Mengukur Peritumoral Edema TINJAUAN PUSTAKA

endotel.Penelitian ultrastruktural telah mendemonstrasikan peningkatan jumlah caveolae endotelial.Temuan ini mengarahkan pemikiran bahwa peningkatan jumlah caveolae endotelial adalah jalur utama lewatnya protein plasma melewati endotel melalui transitosis fase cair dan kanal transendotelial Nag et al, 2009. Beberapa konsep mengenai patogenesis terjadinya edema peritumoral telah dijelaskan, seperti: ukuran tumor, lokasi, histologi, derajat selular atau vaskularisasi, kemungkinan terjadinya iskemia, obstruksi aliran balik vena akibat kompresi oleh tumor atau aktivitas sekresi, reseptor hormon seks, juga adanya perdarahan dari peredaran darah serebral, tetapi semua itu belum dapat dipastikan Bitzer et al, 1998; Vaz et al, 1998.

2.3.1. Mengukur Peritumoral Edema

Dari hasil pemeriksaan radiologis, volume dari tumor dan edema dapat diukur dan indeks edema dapat dihitung Bitzer et al, 1998; Otsuka et al, 2004. Volume dari tumor dapat diperhitungkan dengan formula hitung volume elliptical sphere : Hubungan antara edema peritumoral dengan volume tumor didefinisikan sebagai indeks edema: OeI =1, mengindikasikan tidak ditemukannya edema. Derajat dari beratnya edema peritumoral telah ditentukan oleh Paek SH et al pada penelitiannya tahun 2002 sebagai : Grade 0, tidak terjadi edema atau edema yang dapat dihiraukan PTEI 0,1; Grade 1, edema ringan 0,1PTEI1,0; Grade 2, edema sedang 1,0PTEI2,0; Grade 3, edema berat PTEI 2. abc v × = π 3 4 Tumor Edema v v v OeI Tumor + = Universitas Sumatera Utara 2.4. VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR VEGF Vascular Endothelial Growth Factor VEGF adalah suatu protein yang identik dengan Vascular Permeability Factor VPF, terdiri dari VEGF-A, VEGF- B, VEGF-C, VEGF-D, Placental Growth Factor PIGF, Vammin atau VEGF-F. Sebelum ditemukan isoformlain, VEGF-A dikenal hanya dengan VEGF.VEGF adalah sebuah protein terglikosilasi berbentuk homodimer dengan ikatan disulfida, berukuran 34 - 46 kD Plate et al, 1997; Bitzer et al, 1998; Machein dan Plate, 2000, dengan terminal N dan domain ikatan heparin. Memiliki homologi sebesar 20 terhadap platelet-derived-growth-factorPDGF. VEGF-A yang juga disebut identik denganVascular Permeability Factor VPFSakuma et al, 2008; Bitzer et al, 1998, adalah sebuah Growth Factor dengan aktivitas mitogenik spesifik terhadap endotel. VEGF telah dimurnikan dari sel-sel folikulostelata hipofisis, sel-sel AtT-20 hipofisis dan sel-sel GS-9L glioma dalam medium terkondisi. Selain itu, dari sel-sel tumor guinea pigdan sel-sel limfoma histiositik manusia U-937 dalam medium terkondisi, sebuah protein yang memiliki kemampuan untuk menginduksi permeabilitas vaskular telah dimurnikan dan dinamakan VPFMachein dan Plate, 2000. Kloning molekuler dari complement DNA cDNA menunjukkan terdapat empat macam VGEF pada manusia sampai sejauh ini. Hal ini terjadi akibat dari alternative splicing dari mRNA Bitzer et al, 1998. Keempat isoform berbeda tersebut telah dinamakan berdasarkan jumlah asam aminonya, yaitu VEGF 121 , VEGF 165 , VEGF 189 , dan VEGF 206 . Isoform terkecil VEGF 121 tidak berikatan dengan haparin dan secara efisien disekresikan oleh sel-sel kedalam