disease
terkait mutasi gen PTEN
Phosphatase with tensin homology gene
, sindrom Werner terkait mutasi gen WRN serta karsinoma sel renal papiler terjadi
kerentanan pada lokus 1q21 dan goiter multinoduler familial kerentanan pada lokus 19p13.2 Kondo
et al.
, 2006
2.5 Patogenesis Karsinoma Tiroid Papiler Klasik dan Varian Folikuler
Karsinoma tiroid terjadi akibat akumulasi dari sejumlah perubahan di tingkat genomik mutasi yang dikenal sebagai instabilitas genomik. Berbeda dengan KTF,
pada KTP kromosom masih diploid atau mendekati diploid dengan frekuensi
Loss of Heterozygosity
LOH yang lebih jarang. Perbedaan pola instabilitas kromosom ini menunjukkan bahwa kedua tipe karsinoma tiroid ini melalui jalur molekuler yang
berbeda. Selanjutnya, instabilitas genomik memicu progresi neoplasma tiroid melalui peningkatan aktivasi onkogenik hingga terhindar dari apoptosis. Serupa dengan
karsinoma di berbagai organ, proses karsinogenesis pada tiroid terjadi melalui berbagai tahapan
multi-step
sehingga menimbulkan berbagai perubahan yang dapat diamati secara histologik Viglietto
et al
., 2012.
Gambar 2.4 Kaskade karsinogenesis neoplasma tiroid Viglietto
et al
., 2012. Terdapat tiga jalur utama perubahan biologi molekuler pada tumor-tumor yang
berasal dari sel epitel folikel tiroid yaitu TSHcAMP, MAP kinase MAPK dan P13KAKT.
Jalur mitogenik dan diferensiasi TSHcAMP terlibat
pada hipertiroidisme sedangkan jalur mitogenik MAPK terlibat dalam perkembangan
karsinoma tiroid dan jalur P13KAKT mempengaruhi perkembangan karsinoma yang masih berdiferensiasi maupun yang berdiferensiasi buruk. Mutasi reseptor TSH
TSHR maupun
Guanine nucleotide-
binding α subunit 1 GNAS1 memicu proliferasi sel pada nodul hiperfungsi tiroid maupun adenoma melalui aktivasi GSα-
adnylyl cyclase-c
AMP. Mutasi TSHR dan GNAS1 jarang ditemukan pada keganasan
tiroid, meskipun beberapa laporan kasus pernah menunjukkan adanya mutasi GNAS1 pada karsinoma tiroid berdiferensiasi baik Kondo
et al.,
2006.
Gambar 2.5
Jalur sinyal sel pada neoplasia sel folikuler Kondo
et al
., 2006. Secara umum, karsinogenesis KTP terjadi melalui jalur kaskade RAS-BRAF-
MAPK. Tata ulang RET dan TRK merupakan karakteristik KTP yang berkaitan dengan pecahnya rangkaian DNA. Sedangkan penelitian lain menemukan rendahnya
tata ulang kedua gen ini pada KTP dengan mutasi BRAF. Sehingga diketahui adanya dua mekanisme utama pada KTP dalam aktivasi kaskade ini yaitu tata ulang RET
atau NTRK1
Neurotrophic tyrosine kinase receptor1
dan aktivasi
point mutation
pada BRAF, hanya diperlukan salah satu dari kedua mekanisme ini. Tata ulang RET
atau NTRK selanjutnya menyandi reseptor tirosin kinase TRK transmembran Chien
et al
, 2012. Sedangkan aktivasi
point mutation
pada BRAF, akan menjadi komponen
signaling intermediet
dari jalur MAPK, hal ini terjadi terutama pada tumor yang bersifat sporadik Chien
et al
, 2012; Fuhrer
et al.
