efek estrogen terhadap vaskuler dan aktivasi mediator faktor pertumbuhan. Dimana estrogen dapat mengakibatkan
vasodilatasi sementara.
32
2.2.2. Aromatase P450
Adalah suatu enzim yang mengkatalis androstenedion menjadi estrone. Aromatase P450 dihasilkan oleh gen Cyp 19A dan termasuk
kedalam cytocrome hemo-protein enzime complex. Gen Cyp19 p450arom berlokasi pada regio 21,2 pada lengan panjang
kromosom 14 15q21.2. Gen ini terdiri dari 30 kode genetik dan 93 regio regulasi total panjang sekitar 123 kb. Regio regulasi ini
dibedakan atas 10 promoter yang meregulasi signal jaringan yang spesifik. Setiap promoter meregulasi sekuens DNA yang spesifik.
Pada manusia terdapat sekitar 8 dari 10 promoter. Promoter spesifik digunan untuk regulasi organ gonad, tulang, otak, vaskuler,
lemak, kulit, hepar fetal, dan plasenta untuk biosintesa estrogen manusia yang spesifik.
32,33
Berbagai subset enzim sitokrom P450 memegang peran penting dalam jaringan adrenal, gonad atau jaringan perifer, yaitu:
•
CYP11A1 juga dikenal sebagai P450scc or P450c11a1 terdapat dalam mitochondria adrenal, efek yang ditimbulkan adalah
“aktifitas yang sebelumnya diketahui sebagai 20,22-desmolase” steroid 20α-hydroxylase, steroid 22-hydroxylase, cholesterol side
chain scission.
32
Universitas Sumatera Utara
•
CYP11B1 encoding protein P450c11β ditemukan dalam
membran dalam mitokondria korteks adrenal, memiliki steroid 11β-hydroxylase, steroid 18-hydroxylase, and steroid 18-
methyloxidase activitas.
•
CYP11B2 encoding protein P450c11AS, ditemukan hanya dalam mitokondria zona glomerulosa adrenal, memiliki aktifitas
steroid 11β-hydroxylase, steroid 18-hydroxylase, and steroid 18- methyloxidase.
•
CYP17A1, di dalam retikulum endopasmik korteks adrenal, memiliki aktifitas steroid
17α-hydroxylase and 17,20-lyase.
•
CYP21A1 P450c21 didalam korteks adrenal melakukan aktifitas 21-hydroxylase.
•
33
CYP19A P450arom, aromatase berada dalam retikulum endoplasmik gonad, otak, adipose, dan tempat lain yang
mengaktalisasi aromatisasi androge ke estrogen. Aktifitas aromatase P450 pada endometriosis akan
meningkatkan kadar 17 β estradiol, yang kemudian merangsang sintesis prostaglandin synthase-2 cox-2, yang meningkatkan
konsentrasi PGE2, sitokin imunologi IL1, Tumor Nekroting Factor α.
34,35
Universitas Sumatera Utara
Gambar 9: Ilustrasi biokimia aromatase P450
Pada sisi aktif aromatase P450 mengandung satu heme berpusat pada besi. Besi tersebut berikatan dengan protein P450
melalui ligan tiolat yang berasal dari residu sistei . Sistein ini dan beberapa residu mengapit dilkenal dengan CYPs dan memiliki pola
yang lazim prosite dengan pola [ FW ] - [ SGNH ] - x - [ GD ] - { F } - [ RKHPT ] - { P } - C - [ LIVMFAP ] - [ GAD ] Karena berbagai macam
reaksi yang dikatalisasi oleh CYPs , aktivitas dan sifat dari berbagai CYPs berbeda- beda dalam banyak aspek. Secara umum, siklus
katalitik P450 berlangsung sebagai berikut: •
30
Substrat berikatan dengan situs aktif enzim, di dekat kelompok heme, di sisi yang berlawanan dengan rantai peptida. Substrat
yang terikat tersebut menginduksi perubahan konformasi dari situs aktif, sering mengalihkan molekul air dari posisi koordinasi aksial
Universitas Sumatera Utara
distal besi heme, dan kadang-kadang mengubah besi heme dari - spin rendah ke spin tinggi. Hal ini menimbulkan perubahan dalam
sifat spektral enzim, dengan peningkatan absorbansi pada 390 nm dan penurunan pada 420 nm. Hal ini dapat diukur dengan
perbedaan spektrometri dan disebut sebagai perbedaan spektrum tipe I .
•
31
Perubahan elektronik dari tempat aktif memungkinkan transfer elektron dari NAD P H melalui sitokrom P450 reduktase atau
reduktase lain. Hal ini terjadi dengan cara transfer elektron, mengurangi besi heme Fe ke keadaan Fe.
33
•
• Molekul Oksigen berikatan kovalen pada posisi koordinasi aksial
distal dari besi heme. Ligan sistein adalah donor elektron yang lebih baik dari histidin, dengan akibatnya oksigen yang diaktifkan
pada tingkat yang lebih besar daripada di protein heme lainnya. Namun, terkadang hal ini memungkinkan ikatan, yang disebut
reaksi decoupling , melepas superoksida radikal reaktif yang mengganggu siklus katalitik.
Elektron kedua ditransfer melalui sistem transpor elektron, baik dari reduktase sitokrom P450, ferredoxins, atau sitokrom b5,
mengurangi oksigen ke grup perokso bermuatan negatif.Kelompok perokso terbentuk pada langkah 4 dengan cepat terprotonasi dua
kali oleh transfer lokal dari air atau dari sekitarnya rantai samping asam amino, melepaskan satu molekul air, dan membentuk besi
sangat reaktif V -okso spesies.
32
Universitas Sumatera Utara
•
2.2.3. Imunohistokimia Aromatase P450