medium terkondisi. VEGF 189 berikatan dengan heparin dan disekresikan, tetapi tetap berikatan dengan matriks ekstraselular dari permukaan sel. VEGF 165 yang terkarakterisasi terbaik, paling dikenal dan paling banyak jumlahnya pada sebagian besar jaringan dan tumor, berikatan dengan heparin dan tersekresi tetapi tampak berikatan dengan matriks ekstraselular sampai keadaan tertentu. Signifikansi biologis dari isoform terbesar VEGF 206 masih belum jelas Plate et al, 1997.Korteks dewasa normal memiliki ekspresi mRNA dan protein VEGF Universitas Sumatera Utara basal sedangkan ekspresi mRNA dan protein VEGF tinggi terdapat pada sel-sel epitelial pleksus koroid normal dan sel-sel ependimal Nag et al, 2009. VEGF-B adalah anggota dari keluarga VEGF yang menunjukkan homologi kuat terhadap VEGF-A. VEGF B memiliki dua isoform, yang mengikat VEGFR-1 dan neuropilin. VEGF-B adalah satu-satunya anggota dari keluarga VEGF yang terekspresi dalam kadar yang dapat terdeteksi pada susunan saraf pusat orang dewasa. VEGF-B memiliki peran dalam pemeliharaan BBB dalam keadaan stabil dan dapat bersifat protektif dalam kerusakan BBB dan pembentukan edema Nag et al, 2009. Sifat-sifat VEGF yang dapat menginduksi permeabilitas Bitzer et al, 1998 telah didemonstrasikan pada jaringan otak.Publikasi oleh Nassehi 2013 telah menyatakan bahwa VEGF berperan dalam pembentukan edema pada meningioma dengan menginduksi pembentukan kapiler yang memiliki permeabilitas tinggi leaky sehingga menyebabkan sekresi VEGF dan plasma ke dalam jaringan peritumoral.Suntikan intrakortikal dari VEGF-A menghasilkan kerusakan BBB pada lokasi suntikan Nag et al, 2009. Sebuah hubungan yang kuat ditemukan antara ekspresi VEGF dan luasnya neovaskularisasi pada tumor otak Bitzer et al, 1998. Walaupun beberapa jaringan normal memproduksi mRNA VEGFVPF, jika dibandingkan, sel-sel tumor memiliki overekspresi mRNA dan protein VEGFVPF Otsukaet al, 2004. VEGF adalah sebuah mitogen spesifik dari sel endotelial, in vitro, yang menginduksi angiogenesis dan permeabilitas vaskular secara in vivo Plate et al, 1997; Otsuka, 2004,dengan potensi 1000 kali dibandingkan dengan histamin, VEGF juga merupakan suatu faktor angiogenesis penting selama perkembangan embrionik, pembentukan stroma tumor Otsukaet al, 2004.Selain itu, defisiensi glukosa juga dapat menginduksi ekspresi VGEF. Dalam pertumbuhan tumor, VEGF penting untuk angiogenesis dan dapat menginduksi edema peritumoral Paeket al, 2002. Suatu penelitian oleh Bitzer et al1998 menunjukkan bahwa glioma dengan VEGF negatif jarang sekali berhubungan dengan edema, dimana glioma VEGF positif seringkali tampil dengan edema atau kista tumoral. Dari penelitian Universitas Sumatera Utara tersebut dapat diambil suatu kesimpulan bahwa VEGF merupakan hubungan yang penting antara terjadinya edematogenesis yang berinteraksi dengan faktor-faktor yang meningkatkan permeabilitas seperti histamin, serotonin, bradikinin, leukokin dan prostaglandin. Selain itu, VEGF dapat terinduksi oleh hipoksia sebagai penginduksi mayor dan terekspresi dalam jumlah tinggi pada sel-sel perinekrotik palisade dari glioblastoma manusia sehingga menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular. Secara