13 Zimmerman, 1999 ; Donatus, 1992. Kerusakan hati yang ditimbulkan oleh
hepatotoksin golongan ini
tidak dapat diperkirakan dan tidak tergantung pada dosis Donatus, 1992.
Hepatotoksin terramalkan dapat dibagi menjadi dua golongan, yakni : 1 hepatotoksin kerja langsung ; 2 hepatotoksin kerja tak langsung. Hepatotoksin
kerja langsung meliputi zat beracun zat induk atau metabolitnya yang mampu menimbulkan luka secara langsung pada membran plasma, retikuloendoplasma,
dan organel lain hepatosit. Prototipenya adalah karbon tetraklorida. Sedangkan hepatotoksin kerja tak langsung meliputi zat beracun yang menimbulkan luka
dengan cara mengganggu jalur atau proses metabolic yang khas, yang mengakibatkan kerusakan atau kekacauan struktur sel hati. Prototipenya etionin
dan galaktosamina Zimmerman, 1999.
D. Karbon Tetraklorida CCl
4
Gambar 2. Struktur karbon tetraklorida Dirjen POM, 1995
14 Karbon Tetraklorida CCl
4
gambar 2 merupakan cairan jernih mudah menguap, tidak berwarna, bau khas. Sangat sukar larut dalam air, dapat bercampur
dengan etanol mutlak dan dengan eter Depkes RI, 1979. Hepatotoksisitas dari karbon tetraklorida telah banyak dipelajari daripada
hepatotoksin lain. Karbon tetraklorida merupakan molekul sederhana, yang jika diberikan kepada berbagai spesies, menyebabkan sentrilobular nekrosis hepatik
dan perlemakan di hati. Pemberian atau pemejanan secara kronis menyebabkan sirosis hati, tumor hati dan juga kerusakan ginjal. Hati yang menjadi target utama
dari ketoksikan karbon tetraklorida karena ketoksikan ini tergantung pada metabolisme aktivasi oleh CYP450. Oleh karena itu, hati menjadi daerah
centrilobulator, dimana terjadi kerusakan terbesar. Dosis rendah karbon tetraklorida menyebabkan perlemakan hati dan destruksi sitokrom P-450
Timbrel, 2008. Destruksi sitokrom P-450 terjadi terutama di centrilobular dan daerah
tengah hati. Penghancuran CYP450 tampaknya dipengaruhi oleh jumlah oksigen yang tersedia Timbrel, 2008.
Gambar 3 menjelaskan tentang jalur metabolik dari karbon tetraklorida. Karbon tetraklorida akan mengalami reduksi dehalogenasi di hati dengan adanya
katalis enzim sitokrom P-450 sehingga membentuk radikal bebas triklorometil CCl
3 -
. Radikal bebas ini jika bereaksi dengan oksigen akan membentuk radikal triklorometilperoksi OOCCl
3 -
yang lebih reaktif. Saat konsumsi CCl
4
telah mencukupi, Ca
2+
dalam sitoplasma intrasel meningkat maka dapat menyebabkan kematian sel. Peningkatan Ca
2+
ini terjadi karena gangguan dalam mekanisme
15 transport Ca
2+
sehingga menyebabkan ketidakseimbangan antara pemasukan pengeluaran Ca
2+
Gregus dan Klaaseen, 2001.
Gambar 3. Jalur metabolik karbon tetraklorida Moon, Lee, dan Song, 2010
Mekanisme nekrosis dapat terjadi karena adanya gangguan pada mitikondria dalam sel, dimana mitokondria merupakan penghasil ATP. Gangguan
ini terjadi karena meningkatnya Ca
2+
di sitoplasma sehingga mengakibatkan pengambilan Ca
2+
ke dalam mitokondria meningkat dan sintesis ATP terganggu. Jika gangguan terjadi di seluruh mitokondria, maka dapat mengakibatkan
penurunan ATP yang sangat tinggi dan menyebabkan pecahnya sel atau nekrosis Gregus dan Klaaseen, 2001.
Studi yang dilakukan Janakat dan Al-Merie 2002 menunjukkan kenaikan serum ALT dan AST paling signifikan terjadi pada 24 jam setelah ingesti
karbontetraklorida dengan pengamatan hepatotoksisitas dari 2 jam setelah ingesti karbon tetraklorida secara intraperitonial. Hasil studi menunjukkan dosis optimum
yang dapat menaikkan aktivitas serum ALT dan AST tikus sebesar 2 mLKg dengan konsentrasi karbon tetraklorida : olive oil 1:1. Nilai ALT naik sekitar
16 6,5 kali lipat dari nilai normal 106,6-693,1 UL, dan nilai AST naik sekitar 6,1
kali lipat dari nilai normalnya 113,8-693,9 UL. Hasil ini sesuai dengan level peningkatan relatif nilai enzim serum terhadap induksi beberapa senyawa racun
yang disajikan pada tabel dibawah ini yang dapat menjadi patokan dari kenaikan aktivitas serum ALT-AST akibat pemejanan karbontetraklorida.
Tabel 1. Tingkat relatif peningkatan enzim serum pada beberapa kasus kerusakan hati oleh racun Zimmerman, 1999.
E. Metode Uji Hepatotoksisitas
