BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Hepatogenous diabetes
Pada sirosis hati sering dijumpai gangguan metabolisma glukosa dimana angka kejadian intoleransi glukosa 60-80 dan Diabetes Melitus DM tipe 2 sekitar 15-30.
Hepatogenous diabetes merupakan istilah adanya DM pada penderita sirosis hati.
3,4
Patogenese DM pada penderita sirosis hati sangat kompleks dan belum sepenuhnya dimengerti, tetapi diduga terjadinya diabetes melalui proses autoimun,
kerusakan langsung di sel pancreas dan proinflamasi sitokin. Pada proses autoimun ternyata terjadi fenomena molecular mimicry yang
mengakibatkan kerusakan pada sel pankreas akibat reaksi autoantigen dan autoantibodi. Hal ini disebabkan karena virus hepatitis C dapat membentuk asam amino
yang homolog dengan GAD Glutamic Acid Dehidrogenase sehingga merangsang terbentuknya GAD antibodi di sel pancreas. Mason dkk 1999, mendeteksi GAD
autoantibodi pada 2 dari 25 penderita hepatogenous diabetes. Selain itu juga ternyata virus hepatitis C ini dapat juga secara langsung
menyebabkan kerusakan pada sel pankreas. Laskus dkk 1998, menemukan adanya HCV RNA di sel acinar pankreas dan sel epitel duktus pankreas. Masini dkk 2005,
mendapatkan adanya HVC pada sel pankreas dan menimbulkan perubahan morfologi pada pankreas dan menurunkan sekresi insulinnya. Tetapi adanya proses autoimune
dan kerusakan langsung pada sel pankreas ini tidak membuat menurunnya fungsi sel pankreas untuk menghasilkan insulin.
7
Jannus Sitorus : Korelasi Skor Child Pugh Dengan Kadar Glukosa Darah Pada Penderita Sirosis Hati, 2009 USU Repository © 2008
Peranan proinflamasi sitokin pada penderita sirosis hati kaitannya dengan resistensi insulin belumlah sepenuhnya dimengerti. Lecube dkk 2006, menyebutkan
bahwa protein HCV core menginduksi terjadinya respon imun yang dimediasi sel limfosit Th1 dan steatosis hati. Limfosit mensekresikan interferon sebagai predominan
sitokinin, yang dapat meningkatkan produksi TNF- oleh makrofag. Aktivasi TNF- ini melalui reseptor TNFR1 dan TNFR2 mengakibatkan terjadinya resistensi insulin dimana
terjadi hambatan pada proses fosforilasi pada Insulin Receptor Substrate IRS-1 yang bertanggung jawab untuk translokasi Glut-4 Glucose Transporter 4 di hati sehingga
terjadi gangguan uptake glukosa sedangkan sisi lain aktivasi TNF- juga berperan pada proses terjadinya fibrosis hati gambar 1.
7,15
Gambar 1. Mekanisme terjadinya DM pada hepatitis C
dikutip dari 7
Tilg dkk 1992 dan Streetz dkk 2003, menyatakan bahwa selain peningkatan TNF didapati juga peningkatan interleukin IL dan resistin pada penderita sirosis
hati.
16,17
Elsing dkk 2007, mendapatkan adanya perbedaan rerata IL-6 antara
Jannus Sitorus : Korelasi Skor Child Pugh Dengan Kadar Glukosa Darah Pada Penderita Sirosis Hati, 2009 USU Repository © 2008
penderita sirosis hati Child Pugh A dengan Child Pugh C p0,01 dan antara penderita sirosis hati Child Pugh B dengan Child Pugh C p0,05. IL-6 ini merupakan salah satu
sitokin yang dijumpai pada penderita sirosis dengan hipertensi portal gambar 2.
18
Data : mean±SD, a.p0,05 b.p0,01 vs class C
Gambar 2. Hubungan IL-6 dengan Child Pugh
dikutip dari 18
Sedangkan Yagmur dkk 2006 dan Kakizaki dkk 2008, mendapatkan adanya korelasi peningkatan resistin dengan tingkat keparahan penderita sirosis hati yang
dinilai dengan skor Child Pugh r=0,391 dan p=0,001. Ini berarti bahwa resistin lebih tinggi dijumpai pada penderita sirosis hati dengan Child Pugh C dibandingkan Child
Pugh B dan A gambar 3. Resistin ini merupakan polipeptida dengan ukuran 12,5 kDa yang dihasilkan sel adiposit yang memiliki kemampuan untuk menurunkan sensitivitas
insulin di reseptor hati dan otot.
