoptosis. p53 hanya akan berfungsi baik bila normal. Pada umumnya
defek p53 adalah point mutation, disfungsi p53 dapat terjadi akibat pengikatan p53 oleh onkogen virus seperti Lmp-1 Gambar 7.
27,28,29
Gambar 8. Skema ilustrasi p53 checkpoint
27
Pada gambar di atas menunjukkan internal kontrol checkpoint. Terdapat dua checkpoint inti, satu terdapat pada masa transisi antara G
1
S checkpoint dan G
2
M checkpoint yang berfungsi untuk memeriksa kerusakan DNA, jika ditemukan adanya
kerusakan, maka sirkulasi sel akan melambat, waktu ini akan digunakan untuk memperbaiki DNA yang rusak, jika tidak dapat diperbaiki maka jalan untuk
terjadinya apoptosis akan aktif dan DNA yang rusak akan dihancurkan. Gen p53 seharusnya merangsang p21 menekan semua cyclin dependent kinase agar cyclin
tidak dapat bekerja, sehingga siklus sel akan terhenti. Pada saat terhentinya, siklus sel akan memberikan waktu terjadinya perbaikan DNA sehingga dapat dihindari
terbentuknya sel yang mengandung defek DNA. Pada infeksi EBV sel tidak terhenti
Universitas Sumatera Utara
untuk melakukan perbaikan DNA kerena terjadi mutasi pada gen p53 maka p21 yang seharusnya diaktivasi oleh gen p53 mengalami gangguan Gambar 8 .
27,28
Gambar 9. Peran p53 pada sel normal dan sel yang mengalami mutasi
27
Fungsi apoptosis akan terganggu karena adanya mutasi pada gen pemicu apoptosis p53. Apoptosis akan terhambat dan mengakibatkan sel menjadi immortal.
Pada kondisi demikian, defek DNA tidak mengaktivasi gen-gen yang tergantung p53. Selanjutnya tidak terjadi perhentian siklus sel dan mutasi akan terus terbentuk
berproliferasi sehingga terjadi proses keganasan.
27
2.4 Pewarnaan imunohistokimia
