metabolisme homosistein dan status hormonal, kelainan ginjal belum dapat dijelaskan sepenuhnya. Kortisol dan estrogen menyebabkan
peningkatan aktifitas enzim Hcy methyl transferase pada hepar dan sintesa metionin pada ginjal menghasilkan peningkatan remetilasi dari
homosistein menjadi metionin sehingga terjadi penurunan kadar homosistein. Penurunan kadar Hcy pada kehamilan juga disebabkan
peningkatan kebutuhan metionin dalam sintesa protein pada janin. Murphy dkk 2004, dalam penelitian mengatakan penurunan tHcy
berhubungan secara signifikan dengan peningkatan estradiol yang terjadi selama kehamilan.
41
Homosistein dalam darah manusia berikatan hampir 70 dengan albumin, turunnya kadar albumin secara progresif selama kehamilan,
mengakibatkan penurunan kadar homosistein pada kehamilan.
42
Suplementasi asam folat selama hamil dapat menurunkan kadar Hcy. Perubahan
metabolisme Hcy dapat menjadi patologi karena Hcy berasal dari metionin asam amino esensial dalam metabolismenya
membutuhkan B12 dan asam folat. Pemberian suplementasi asam folat pada masa sebelum hamil dapat dilakukan sebagai usaha untuk
menurunkan kadar tHcy.
43
2.5. Homosistein dan Preeklampsia
Meskipun kejadian preeklampsia cukup tinggi, etiologi yang mendasarinya masih belum jelas. Ada banyak teori tentang etiologi dan
patogenesis preeklampsia termasuk disfungsi endotel, inflamasi, dan
Universitas Sumatera Utara
angiogenesis.
7
Hiperhomosisteinemia pada patogenesis preeklampsia bersifat kompleks dan belum diketahui secara pasti. Telah dikemukakan
bahwa homosistein yang meningkat menghasilkan stress oksidatif dan kerusakan langsung pada endotel vaskular, perubahan ini berhubungan
dengan preeklampsia. Saat ini masih belum jelas apakah konsentrasi tinggi homosistein yang beredar dalam darah dapat menyebabkan
preeklamsia atau apakah ini hanya fenomena sekunder kemungkinan karena perubahan atau gangguan metabolisme.
7,44
Homosistein yang meningkat menghasilkan stres oksidatif yang akan meningkatkan senyawa oksigen reaktif ROS dan radikal
superoksida lainnya sehingga menurunkan biovailabilitas NO.
7,17
Homosistein diduga meningkatkan kadar asimetrik dimetilarginin ADMA suatu inhibitor endogen enzim sintesa nitrit oksida NOS, yang berperan
dalam sintesa nitrit oksida NO.
6
Dengan dihambatnya kerja enzim tersebut maka sintesa NO suatu faktor relaksan yang berguna untuk
menjaga integritas pembuluh darah dan kontraktilitas akan terganggu atau menurun.
27,28
Nitrit Oksida NO mengatur aliran darah plasenta dan secara aktif berpartisipasi dalam invasi trofoblas dan perkembangan plasenta. Salah
satu teori menunjukkan bahwa manifestasi klinis preeklampsia disebabkan oleh kegagalan pembuluh darah plasenta dan kerusakan endotel,
termasuk sintesa nitrat oksida atau bioavailabilitas NO, yang berkontribusi terhadap peningkatan tekanan darah, resistensi pembuluh darah sistemik,
dan kepekaan terhadap vasopressors.
45
Universitas Sumatera Utara
Nitrit Oksida awalnya digambarkan sebagai faktor relaksan yang diturunkan endothelium derived relaxant factor EDRF adalah molekul
biologis aktif terkecil yang diproduksi oleh sel endotel dan memainkan peran penting dalam proses kehidupan dasar. Nitrit oksida adalah kunci
pengatur elastisitas pembuluh darah dan tekanan darah, menghapuskan aktivitas beracun ion superoksida, menghambat adhesi dan aktivasi
agregasi platelet, bertindak sebagai antikoagulan dan substansi antiaterogenik. Nitrit oksida berkontribusi pada vasodilatasi pembuluh
darah dan penurunan resistensi pembuluh darah selama kehamilan normal. Nitrit oksida diproduksi dalam sel endotel utuh oleh sintesa
endotel NO eNOS sebagai enzim dari L-arginine. Preeklampsia dikaitkan dengan gangguan uteroplasenta selama kehamilan dan kelainan pada
jalur sintesa endotel nitrit oksida eNOS. Namun, mekanisme yang terkait dengan perubahan pembentukan Nitrit oksida dalam kehamilan dengan
komplikasi preeklampsia belum dipahami dengan baik, apakah kekurangan eNOS berperan dalam kejadian preeklampsia. Penelitian
terhadap hewan menunjukkan bahwa hiperhomosisteinemia mempengaruhi dinding pembuluh darah dan menyebabkan perubahan
pada endotel dan proliferasi otot polos. Hal ini mungkin menjadi penyebab perubahan dan lesi sel endotel pembuluh darah akibat fibrosis yang
menghasilkan aktivasi trombogenesis, perubahan dalam sistem koagulasi dan aktivasi platelet meningkat dimana perubahan tersebut terjadi pada
preeklampsia. Hiperhomosisteinemia juga berperan dan mempengaruhi endotel terhadap perkembangan plasenta pada preeklampsia.
44
Universitas Sumatera Utara
Dalam penelitian Marzenah 2012, menemukan peningkatan kadar serum homosistein dan dimethylarginine asimetris pada kehamilan
preeklampsia mulai onset awal dan akhir dibandingkan dengan kehamilan nomal.
44
Gangguan homosistein–ADMA-NO setidaknya berperan atas etiologi preeklampsia dan bisa dianggap sebagai penanda keparahan
penyakit. Karena ADMA merupakan mediator disfungsi endotel dalam hiperhomosisteinemia.
44
Menurut De Falco dkk 2000, dalam penelitiannya hiperhomosisteinemia selama kehamilan menyebabkan
komplikasi kehamilan yang sangat serius.
46
Seperti disebutkan sebelumnya, Hcy merangsang pembentukan thrombin pada endotel
vaskular serta berperan dalam proses aterogenesis.
47
Berdasarkan penelitian Arpita 2012, pada preeklampsia didapati peningkatan
homosistein dibandingkan kehamilan normal 19,96 ± 6,43 μmolL vs 13,45 ± 4,40 μmolL dan menyatakan cedera endotel berkontribusi pada
patogenesis preeklampsia. Dimana endotel pembuluh darah wanita hamil mungkin lebih sensitif terhadap homosistein. Oleh karena peningkatan
tHcy dapat menyebabkan cedera endotel dan aktivasi berbagai faktor yang akhirnya menghasilkan preeklampsia.
12,45
Universitas Sumatera Utara
Gambar 5. Alur hubungan homosistein dengan preeklampsia.
44
Genetic polymorphism
Nutrition deficiencies
MTHFR CBS
MS ↓ Folat
↓ Vitamin B12
↓ Vitamin B6
Choline
Betaine Dimethyl
glicine
Betaine methyl
transferas
Folate THF
5,10-methilen THF
MTHFR
5-methyl THF Vit
B12 MS
Homocysteine Cysteine
Vitamin B6 CBS
Methionine
High Concentration
Homocysteine
Oxidative stress
Endotelial dysfunction
HIpertension and proteinuria
Preeclampsia
Etiologic Factor
Clinical Manisfestation
Pathofisiology
Universitas Sumatera Utara
2.6. Kerangka Teori