in vitro, hipoksia menyebabkan peningkatan ekspresi VEGF sekitar sepuluh kali lipat dan juga suatu pendorong ekspresi gen over expression VEGF pada sel-sel glioblastoma secara in vivo. Hal ini mencerminkan pemicu paling penting dari angiogenesis dan edema. Adanya mRNA VEGF dalam jumlah besar pada sel-sel hipoksik adalah akibat peningkatan transkripsi gen VEGF dan peningkatan stabilitas messenger RNA mRNA. Induksi hipoksik dari ekspresi VEGF juga dapat dimediasi oleh aktivasi c-src. Pada sel dengan c-src negatif kegagalan induksi VEGF oleh hipoksia telah terobservasi. Secara in situ, sel-sel yang mengekspresikan mRNA VGEF ditemukan dalam jumlah banyak di sekitar daerah nekrosis. Sel-sel ini kemungkinan dekat dengan kematian sel hipoksik dan menghasilkan sejumlah besar VEGF dalam rangka untuk menyelamatkan diri Plate et al, 1997. Beberapa penelitian lainnya menyimpulkan bahwa ekspresi VEGF berhubungan dengan vaskularisasi meningioma sedangkan ada beberapa penelitian yang menentangnya, hal ini dapat disebabkan karena adanya keterlibatan meningioma angiomatosa dan meningioma dengan grade yang lebih tinggi, seperti meningioma atipikal dan anaplastik. Meningioma angiomatosa menunjukkan densitas mikrovaskular terpadat, tetapi kadar VEGF-A tidak selalu tertinggi. Grade meningioma yang lebih tinggi akan memiliki kadar VEGF-A lebih tinggi tanpa peningkatan densitas mikrovaskular. Walaupun VEGF-A terlibat dalam angiogenesis pada meningioma, peningkatan ekspresi VEGF-A tidak menyebabkan peningkatan jumlah pembuluh darah Sakuma et al, 2008. VEGF-A juga telah dilaporkan sebagai regulator kunci terjadinya neovaskularisasi dan pembentukan edema peritumoral pada meningioma Sakuma Universitas Sumatera Utara et al, 2008. Dibandingkan dengan meningioma dengan ekspresi VGEF negatif, tumor dengan pewarnaan VGEF positif menunjukan indeks edema rata-rata lebih tinggi secara signifikan 4,2 vs. 1,5; p0,018 Bitzer et al, 1998. Pada penelitian klinis, konsep VEGF adalah suatu mediator utama dari edema peritumoral telah dikonfirmasi dengan berkurangnya penyangatan kontras, yang berhubungan dengan permeabilitas vaskuler, dan edema di sekitarnya pada pencitraan setelah pasien dengan glioblastoma diterapi dengan anti-VEGF, bevacizumab Weil Oldfield, 2011. Beberapa penelitian telah melaporkan pentingnya ekspresi VEGF terhadap terjadinya edema peritumoral pada tumor otak. Telah dilaporkan hubungan antara VEGF terhadap edema peritumoral pada tingkat protein dan mRNA pada meningioma dan adanya hubungan yang kuat antara edema peritumoral dengan ekspresi VEGF. Sampai saat ini hubungan dari reseptor VEGF terhadap edema peritumoral dan peran reseptor VEGF pada edema peritumoral dan ekspresi reseptor-reseptor VEGF yang berhubungan dengan edema peritumoralmasih dalam penyelidikan. Telah diusulkan bahwa induksi terjadinya fenestrasi endotelialjaringan tumor mungkin menjadi mekanisme terjadinya edema yang dimediasi VEGF pada tumor otak. Penelitian oleh Otsuka et al menunjukkan ekspresi dari Flt-1 dan Flk-1 berhubungan dengan ekspresi VEGF dan ukuran dari edema peritumoral 2004. VEGF ditemukan terekspresi secara heterogen dan secara eksklusif pada meningioma Schmid, 2010, mengindikasikan