MED12 yang non-mutan bekerja sebagai modifier fisiologis dari kerja β-
catenin, sedangkan MED12 yang mutan atau absennya MED12 dapat menyebabkan kegagalan untuk menyelesaikan fungsi ini. Absennya
MED12 atau adanya bentuk MED12 yang mutan pada sel-sel stem juga dihubungkan dengan meningkatnya ekspresi reseptor TGF-
β, yang menyebabkan aktivasi dari downstream sinyalnya. Ini kemudian
mengaktivasi protein famili SMAD dan mitogen-activated protein kinase MAPK, yang memediasi proliferasi dan self-renewal sel stem
gambar 2.
2
Gambar 2.Interaksi antara hormon ovarium , β-Catenin dan jalur TGF-β, dan MED12 pada sel mioma
dikutip dari 2
2.3 Hormon steroid
Secara umum estrogen, progesteron dan androgen merupakan hormon yang banyak berperan dalam sistem reproduksi wanita. ketiga
Universitas Sumatera Utara
hormon ini diproduksi oleh ovarium. Bahan dasar pembentukan hormon– hormon ini adalah kolesterol dan proses pembentukan hormon–hormon,
disebut juga steroidogenesis ini dibantu oleh beberapa enzim dan protein regulator. Kemudian hormon steroid ini akan aktif dan bekerja pada organ
target.
29
Gambaran yang mencolok dari mioma uteri adalah ketergantungan mereka pada hormon steroid ovarium, estrogen dan
progesteron. Aktivitas ovarium penting untuk pertumbuhan mioma, dan kebanyakan mioma menyusut setelah menopause. Peningkatan dan
penurunan yang tajam pada produksi estrogen dan progesteron yang berhubungan dengan kehamilan yang sangat dini dan periode paska
melahirkan mempunyai pengaruh yang dramatis pada pertumbuhan mioma. GnRH analog, yang menekan aktivitas ovarium dan mengurangi
kadar estrogen dan progesteron yang bersirkulasi, menyusutkan mioma dan mengurangi perdarahan dari uterus.
10
Umumnya reseptor-reseptor hormon steroid mempengaruhi transkripsi gen. Reseptor steroid meregulasi transkripsi gen melalui
beberapa mekanisme, tidak semuanya membutuhkan interaksi langsung dengan DNA. Peran estrogen yang penting adalah memodifikasi aktifitas
hormonnya sendiri dan yang lainnya dengan mempengaruhi konsentrasi reseptor. Estrogen meningkatkan respon jaringan target untuknya sendiri
dan terhadap progesteron serta androgen dengan meningkatkan konsentrasi reseptornya sendiri.
29
Universitas Sumatera Utara
Estrogen dapat meningkatkan pertumbuhan mioma uteri memalui up-regulation dari ekspresi EGFR dan PDGF dan dengan down-regulating
ekspresi aktivin dan miostatin. Demikian juga dengan progesteron dapat mempengaruhi pertumbuhan mioma uteri dengan up-regulating ekspresi
EGF dan TGF- β3. Sebaliknya, progesteron juga dapat menghambat
pertumbuhan mioma dengan down-regulating ekspresi IGF-I. Peranan sebenarnya dari steroid seks, bagaimana mereka berinteraksi dengan
faktor pertumbuhan dan bagaimana mereka mempengaruhi atau mengatur pertumbuhan mioma belum dapat dimengerti. Namun, dengan
menggunakan konsep kemampuan seks steroid mempengaruhi pertumbuhan, beberapa antagonis progesteron anti progestin, SPRMs
selective progesterone receptor modulators dan SERMs selective estrogen receptor modulators telah diajukan mempunyai potensi
terapeutik untuk penanganan mioma.
11
Gambar 3. Regulasi hormon steroid terhadap faktor pertumbuhan
dikutip dari 11
Universitas Sumatera Utara
Beberapa bukti klinis dan biokimiawi menunjukkan peranan progesteron dalam patogenesis mioma uteri. Telah ditunjukkan bahwa
progesteron dapat merangsang aktivitas mitosis dan proliferasi mioma. Kawaguchi dkk 1989 menemukan peningkatan aktivitas mitosis pada
mioma pada fase sekresi siklus menstruasi yang menunjukkan bahwa pertumbuhan mioma dipengaruhi oleh kadar progesteron. Tiltman 1985
melaporkan bahwa pemberian medroksiprogesteron asetat meningkatkan aktivitas mitosis mioma secara bermakna dibandingkan dengan kelompok
yang tidak diobati. Pengobatan dengan antagonis progesteron RU-486 mifepriston telah dilaporkan untuk merangsang regresi mioma dengan
mengurangi immunoreaktivitas RP, yang menunjukkan pengaruh langsung anti progesteron. Sebaliknya, progestin dapat menghambat
pengecilan mioma yang diinduksi GnRH agonis. Brandon dkk 1993 menunjukkan peningkatan mRNA RP dan kadar protein pada mioma
bersamaan dengan peningkatan proliferasi yang berhubungan dengan antigen Ki-67 dibandingkan terhadap miometrium normal, yang
menunjukkan hubungan dari sinyal yang diperantarai progesteron dengan pertumbuhan mioma. Hasil ini mendukung pandangan bahwa progesteron
memegang peranan penting dalam pertumbuhan mioma uteri.
30
Pada jaringan perifer kulit dan jaringan lemak dan ovarium, aromatase mengkatalisasi pembentukan estrogen, yang mencapai
jaringan mioma melalui sirkulasi. Selain itu, aromatase pada jaringan mioma mengubah androstenedion yang berasal dari adrenal atau ovarium
menjadi estrogen secara lokal. Estrogen yang poten secara biologis,
Universitas Sumatera Utara
estradiol, menginduksi produksi dari RP dengan cara berikatan dengan RE-
α. RP penting sebagai respon dari jaringan mioma terhadap progesteron yang disekresikan oleh ovarium. Progesteron dan RP sangat
diperlukan terhadap pertumbuhan tumor, meningkatkan proliferasi sel dan survival dan meningkatkan pembentukan matriks ekstraselular. Pada
ketiadaan progesteron dan RP, estrogen dan RE- α tidak mencukupi untuk
pertumbuhan mioma. Pewarnaan imunuhistokimia pada jaringan mioma menunjukkan lokalisasi nukleus dari RE-
α atau RP pada sel-sel otot polos. Faktanya bahwa aromatase inhibitor atau antiprogestin yang dapat
mengecilkan ukuran tumor menunjukkan dukungan dari mekanisme ini dari pertumbuhan mioma gambar 4.
2
2.4 Reseptor Estrogen
