Tabel 2.4. Generasi Enzimatik Protein Angiostatin dari Plasminogen dalam Sistem Sel
11
2.9.7. Rangsangan Pemicu dan Penghambat Termasuk Modulator Eksogen dan Endogen
Modulator produksi angiostatin terutama melibatkan protease, yang berasal dari sel tumor atau sel yang ditemukan dalam lingkungan mikro
tumor, yang mampu memecahkan plasminogen menjadi fragmen dengan aktivitas antiangiogenik. Protease ini termasuk metaloelastase MME
yang berasal dari makrofag yang menginfiltrasi tumor Lewis Lung Carcinoma LLC, protease serin yang tidak teridentifikasi berasal dari
karsinoma prostat PC-3, DU-145, dan LN-CaP, atau sel karsinoma pankreatik manusia ASPC-1, dan reduktase plasmin tidak teridentifikasi
yang berasal dari ovarium marmut Cina CHO atau sel HT1080. Enzim
Universitas Sumatera Utara
lain yang terlibat dalam produksi angiostatin dari plasminogen termasuk elastase pankreatik dan berbagai matriks metaloprotease.
17,30,38,52
2.9.8. Penggunaan Angiostatin dalam Diagnostik
Menurut O’Reilly et al, Angiostatin dianggap dapat menginhibisi pertumbuhan tumor primer dan menghambat metastasis penyakit pada
tikus murine. Efek biologis angiostatin dihubungkan dengan kemampuannya untuk menginhibisi neovaskularisasi. Inhibisi
pembentukan pembuluh darah baru pada tumor dengan kecepatan proliferasi tetap menyebabkan kurangnya nutrisi, akumulasi metabolit
toksik, dan induksi kematian sel. Karena itu, pengobatan angiostatin menyebabkan tingkat apoptosis sel tumor lebih tinggi, sedangkan tingkat
proliferasi tidak dipengaruhi. Angiostatin secara langsung menghambat neovaskularisasi,
dengan menghambat proliferasi, migrasi, dan pembentukan saluran dari sel endotel dan secara tidak langsung dengan mempengaruhi produksi
rmolekul angiogenik.
10,11,18,22,42,43,44
13
pengobatan angiostatin di contohkan pada tumor glioma C6 dan 9L yang dihubungkan dengan downregulation 3 kali lipat
ekspresi mRNA VEGF. Angiostatin juga ditemukan untuk menginduksi upregulation
mRNA bFGF pada tumor C6 dan untuk meningkatkan eksp
resi TGFα pada tumor 9L.Menurut penelitian Kirsch et a, aktivitas anti-angiogenik dari angiostatin tidak memerlukan sistem imun yang baik,
Universitas Sumatera Utara
karena pengobatan angiostatin menyebabkan inhibisi pertumbuhan tumor primer pada tikus yang kekurangan liimfosit T.
Tabel 2.5. Efek Protein Angiostatin Manusia pada Tumor Primer
12,33,34,59,60
Tabel 2.6. Efek Pemindahan Gen Protein Angiostatin pada Tumor
Primer.
11
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.7. Kombinasi efek protein angiostatin dan radiasi pada berbagai tumor
11
Dapat dilihat bahwa sel-sel tumor membentuk stimulator dan inhibitor angiogenesis dan bahwa keseimbangan antara faktor-faktor ini
menentukan tingkat angiogenesis secara lokal maupun di tempat jauh. Angiostatin adalah molekul pertama yang diisolasi secara spesifik sebagai
inhibitor angiogenesis potensial yang berasal dari tumor. Rangkaian angiostatin terbukti merupakan fragmen spesifik dari rangkaian awal
penggumpalan protease plasminogen. Hal ini menarik karena memberikan contoh pendahulu spesifik yang bisa dibelah dengan cara yang berbeda-
beda untuk memberikan efektor rangkaian penggumpalan plasmin dan proses angiogenik angiostatin. Dianggap bahwa bukan angiostatin itu
sendiri diproduksi oleh sel-sel tumor tetapi tumor tertentu bisa memproduksi atau mengaktifkan protease yang dapat menghasilkan
angiostatin dari sirkulasi plasminogen. Serine protease yang secara spesifik membelah angiostatin dari plasminogen diproduksi oleh sel-sel
kanker prostat. Angiostatin dilaporkan merupakan inhibitor spesifik-endotel dari proligerasi dan migrasi sel endotel dan bisa bertindak sebagai
inhibitor angiogenesis bersirkulasi yang mensupresi angiogenesis di tempat hilir yang jauh dari tumor. Pengobatan angiostatin pada tikus yang
Universitas Sumatera Utara
mengidap tumor menyebabkan penyusutan tumor primer dan mencegah vascularisasi dan pertumbuhan koloni-koloni metastatik.
Angiostatin merupakan fragmen internal plasminogen yang terdiri dari empat domain pertama kringle plasminogen, yang merupakan
proenzym penting dalam sistem fibrinolitik. Angiostatin adalah inhibitor spesifik proliferasi sel endotel dan salah satu inhibitor alami yang paling
efektif dan spesifik dalam proses angiogenesis. Angiostatin merupakan molekul yang dihasilkan tumor primer untuk menghambat pertumbuhan
tumor primer dan sekunder. Angiostatin rekombinan telah berhasil di gunakan untuk menekan pertumbuhan tumor dan metastasis pada hewan
percobaan.
21,25,40,47,59,60
Inhibitor endogen angiogenesis dapat berasal dari protein yang lebih besar dengan fungsi dan variasi yang berbeda. Enzim yang
bertanggung jawab untuk mengidentifikasi pembelahan prekusor protein dan sistem pembelahannya pada protein dapat menunjukkan mekanisme
baru regulasi pertumbuhan dalam sistem vaskuler. Selain itu plasmin dan plasmin reduktase bertanggung jawab sebagai penghasil angiostatin dari
plasminogen. Namun tidak satupun dari tahap pembelahan enzim bisa ditentukan. Pada matrilysin manusia MMP-7 dan neutrofil gelatinase
Btype IV kolagenase MMP-9 juga mengkonversi plasminogen manusia menjadi fragmen angiostatin. Selain itu proses pembelahan dari
plasminogen oleh MMP-7 dan MMP-9 yang terletak diantara domain kringel 4, 5 dan secara estimasi bahwa angiostatin terdiri dari empat
domain pertama kringel plasminogen.
20,22,24,27,32,37
10,47,57,58
Universitas Sumatera Utara
2.10. Kerangka Teori