bahwa faktor pertumbuhan lain dari VEGF mungkin memiliki peran dalam vaskularisasi meningioma. Placental growth factor PIGF yang berikatan dengan VEGFR-1 tetapi tidak pada VEGFR- 2 terdeteksi dalam beberapa meningioma. Signifikansi dari temuan ini sampai saat ini belum jelasPlate et al, 1997, akan tetapi, VEGF diketahui menginduksi angiogenesis, meningkatkan permeabilitas vaskular, dan memegang peran dalam neovaskularisasi dan pembentukan stroma tumor. Akumulasi VEGF yang berikatan dengan Flt-1 pada sel-sel meningioma berhubungan dengan terbentuknya kista mikro, yang menyebabkan terjadinya meningioma mikrokistik pada tampilan histologis, sehingga ekspresi dari VEGF dan reseptor VEGF Universitas Sumatera Utara berhubungan secara positif dan berhubungan dengan terjadinya edema peritumoral pada meningioma Otsukaet al 2004. Meningioma dengan perdarahan tambahan dari pembuluh darah cerebral berhubungan dengan rata-rata indeks edema yang lebih tinggi secara signifikan 4,1 vs. 1,2; p0,01 dan insiden edema 94,7 vs. 20,0; p0,0023 dibandingkan meningioma dengan perdarahan eksklusif dari arteri dura. Semua meningioma dengan ekspresi VGEF yang tinggi berhubungan dengan vaskularisasi yang berasal dari arteri cerebral Bitzer et al, 1998. Penelitian yang dilakukan oleh Bitzer et almenunjukkan adanya hubungan antara ekspresi VEGF, suplai arterial tumor dan edema peritumoral. Perkembangan dari suplai perdarahan dari arteri serebral dapat menjadi suatu hal yang penting dalam pembentukan edema yang berhubungan dengan meningioma. VGEF dapat mencerminkan suatu mediator yang berpotensi dalam evolusi vaskularisasi pada meningioma 1998. Sebuah hubungan erat antara insiden edema dengan perdarahan arterial dari arteri serebral pada meningioma telah ditemukan. Perdarahan yang berasal dari pia mencerminkan sebuah hubungan erat antara tumor dan jaringan otak yang berhubungan. Membran araknoid ditembus oleh pembuluh darah serebral yang dapat dianggap tidak terdapat lagi pembatas fisiologis, suatu hal yang dapat mengindikasikan suatu infiltrasi tumor atau terjadinya disintegrasi pembatas araknoid. Sebuah hubungan yang kuat telah dibuktikan secara histologis akan adanya perlekatan tumor pada jaringan otak berdekatan dan keberadaan suatu edema Bitzer et al, 1998. Perkembangan dari perfusi pial terhadap tumor yang dialirkan oleh arteri serebral mencerminkan suatu tahap penting dalam proses angiogenesis suatu meningioma. Pada tumor dengan ukuran yang lebih kecil, perdarahan dura dapat menyokong nutrisi yang dibutuhkan, oleh karena itu perdarahan pial belum dibutuhkan. Dengan ukuran yang semakin membesar keberadaan perdarahan dari pial juga meningkat dan dapat ditemukan pembuluh-pembuluh serebral yang menembus tepi tumor. Pada umumnya perkembangan kapiler dibutuhkan jika ukuran tumor melebihi beberapa milimeter. Sebagai suatu mediator dari Universitas Sumatera Utara angiogenesis keberadaan dari suatu faktor angiogenik telah dipostulasikan Bitzer et al, 1998. Edema peritumoral pada meningioma dapat memunculkan gejala klinis juga efek yang tidak diinginkan sebagai akibat dari adanya distorsi atau berkurangnya aliran darah cerebral sehinggaterjadi peningkatan tekanan