estradiol, menginduksi produksi dari RP dengan cara berikatan dengan RE-
α. RP penting sebagai respon dari jaringan mioma terhadap progesteron yang disekresikan oleh ovarium. Progesteron dan RP sangat
diperlukan terhadap pertumbuhan tumor, meningkatkan proliferasi sel dan survival dan meningkatkan pembentukan matriks ekstraselular. Pada
ketiadaan progesteron dan RP, estrogen dan RE- α tidak mencukupi untuk
pertumbuhan mioma. Pewarnaan imunuhistokimia pada jaringan mioma menunjukkan lokalisasi nukleus dari RE-
α atau RP pada sel-sel otot polos. Faktanya bahwa aromatase inhibitor atau antiprogestin yang dapat
mengecilkan ukuran tumor menunjukkan dukungan dari mekanisme ini dari pertumbuhan mioma gambar 4.
2
2.4 Reseptor Estrogen
Reseptor estrogen RE merupakan anggota dari super famili reseptor nukleus, dimana kebanyakan berasal dari sumber yang sama
gambar 5. Super famili ini terdiri dari 18 anggota reseptor, yang dibagi menjadi reseptor nukleus kelas I dan kelas II. Reseptor nukleus kelas I
termasuk reseptor hormon steroid : reseptor estrogen a dan b RE ab, reseptor progesteron A dan B RP AB reseptor glukokortikoid RG,
reseptor mineralokortikoid RM, dan reseptor androgen RA.
31
Universitas Sumatera Utara
Gambar 4. Efek biologis dari estrogen dan progesteron pada jaringan mioma
dikutip dari 2
Yang termasuk reseptor nukleus kelas II, reseptor asam retinoat RAR abc, reseptor retinoid X RRX abc, reseptor vitamin D RVD,
reseptor peroxisome proliferator activated receptor PPAR acd dan reseptor thyroid RT ab. Semua reseptor dari super famili reseptor
nukleus menghambat faktor transkripsi, dimana menjadi aktif saat berikatan dengan ligan mereka yang sama asalnya.
31
Universitas Sumatera Utara
Gambar 5. Super famili reseptor nukleus
dikutip dari 31
17β - estradiol estrogen merupakan ikatan ligan utama pada RE-
αβ. Estrogen disekresikan kedalam pembuluh darah oleh korteks kelenjar adrenal dan gonad serta memegang peranan yang menonjol
dalam memperantarai perkembangan seksual, fungsi reproduksi, proliferasi dan difrensiasi dari berbagai jaringan melalui RE. Sebagai
contoh, interaksi EstrogenRE- α bertanggung jawab untuk proliferasi
payudara dan jaringan uterus yang dirangsang estrogen. RE- α pertama
sekali diisolasi pada tahun 1962, dan gen yang berhubungan di klon pada tahun yang sama dan berlokasi pada lengan panjang dari kromosom 6
6q24-q27; sekarang 6q25.1. Tiga dekade kemudian pada tahun 1993, RE-
α pertama tikus percobaan diciptakan dan menemukan bahwa perkembangan mungkin tanpa RE-
α. Pada waktu itu, hanya RE-α yang difikirkan menjadi reseptor yang memperantarai respon pada estrogen,
tetapi pada tahun 1996 telah di klon REβ dan berlokasi pada kromosom 14 14q23.2.
31
Universitas Sumatera Utara
Estrogen berikatan dengan afinitas yang tinggi pada RE, sementara hasil metabolik estrogen seperti estron dan estriol, berikatan dengan
afinitas yang lebih rendah. Aksi estrogenik dapat dipengaruhi secara farmakologi oleh anti estrogen dan SERMs. SERMs yang pertama sekali
di coba adalah tamoxifen pada tahun 1970 dan sampai sekarang tamoxifen menunjukkan pengaruh pada terapi ajuvan dari kanker
payudara dengan RE + pada wanita premenopause.
31
Uterus merupakan jaringan target yang sensitif terhadap estrogen memiliki kedua reseptor dalam jumlah yang banyak. Namun reseptor ini
juga ditemukan di jaringan yang lain, contoh RE- α banyak dijumpai juga
pada ginjal, hati dan jantung. RE- β juga dijumpai pada jaringan otak, paru,
saluran pencernaan dan folikel ovarium.
22,26
Pada seluruh sel endometrium dan miometrium, ekspresi RE mencapai maksimum pada fase folikuler akhir. Selama fase luteal awal,
ekspresi RE menurun, diikuti dengan peningkatan pada pertengahan dan akhir fase luteal. Perubahan ini menggambarkan perubahan siklus
estradiol. Walaupun RE- β dijumpai pada endometrium manusia, namun
kurang menonjol dibandingkan RE- α dan memperlihatkan perubahan yang
minimal selama siklus menstruasi.
22
Lingkungan dalam mioma uteri bersifat hiperestrogenik dan hipersensitif terhadap estrogen.
Mioma uteri menciptakan lingkungan hiperestrogeniknya sendiri, yang diperlukan untuk pertumbuhan dan
pemeliharaan mereka mioma uteri. Mioma uteri memiliki RE dan RP yang lebih banyak daripada sekelilingnya jaringan miometrium
Universitas Sumatera Utara
normal
18,25,26,27
sehingga mioma uteri mengikat estrogen lebih banyak dan mioma uteri juga sangat sedikit merubah estradiol menjadi estron
lemah. Tidak dijumpai perbedaan RE yang signifikan berdasarkan ukuran massa mioma uteri.
32
Selain itu, teori mengenai kadar aromatase sitokrom 450 yang lebih tinggi pada mioma dibandingkan dengan miosit normal. Aromatase
sitokrom 450 merupakan kelompok enzim yang terlibat dalam biosintesis hormon steroid juga aktivasi metabolik karsinogen. Isoform sitokrom yang
spesifik ini mengkatalisasi konversi androgen menjadi estrogen pada beberapa jaringan. Diduga sel-sel mioma uteri mensintesis estrogen in-
situ.
18
Estrogen dapat menyebabkan pembesaran tumor dengan meningkatkan produksi matriks ekstraseluler.
22,25
Bukti akumulatif mendukung konsep bahwa estrogen sangat berhubungan dengan tumorigenesis dan pertumbuhan mioma. Estrogen
menggunakan efek fisiologinya pada sel-sel target dengan berikatan pada reseptor nukleus spesifik yaitu RE-
α dan RE-β. RE-β dapat dianggap homolog dengan RE-
α pada daerah ikatan DNA dan daerah ligand- binding. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa baik mRNA RE-
α dan RR-
β diekspresikan pada miometrium dan mioma. Sakaguchi dkk 2003 melaporkan bahwa kadar mRNA RE-
α dan RE-β pada miometrium berubah selama siklus menstruasi, tetapi kadar mRNA RE-
α lebih menonjol daripada mRNA RE-
β. Dua orang penulis telah melaporkan bahwa kadar mRNA RE-
α dan RE-β meningkat pada mioma dibandingkan dengan miometrium. Telah dilaporkan bahwa baik RE-
α dan RE-β dapat
Universitas Sumatera Utara
menstimulasi transkripsi dari gen target, walaupun aktivasi dari RE- β lebih
rendah daripada RE- α.
30
2.5 Reseptor Progesteron