19,20
Jannus Sitorus : Korelasi Skor Child Pugh Dengan Kadar Glukosa Darah Pada Penderita Sirosis Hati, 2009 USU Repository © 2008
Gambar 3. Korelasi keparahan sirosis hati dengan resistin
dikutip dari 19
Akibat sitokin ini, mengakibatkan adanya gangguan transport glukosa maka terjadi gangguan uptake glukosa di reseptor sehingga terjadi peningkatan kadar
glukosa darah hiperglikemia post prandial dan terjadinya penurunan sensitivitas insulin. Keadaan ini akan merangsang pengeluaran insulin dari sel pankreas sehingga
terjadi keadaan hiperinsulinemia. Tetapi studi lainnya mendapatkan hal yang berbeda, bahwa pada penderita sirosis hati tidak dijumpai over produksi insulin.
9
Letiexhe dkk 1993, menyatakan hiperinsulinemia pada sirosis hati bukanlah disebabkan karena
hipersekresi pankreas tetapi karena menurunnya klirens insulin hepatik.
14
Greco dkk 2002, mendapatkan bahwa hiperinsulinemia terjadi paling tidak pada penderita sirosis
hati Child Pugh B.
21
Hiperinsulinemia ini akan mengakibatkan fenomena down regulation dimana meningkatnya kadar insulin menyebabkan jumlah reseptor insulin berkurang. Hal ini
mengakibatkan kemampuan insulin menjadi berkurang menurunnya sensitivitas dan
Jannus Sitorus : Korelasi Skor Child Pugh Dengan Kadar Glukosa Darah Pada Penderita Sirosis Hati, 2009 USU Repository © 2008
respon insulin. Cavalio dkk 1985, menyebutkan menurunnya sensitivitas insulin dengan defek reseptor dan respon insulin yang menurun dengan defek post reseptor.
22
Adanya defek pada insulin mengakibatkan insulin tidak mampu bekerja dengan baik di reseptor insulin. Hal ini disebut dengan resistensi insulin.
7,9
Di sisi lain, perubahan struktur hati yang mengalami fibrosis, adanya nodul disertai resistensi insulin yang terjadi menyebabkan kegagalan reseptor di hati, otot dan
lemak untuk mengkontrol hepatic glucose production HGP. Petersen dkk 1999 dan Changani 2001, menyatakan bahwa pada penderita sirosis hati terjadi penurunan
glikogenolisis, peningkatan glukoneogenesis dan hormon kontra insulin.
23,24
Secara keseluruhan patogenesa hepatogenous diabetes disederhanakan seperti gambar 1.
Sirosis hati
auto imune molecular mimicry
Diabetes melitus
extracelluler matrix CTGF
kerusakan pankreas
efek langsung
Resistensi insulin - defek reseptor
- defek post reseptor sitokin
TNF , IL resistin
Hiperglikemia - glukoneogenesis
- glikogenolisis - hormon kontra insulin
Hiperinsulinemia - klirens insulin hepatik
kematian survival
hambatan fosforilasi IRS-1
terganggu Glut 2 dan 4
jangka panjang
Gambar 1.
Patogenese hepatogenous diabetes
Resistensi insulin yang terjadi ini dapat dipastikan dengan melakukan pemeriksaan yang dikenal Euglycemic hyperinsulinemic clamp method. Caranya adalah
subjek yang diperiksa diberi larutan gula agar kadar glukosa darah cenderung naik
Jannus Sitorus : Korelasi Skor Child Pugh Dengan Kadar Glukosa Darah Pada Penderita Sirosis Hati, 2009 USU Repository © 2008
lalu pada lengan yang lain diberi infus insulin insulin drips dan kadar glukosa darah dipertahankan konstan. Semakin banyak jumlah insulin yang diberikan untuk
mempertahankan kadar glukosa darah tetap konstan berarti semakin rendah sensitivitas terhadap insulin atau semakin berat resistensi insulin. Namun pemeriksaan
ini sulit dikerjakan dan biayanya mahal maka kini ada cara lain yang dikenal Homeostatic Model Assesment HOMA dengan cara mengukur kadar glukosa darah
dan insulin puasa kemudian dimasukkan ke rumus : HOMA = insulin puasa µUmlx KGD puasa mmolL22,5 dengan nilai normal di USA 2,7±0,1. Semakin tinggi nilai
HOMA semakin berat resistensi insulin yang terjadi dan semakin menurun sensitivitas dan respon insulin.