intrakranial. Bitzer et al, 1998. Edema peritumoral tersebut dipertimbangkan sebagai sebuah contoh dari edema vasogenik Wang et al, 2011 akibat terganggunya sawar darah otak yang menyebabkan peningkatan permeabilitas, walaupun hal ini sulit untuk dijelaskan dan mekanisme patofisiologinya belum jelas dimengerti. Peran dari pembuluh darah baru neovessel dan kapiler jaringan peritumoral meningioma dalam pembentukkan edema telah dipertimbangkan tetapi belum dapat diklarifikasiVaz et al, 1998. Beberapa penelitian menekankan pentingnya VGEF dalam perkembangan angiogenesis tumor Bitzer et al, 1998. Meningioma timbul secara ekstra-serebral sehingga terpisah dari white matter oleh leptomeninges dan korteks, selain itu, pertumbuhan tumor dapat merusak leptomeninges dan korteks sehingga mempersatukan jarak antara tumor dan white matter sehingga dapat terjadi transmisi langsung cairan edema Vaz et al, 1998. Akan tetapi, faktor mekanik yang disebabkan oleh penekanan tumor terhadap jaringan sekitar tidak cukup menjelaskan terjadinya edema pada banyak kasus, khususnya meningioma yang berukuran kecil Vaz et al, 1998.Penelitian oleh Constantini et al 1993 telah mendemonstrasikan tidak ada hubungan antara peritumoral edema dan kandungan air pada tumor. Pembuluh darah mikro dapat memberikan kontribusi dalam terbentuknya edema serebri di sekitar meningioma. Keberadaan perubahan morfologi sel-sel kapiler yang tidak berhubungan langsung dengan sel tumor dapat disebabkan oleh aksi dari satu atau beberapa faktor yang dapat berdifusi dengan jarak tertentu dari masa tumor Vaz et al, 1998. Oleh sebab itu, dapat diambil kesimpulan bahwa sel-sel meningioma dapat melepaskan mediator kimiawi yang dapat menyebabkan edema, salah satu mediator kimawi tersebut adalah VEGF. VEGF dapat menembus jaringan pertumoral dan menyebabkan edema Wang et al, 2011. VEGF dan VEGF mRNA secara simultan terekspresi Universitas Sumatera Utara dengan korelasi positif terhadap terjadinya edema pada meningioma, tetapi hanya VEGF yang terdapat pada jaringan peritumoral tanpa adanya VEGF mRNA. Seiring dengan menjauhnya jarak dari tumor, ekspresi protein VEGF telah ditemukan menurun secara gradual Wang et al, 2011. VEGF berperan penting dalam mekanisme edema vasogenik pada meningioma. Meningioma dengan VEGF positif akan memiliki edema lebih luas, yang berhubungan erat dengan intensitas pewarnaan VEGF secara imunohistokimia. Beberapa peneliti juga telah menunjukkan peningkatan ekspresi mRNA VEGF pada meningioma berhubungan dengan edema dan peningkatan peredaran darah dari arteri serebral melalui induksi proliferasi arteri dan perkembangan kapiler Bitzer et al, 1998. Penelitian lain menunjukkan bahwa ekspresi VEGF berhubungan positif dengan ekspresi HuR protein Sakuma et al, 2008. Hipoksia akan menginduksi upregulation ekspresi VEGF dan translokasi sitoplasmik protein HuR pada sel-sel meningioma, dan jika terjadi inhibisi translokasi protein HuR akan mengurangi upregulation ekspresi VEGF. Temuan ini mengagas pemikiran bahwa ekspresi VEGF berhubungan dengan terjadinya edema peritumoral pada meningioma dan HuR terlibat dalam upregulationekspresi VEGF. Dua jalur alternatif dari upregulasi VEGF adalah melalui : 1. Epidermal growth factor EGF, platelet derived growth factor-B PDGF-B dan basic fibroblast growth factor bFGF mampu menginduksi VEGF dalam sel-sel glioma secara in vitro tetapi masih belum jelas apakah dapat menginduksi VEGF secara in vivo. 2. Sel-sel yang terpengaruh oleh p53 mutan mengekspresikan kadar VEGF lebih tinggi dibandingkan dengan sel-sel yang mengekspresikan p53 wild type. Tetapi, sampai saat ini belum ada bukti mencukupi untuk untuk menentukan peran overekspresi reseptor EGF atau hilangnya fungsi p53 dari upregulasi VEGF pada glioma secara in vivo Plate et al, 1997. Universitas Sumatera Utara Pemberian steroid mempengaruhi edema vasogenik yang menyebabkan berkurangnya ruang ekstraselular. Mekanisme ini belum jelas diketahui, tetapi telah ditunjukkan bahwa dexamethasone mampu menginhibisi produksi VEGF pada sel-sel glioma yang bergantung dengan dosis Plate et al, 1997. Pemberian dexametahasone seperti yang telah dideskripsikan penggunaannya pertama kali pada tahun 1961 oleh Galicich, French, dan Melby McClelland, 2008 telah terbukti dapat menurunkan sekresi VEGF sebesar 32 dari garis dasar Tsai et al, 1999. Akan tetapi pemberian steroid dapat menjadi pisau bermata dua. Pemberian steroid untuk terapi tumor otak preoperatif dapat menyebabkan penurunan fungsi imunitas, hiperglikemia, dan gangguan penyembuhan luka Bebawy, 2012. Dasar struktural dari induksi permeabilitas vaskuler dari VEGF belum dimengerti dengan baik, namun beberapa mekanisme yang telah dipaparkan. Setelah VEGF berikatan dengan reseptornya, terjadi perubahan sitoskeletal yang menyebabkan kontraksi sel dan peningkatan permeabilitas vaskuler interseluler. Mekanisme lain yang diajukan adalah peningkatan aktivitas organel vesiculer- vacuolar yang berfungsi sebagai transpor transendotelial secara in vivo dan oleh karena itu mengubah endotelium dari fenotipe tidak berfenestrasi menjadi terfenestrasi seperti pada gromelorus Plate et al, 1997. Sebuah penelitian menunjukkan suatu regulasi parakrin dari proses angiogenesis. VEGF dapat meningkatkan permeabilitas dari pembuluh-pembuluh darah serebral dan dapat menginduksi edematogenesis jaringan otak sekitar Bitzer et al, 1998. 2.5. RESEPTOR VEGF VEGF dan reseptornya adalah regulator mayor dari angiogenesis pertumbuhan dan perkembangan. Telah ditemukan dua reseptor tirosine kinase dengan afinitas tinggi terhadap VGEF, yaitu VEGFR-1 flt-1 dan VEGFR-2 flk- 1KDR. Reseptor VEGF bersama dengan reseptor PDGF- α dan –β dan flt-4, membentuk subklas III dari reseptor tirosine kinase. Tirosine kinase seperti fms mununjukkan hubungan struktural dengan reseptor FmsKitPDGF. Flt-1 terdiri Universitas Sumatera Utara dari tujuh ulangan seperti imunoglobulin pada domain ikatan ligan, sebuah domain transmembran dan sebuah kinase Plate et al, 1997. Terdapat sedikitnya dua reseptor transmembran VEGF: fms-like tyrosine kinase flt dan fetal liver kinase flk. Flt dan flk memiliki afinitas ikatan VEGF dan aktivitas tirosine kinase yang berbeda. Flt-1 dan Flk-1 adalah reseptor yang paling sering diteliti. Ekspresi dari Flk-1 dibutuhkan untuk efek mitogenitas dari VEGF, sedangkan Flt-1 mungkin berfungsi sebagai regulator negatif dari fungsi VEGF dengan