, 2006; Viglietto
et al
., 2012 Tata ulang gen RETPTC diketahui sebagai alterasi genetik spesifik pertama pada
karsinogenesis tiroid. Gen RET mengkode reseptor tirosin kinase dari
glial cell- derived nervous growth factor
dan secara endogen terekspresi pada sel neuroendokrin. Terjadi ekspresi yang salah dari potongan gen RET pada melalui fusi
promotor pada regio N-terminal dari gen terkait disebut PTC-1,2 dan seterusnya dan regio C-terminal fungsional dari gen RET mengandung tirosin kinase. Hasilnya
adalah aktivasi RAS-RAF-MAPK
signaling
. Saat ini teridentifikasi lebih dari 8
protein chimera
RETPTC pada
karsinoma tiroid, dimana RETPTC-1 inv10q11.2;q21 dan RETPTC-3 atau ELE1-RET inv10q11.2;q10 terhitung
kira-kira 80 dan merupakan fusi gen yang tersering Chien
et al
, 2012. Keduanya melibatkan inversi pada lengan panjang kromosom 10, menghasilkan perpaduan
antara RET dengan gen Histone H4
histone protein nucleosome
pada RETPTC-1 atau RET dengan
nuclear receptor coactivator
4 NCOA4 pada RETPTC-3 Chien
et al.
, 2012; Santoro
et al.
, 2006. Tata ulang gen RETPTC spesifik untuk tumor yang memiliki arsitektur klasik
dan mikrokarsinoma dan prevalennya ditemukan lebih tinggi 30 sampai 65 pada keganasan yang disebabkan oleh radiasi
Chernobyl-tumor
dan lebih jarang 5
sampai 15 pada kanker yang sporadis. KTP varian klasik berkaitan dengan RETPTC1 Chien
et al.
, 2012.
Gambar 2.6 Tata ulang gen RETPTC. A.Skema tampilan mekanisme molekuler terbentuknya
onkogen PTC. B.Perbandingan antara protoonkogen RET dan onkogen RETPTC Viglietto
et al
., 2012 Tata ulang gen lainnya pada KTP adalah inversi kromosom 7q menghasilkan fusi
antara BRAF dan AKAP 9
A-kinase anchor protein 9 gene
. Fusi protein ini meningkatkan aktivitas kinase. Sepertiga sampai setengah dari kasus KTP ditemukan
gain-of-function mutation
pada gen BRAF Chien
et al
, 2012; Constantine
et al,
2007 . BRAF berlokasi pada kromosom 7q32, dan terjadi transversi
thymine
ke
adenine
yang menyebabkan perubahan
valine
menjadi
glutamate
pada kodon 600 BRAF V
600E
Constantine
et al.,
2007; Salajegheh
et al.
, 2008. Mutasi pada BRAF V
600E
dapat menyebabkan aktivasi RAF kinase dan secara in vitro dapat menyebabkan transformasi sel dengan efikasi yang lebih tinggi daripada
wild-type A
B
BRAF. Mutasi BRAF V
600E
dilaporkan sebagai defek molekular yang sering terjadi pada KTP
yang sporadis berkisar antara 36 sampai 69 dan pada KTP klasik antara 29-69. Sementara tata ulang gen AKAP9BRAF inv7q21-22q34 terjadi
pada
radiation-induced
karsinoma tiroid. Mutasi BRAF berkaitan dengan tumor yang lebih agresif, sehingga memiliki prognosis yang buruk Chien
et al.
, 2012. Seperti halnya yang sering dijumpai pada KTF, 13 KTPVF mengalami
translokasi kromosom t2;3q13;p25 yang menggabungkan faktor transkripsi khusus tiroid PAX8 ke PPAR
ɤ , reseptor hormon inti yang secara normal terlibat dalam diferensiasi sel berbagai jaringan.
Selanjutnya ditemukan bahwa terdapat hubungan antara adanya translokasi PAX8-PPAR
ɤ dengan KTPVF yang multifokal dan dengan invasi vaskuler. Sehingga tata ulangnya ini kemungkinan berperan
memicu proses metastasis Chien
et al.,
2012; Salajegheh
et al.