25
Kakizaki dkk 2008, menyatakan bahwa pada penderita sirosis hati dijumpai nilai HOMA yang lebih tinggi dibandingkan kontrol sehat 4,44±8,2 versus 1,23±0,70 dengan
p0,05.
20
Yagmur dkk 2006, mendapatkan bahwa indeks HOMA berkorelasi negatif dengan tingkat keparahan pada penderita sirosis hati. Ini berarti bahwa semakin berat
keparahan penyakit hatinya ternyata sensitivitas insulin semakin rendah gambar 4.
19
Dari hal tersebut diatas, maka semakin tinggi tingkat keparahan sirosis hati maka kemungkinan didapati kadar glukosa darah yang semakin meningkat. Holstein dkk
2002, mendapatkan bahwa pada Child Pugh A memiliki kadar glukosa darah yang lebih rendah dibandingkan Child Pugh B dan C walaupun secara statistik tidak ada
perbedaan bermakna.
5
Alavian dkk 2004 mendapatkan bahwa 9,6 kali lebih mungkin untuk kejadian DM pada skor Child Pugh yang lebih tinggi OR = 9,6, 95 Cl: 1,0 –
88,4.
6
Jannus Sitorus : Korelasi Skor Child Pugh Dengan Kadar Glukosa Darah Pada Penderita Sirosis Hati, 2009 USU Repository © 2008
Gambar 4. Hubungan indeks HOMA dengan Child Pugh
dikutip dari 19
Dan adanya diabetes ini ternyata meningkatkan kejadian resiko infeksi dan kematian pada jangka panjang. Pada jangka pendek dan menengah, kematian
biasanya disebabkan oleh penyakit hati dan komplikasinya.
9
Diaz dkk 2006, mendapatkan bahwa infeksi saluran kemih, pneumoni, selulitis dan spontaneus
bakterial peritonitis merupakan infeksi yang terbanyak pada penderita hepatogenous diabetes di Peru.
10
Komplikasi yang terjadi lebih sering dijumpai pada hepatogenous diabetes dibandingkan dengan penderita sirosis hati yang tidak diabetes, yang akhirnya
menurunkan angka survival pada jangka panjang.
9
Kwon dkk 2004, melaporkan bahwa pada penderita sirosis hati virus B dan C dengan hiperglikemia memiliki angka
survival yang lebih rendah dibandingkan yang normoglikemi.
8
Nishida dkk 2006, mendapatkan bahwa survival 5 tahun pada penderita hepatogenous diabetes lebih
rendah dibandingkan dengan normal glukosa dengan kematian terbanyak disebabkan oleh koma hepatik, infeksi dan perdarahan varises gambar 5.
9
Jannus Sitorus : Korelasi Skor Child Pugh Dengan Kadar Glukosa Darah Pada Penderita Sirosis Hati, 2009 USU Repository © 2008
Oleh sebab itu, perlu dilakukan usaha untuk mengatasi diabetes yang terjadi pada penderita sirosis hati. Prinsip penatalaksanaan hepatogenous diabetes ini sama
dengan penatalaksanaan DM yang sebenarnya hanya yang perlu diingat adalah bahwa pada hepatogenous diabetes telah terjadi kerusakan hati sehingga perlu dihindari obat-
obat yang bersifat hepatotoksik. Obat-obat sulfonilurea, repaglinide, biguanide dan thiazolidine dimetabolisma di hati oleh sebab itu pilihan terbaik dengan menggunakan
insulin.
26
Gambar 5. Kumulatif angka survival pada penderita sirosis hati
dikutip dari 9
Namun memang tidak ada tes spesifik yang dapat membedakan antara hepatogenous diabetes dengan diabetes dulu baru kemudian menderita sirosis hati.
Holstein dkk 2002, menyatakan bahwa pada hepatogenous diabetes tidak ada riwayat keluarga diabetes dan jarang timbul komplikasi makro serta mikro angiopati.
Dan American Diabetes Association ADA dan World Health Organization WHO tidak mencatat sebagai tipe DM yang tersendiri untuk hepatogenous diabetes ini.
11,26,27
Jannus Sitorus : Korelasi Skor Child Pugh Dengan Kadar Glukosa Darah Pada Penderita Sirosis Hati, 2009 USU Repository © 2008
2.2 Skor Child Pugh