pasien risiko tinggi. Pedoman ATA menganjurkan penekanan TSH dibawah 0.1 mIUmL untuk kelompok risiko tinggi dan antara 0.1-0.5 mIUmL untuk kelompok
risiko rendah McGriff
et al.
, 2004. Komponen terakhir pada strategi penanganan global kasus KTP adalah surveilens.
Lonjakan terjadinya tumor dipantau secara periodik oleh klinisi yang berpengalaman. Pengukuran TSH, Tg dan anti-TG serum, USG servikal dan scan RAI sensitif untuk
adanya lesi sisa atau kekambuhan Cooper
et al.
, 2006. Terapi terbaru untuk pasien dengan KTP lanjut dan metastatik meliputi pemberian
agen rediferensiasi, dimana agen tersebut memiliki target pada jalur RAS, BRAF, VEGF dan reseptornya, jalur reseptor EGF dan jalur angiogenik lain dengan agen
seperti thalidomide dan proteasome Xing
et al.,
2005; Ito
et al
., 2007.
2.10 Struktur, Jenis dan Fungsi Umum Matriks Metalloproteinase MMP
MMP merupakan famili endopeptida yang tergantung pada zinc. MMP sering disebut sebagai kelompok protease metzincin karena selalu menyediakan corak pengikat zinc
yang tersimpan ada bagian katalitik aktifnya. MMP pertama kali ditemukan oleh Jerome Gross dan Charles Lapiere pada tahun 1962 ketika mengetahui adnya
aktivitas enzimatik selama metamorfosis ekor kecebong. Mereka menemukan bahwa triple helix kolagen didegradasi jika ekor kecebong ditempatkan pada matriks
kolagen kecebong yang bermetamorfosis Ansari
et al.
, 2013; Loffek
et al.
, 2011.
MMP dilepaskan sebagai proenzim yang tidak aktif, tetapi selanjutnya diaktifkan oleh berbagai faktor yang dikendalikan oleh TIMP
tissue inhibitors of matrix metalloproteinases
. Kelompok famili TIMP dibentuk oleh empat enzim. Kondisi patologis akan timbul jika terjadi ketidakseimbangan tingkat MMP dan TIMP.
Berbagai penelitian juga melaporkan bahwa peningkatan ekspresi MMP memicu berbagai penyakit inflamasi, keganasan dan degeneratif. Disinilah pentingnya
aktivitas penghambat MMP dalam terapi Ansari
et al.
, 2013. Seperti yang tampak pada gambar 2.13, MMP memiliki tiga domain utama, yaitu:
1 Pro-peptida yang berperan menjaga enzim dalam bentuk tidak aktif. Domain
ini mengandung “
Cystein switch
” yakni residu
cystein
unik dan selalu terjaga, yang berinteraksi dengan zinc pada bagian aktif. Saat aktivasi enzim, bagian
ini akan dipecah secara proteolitik oleh furin secara intraseluler atau MMP lainnya dan protease serin secara ekstraseluler.
2 Domain katalitik yang menjadi penanda struktural corak pengikat zinc. Ion
Zn2+, diikat oleh tiga residu histidin membentuk area aktif. Area aktif ini berjalan secara horizontal melewati molekul sebagai celah dangkal dan
berikatan dengan substrat. 3
Bagian penghubung
hinge region
merupakan sebuah jembatan lentur atau bagian penghubung yang terbuat dari 75 rantai asam amino berfungsi untuk
menghubungkan domain katalitik dengan domain terminal-C. Bagian ini sangat penting untuk menjaga stabilitas enzim.
4 Domain terminal-C yang menyerupai hemopexin merupakan domain yang
rangkaiannya menyerupai protein serum hemopexin. Rantai polipeptida domain ini tersusun dalam empat lembaran β yang simetris. Permukaan datar
yang disediakan oleh struktur ini dipercaya terlibat dalam interaksi antar protein dan merupakan penentu spesifisitas substrat, contohnya: TIMP
berinteraksi pada area ini.
Gambar 2.13 Struktur Matriks Metaloproteinase MMP Ansari
et al.
, 2013 Kemampuan MMP dalam menghancurkan berbagai komponen matriks
ekstraseluler ECM menunjukkan bahwa berperan utama dalam remodeling ECM yang signifikan selama perkembangan embryogenik karena remodeling ECM
merupakan bagian penting dalam pertumbuhan dan morfogenesis jaringan. Ini juga didukung oleh penelitian terbaru yang menunjukkan peranan penting MMP sebagai
jaringan sinyal pengatur komponen ekstraseluler yang mempengaruhi kondisi seluler
Loffek
et al.,
2011. Secara sistematis, beberapa fungsi seluler MMP selama perkembangan dan fisiologis normal, yaitu sesuai gambar 2.15 Ansari
et al.
, 2013: 1
Membantu migrasi sel melalui degradasi molekul ECM 2
Mengubah perangai seluler dengan mengubah lingkungan mikro ECM 3
Membantu aktivitas molekul aktif secara biologis dengan pemecahan langsung,
pelepasan dari
simpanan, atau
memodulasi aktivitas
penghambatnya.