, 2008. Translokasi PAX8-PPAR
ɤ juga disertai mutasi BRAF non konvensional K
601E
yang menimbulkan penggantian lisin oleh glutamat pada kodon 601 BRAF K
601E
, akibatnya terjadi peningkatan aktivitas kinase seperti yang terjadi pada mutasi BRAF
V
600E
pada KTP klasik. Namun aktivitas kinase BRAF V
600E
2,5 kali lebih besar daripada aktivitas kinase oleh BRAF K
601E
. Penelitian Trovisco dkk meyakinkan bahwa mutasi BRAF K
601E
spesifik untuk KTPVF Chien
et al.,
2012; Salajegheh
et al.
, 2008. Berikutnya juga dilaporkan bahwa pola mutasi Ras pada KTF serupa dengan yang
terjadi pada sekitar 21 KTP terutama KTPVF. Hal ini menunjukkan kemungkinan
korelasi yang sangat kuat antara mutasi Ras dengan diferensiasi folikuler pada karsinogenesis tiroid. Terdapat tiga protoonkogen Ras, diantaranya HRAS pada
kromosom 11p11, KRAS pada kromosom 12p12, dan NRAS pada kromosom 1p13 merupakan kelompok famili besar protein yang berikatan dengan guanosin
triposfat GTP Salajegheh
et al.
, 2008. Mutasi pada karsinoma tiroid ini melibatkan kodon 61 dari HRAS dan NRAS. Diketahui bahwa insiden mutasi Ras lebih jarang
dijumpai pada karsinoma tiroid yang berdiferensiasi baik dibandingkan dengan yang berdiferensiasi buruk maupun yang anaplastik. Hal ini membuktikan bahwa mutasi
Ras berhubungan dengan progresi tumor Kondo
et al.,
2006. Selain keseluruhan proses intraseluler tersebut, progresi KTP berkaitan dengan
berbagai proses ekstraseluler seperti interaksi antar sel maupun interaksi sel dengan ECM yang pada akhirnya juga mempengaruhi kondisi intraseluler gambar 2.7.
Fibroblast growth factor
FGF dan reseptornya FGFR merupakan regulator penting dalam proses tomorigenesis maupun angiogenesis pada KTP. Pada berbagai
karsinoma tiroid akan terekspresi FGFR1, FGFR3 maupun FGFR4, sedangkan FGFR2 hanya terekspresi pada tiroid normal dewasa. FGFR4 akan terekspresi pada
fenotip yang agresif mempengaruhi proliferasi, migrasi maupun diferensiasi sel. Selain itu reseptor tirosin kinase MET yang merupakan reseptor untuk
hepatocyte growth factor
HGF diketahui terekspresi kuat pada KTP 77-93 dan berkaitan dengan motilitas, kemampuan invasif dan memicu angiogenesis Kondo et al., 2006.
Gambar 2.7 Interaksi antar sel dengan sel dan sel dengan ECM pada karsinoma tiroid Kondo
et al
., 2006. Ligan
Vascular endothelial growth factor
VEGF seperti VEGFA, VEGFB, VEGFC dan VEGFD berikatan dengan reseptornya dan memicu proliferasi sel
endotel dan limfatik. Ditemukan bahwa overekspresi VEGFC dan VEGFD pada KTP berkaitan dengan densitas metastasis limfatik maupun KGB. Keseluruhan interaksi
ini juga dapat meningkatkan regulasi fibronektin pada KTP yang tidak invasif. Fibronektin merupakan protein matriks ekstraseluler yang mengatur adesi, migrasi,
invasi tumor dan metastasis. Molekul adesi ini secara umum menghubungkan sel ke kolagen atau substrat proteoglikan ECM lainnya. Pada kasus KTP yang invasif terjadi
penurunan ekspresi fibronektin dan kemampuan adesinya didegradasi oleh MMP Kondo
et al
., 2006.
2.6 Gejala klinis dan Makroskopis