memodulasi ketersediaan VEGF. Telah diketahui bahwa VEGF-A berikatan secara spesifik terhadap Flt-1 dan Flk-1, VEGF-B terhadap Flt-1, VEGF-C dan VEGF-D terhadap Flt-4 dan Flk-1, dan VEGF-E terhadap Flk-1. Sel-sel endotelial akan terstimulasi oleh sel-sel tumor secara parakrin. Bitzer et al, 1998; Otsukaet al, 2004 karena VEGF terdeteksi dalam jumlah besar pada pembuluh darahdi sekitar sel-sel yang memproduksi mRNA VEGF.VEGF yang disekresikan oleh sel tumor, berikatan dengan sel-sel endotelial yang mengekspresikan reseptor VEGF. Namun, pertumbuhan suatu keganasan intraparenkimal pada otak tidak perlu bergantung terhadap kemampuan sel-sel tumor untuk memproduksi VEGF Plate et al, 1997. Selain reseptor VEGF trans-membran, terdapat dua bentuk reseptor VEGF yang larut dalam plasma yang disebabkan oleh mekanisme alternative splicingSaito et al, 2013, yaitu sVEGFR-1 dan sVEGFR-2 Lorquet et al, 2010. Reseptor ini secara fisiologis terbentuk dan terjadi produksi berlebihan pada beberapa keadaan patologis. Reseptor ini juga dapat dianggap sebagai agen anti- VEGF. sVEGFR-1 memiliki peran penting dalam pembentukkan tunas dan migrasi pembuluh darah. Mekanisme peran sVEGFR-1 dan sVEGFR-2 dalam maturasi vaskular merupakan suatu hal yang kompleks akan tetapi terdapat beberapa bukti selama proses angiogénesis reseptor tersebut terlibat dalam komunikasi antara sel endotelium dan sel mural menyebabkan migrasi sel mural dan maturasi vaskular, selain itu upregulation sVEGFR-1 oleh VEGF-A dapat menjadi sistem umpan balik negatif Saito et al, 2013. Universitas Sumatera Utara 2.6. PERAN VEGF DAN TERAPI ANTI ANGIOGENIK Sebuah terapi anti-angiogenik adalah metode baru yang potensial untuk menterapi tumor-tumor dengan proses angiogenik tinggi dengan prognosis buruk dan agresif Preusser et al, 2012. Dalam rangka menemukan strategi terapi alternatif, efek transfer genetik secara in vivo dari mutan dengan mutan VEGFR-2 negatif banyak diteliti. Penelitian yang melakukan injeksi antibodi monoklonal anti-VEGF netralisasi ke dalam tumor menunjukkan inhibisi signifikan pertumbuhan tumor karena efek inhibisi angiogénesis tumor.Hal ini menyebabkan VEGF dapat dianggap sebagai suatu faktor penting dalam proses angiogenesis suatu tumor.Inhibisi dari angiogenesis juga dapat menyediakan suatu konsep terapi terhadap meningioma yang tidak dapat dioperasi.Selain itu, terapi genetik anti- angiogenik dapat dilakukan pada tumor-tumor yang tidak dapat dioperasi Plate et al, 1997;Bitzer et al, 1998. Publikasi oleh Akerman 2013 menyatakan bahwa ekspresi isoform VEGF dapat berguna dalam prediksi respon terapi antiangiogenik dan terapi perusak neovaskularisasi. Terhadap tikus dengan tumor yang diberikan SU5416, sebuah inhibitor indolinone receptor tyrosine kinase RTK dengan aktifitas anti VEGFR-2, terjadi normalisasi vaskularisasi. Pemberian SU5416 pre-terapi dapat menyebabkan resistensi terhadap terapi agen perusak tubulin-binding vaskuler VDA yaitu combrestatin A4 3-O-phosphate CA4P. Normalisasi vaskular yang disebabkan oleh terapi anti-angiogenik dapat mengurangi efektifitas terapi VDA. Universitas Sumatera Utara

BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN DEFINISI OPERASIONAL