Gambar 2.14 Fungsi seluler MMP selama perkembangan dan fisiologis normal.
Berdasarkan spesifisitas MMP terhadap komponen ECM, MMP dibagi menjadi kelompok kolagenase,
gelatinase, stromelysin dan matrilysin. Sedangkan diantara
delapan kelas struktural MMP, 5 disekresikan dan 3 lainnya merupakan MMP tipe membran MT-MMP Ansari
et al
., 2013. Tabel 2.6
Jenis Matriks Metaloproteinase Ansari
et al
., 2013 Jenis MMP
Kelas struktural Nama umum
MMP-1 Simple hemopexin domain
Kolagenase-1, interstitial Kolagenase, fibroblast kolagenase, tissue kolagenase
MMP-2 Gelatin-binding
Gelatinase A, 72-kDa gelatinase, 72-kDa typeIV kolagenase, neutrophil gelatinase
MMP-3 Simple hemopexin domain
Stromelysin-1, transin-1, proteoglikanase, protein pengaktivasi prokolagenase
MMP-7 Minimal domain
Matrilysin, matrin, PUMP1, small uterine metalloproteinase
MMP-8 Simple hemopexin domain
Kolagenase-2, kolagenase neutrophil, kolagenase PMN, kolagenase granulosit
MMP-9 Gelatin-binding
Gelatinase B, gelatinase 92-kDa, kolagenase 92- kDa tipe IV
MMP-10 Simple hemopexin domain
Stromelysin-2, transin-2 MMP-11 Furin-activated dan Stromelysin-3
MMP-12 Simple hemopexin domain
Metalloelastase, elastase makrofag, metalloelastase makrofag
MMP-13 Simple hemopexin domain
Kolagenase-3 MMP-14
Transmembrane MT1-MMP, MT-MMP1
MMP-15 Transmembrane
MT2-MMP, MT-MMP2 MMP-16
Transmembrane MT3-MMP, MT-MMP3
MMP-17 GPI-linked
MT4-MMP, MT-MMP4 MMP-18
Simple hemopexin domain Kolagenase-4 Xenopus
MMP-19 Simple hemopexin domain
RASI-1, MMP-18 MMP-20
Simple hemopexin domain Enamelysin
MMP-21 Vitronectin-like insert
Homolog dari Xenopus XMMP MMP-22
Simple hemopexin domain CMMP pada ayam
MMP-23 Type II transmembrane
Cysteine array MMP CA-MMP, femalysin, MIFR,MMP-21MMP-22
MMP-24 Transmembrane
MT5-MMP, MT-MMP5 MMP-25
GPI-linked MT6-MMP, MT-MMP6, leukolysin
MMP-26 Minimal domain
Endometase, matrilysin-2 MMP-27
Simple hemopexin domain MMP-28
Furin-activated and secreted Epilysin
Tanpa nama Simple hemopexin domain
Mcol-A pada tikus Tanpa nama
Simple hemopexin domain Mcol-B pada tikus
Tanpa nama Gelatin-binding
Gelatinase 75-kDa pada ayam
Dalam proses keganasan, peranan MMP juga menyerupai yang terjadi dalam proses fisiologis namun terjadi ketidakseimbangan dengan aktivitas penghambatnya.
Terjadi degradasi komponen ECM pada membran basalis dan jaringan ikat interstisial yang tersusun atas kolagen, glikoprotein dan proteoglikan. Suatu karsinoma pertama-
tama harus menembus membran basalis dibawahnya, kemudian melintasi jaringan ikat, dan secara cepat mencapai sirkulasi dengan cara menembus membran basalis
pembuluh darah. Proses ini berulang lagi jika emboli sel tumor mengalami ekstravasasi ke tempat jauh. Invasi melalui ECM mengawali kaskade metastasis dan
merupakan proses aktif yang melibatkan beberapa tahap, diantaranya perubahan interaksi antara sel tumor dengan sel, degradasi ECM, perlekatan ke komponen
terbaru ECM dan migrasi sel tumor Kumar
et al.
, 2010. MMP terlibat dalam tahap kedua proses invasi yaitu degradasi lokal membran
basalis dan jaringan ikat interstisial. Sekresi MMP tersebut dapat berasal langsung dari sel tumor atau dari induksi terhadap sel stroma seperti fibroblast dan sel
inflamasi. Protease lain yang juga disekresikan yaitu
cathepsin D
dan
urokinase plasminogen activator
. MMP mengatur invasi tumor tidak hanya dengan cara mengubah komponen yang tidak larut pada membran basalis dan matriks interstisial,
tetapi juga dengan pelepasan
growth factor
yang disimpan ECM Kumar
et al.
, 2010; Bouchet
et al.
, 2014.
2.11 Fungsi Matriks Metaloproteinase 9 MMP-9Gelatinase
