Resistensi Terhadap Isoniazid Acquired Drug Resistance Resistensi Obat Didapat

Menurut penelitian yang dilakukan David dalam Chiang 2013, rata-rata mutasi tiap bakterigenerasi adalah 2,56 X 10 -8 untuk isoniazid, 2,95X10 -8 untuk streptomosin, 2,2X10 -7 untuk etambutol dan 2,25X10 -10 untuk rifampisin. Penelitian lain menunjukkan bahwa rata-rata mutasi terjadi pada seleksi obat alami, tetapi pada kebanyakan OAT hal ini terjadi pada rata-rata 10 -9 mutasi perbagian sel. Hal ini merupakan alasan utama mengapa OAT diberikan banyak kombinasi, karena suatu mutan beresiko mengalami 2 mutasi resisten 10 -18 Da Silva dan Palomino, 2011. Menurut Espinal dalam Patel et al 2012 ketika diobati dengan 1 jenis obat, populasi basil TB awalnya berkurang karena membunuh populasi TB yang sensitif dan pada sputum smear apusan dahak sering memberikan hasil yang negatif menunjukkan bahwa organisme hanya sedikit. Organisme yang bertahan pada fase awal adalah mutan yang resisten obat, kemudian berproliferasi dan akhirnya menyebabkan seluruh populasi basil menjadi resisten obat dan terus menerus melakukan proliferasi sampai jumlah basil yang resisten obat cukup untuk menyebabkan gejala dan pada sputum smear memberikan hasil positif, inilah yang disebut dengan “fall and rise phenomenon”. Menurut Canetti dan Crofton dalam Pinto dan Menzies 2011 jika hanya diobati dengan 1 jenis obat saja, bacillary load organisme melebihi 10 6 dan munculnya strain yang resisten obat pasti terjadi. Jika bacillary load melebihi 10 8 , resistensi berkembang jika hanya 2 obat saja yang digunakan. Bacillary load yang melebihi 10 6 terjadi pada penderita dengan infiltrat tuberkulosis ketika hasil apusan dahak negatif meskipun hasil kulturnya positif dan melebihi 10 8 ketika kavitas ada pada penderita TB dan biasanya sputum direct smear apusan langsung hasilnya positif.

2.6.1 Resistensi Terhadap Isoniazid

Isoniazid merupakan salah satu obat utama dalam pengobatan TB Zhang Yew, 2009; Da Silva dan Palomino, 2011. Isoniazid hanya aktif melawan pertumbuhan kuman M. tuberculosis dan tidak aktif melawan yang bukan M. tuberculosis atau di dalam suasana asam Zhang dan Yew, 2009. Isoniazid memiliki struktur yang sederhana yang berisi cincin piridin dan grup hidrazid Universitas Sumatera Utara yang merupakan komponen penting untuk aktivitas melawan M. tuberculosis. Meskipun strukturnya sederhana, tetapi kerja isoniazid lebih rumit dan strain resisten isoniazid telah diisolasi segera setelah aktivitas anti TB diketahui. Resistensi terhadap isoniazid merupakan proses yang rumit. Mutasi pada beberapa gen termasuk katG, ahpC, inhA, kasA dan ndh telah dihubungkan dengan resistensi isoniazid Da Silva dan Palomino, 2011. Isoniazid merupakan pro-drug yang membutuhkan aktivasi enzim katalaseperoksidase yang dikode oleh katG Zhang dan Yew, 2009; Da Silva dan Palomino, 2011. Aktivasi isoniazid dipengaruhi oleh sintesis asam mikolat dengan menginhibisi NADH-dependent enoyl-ACP reduktase, yang dikode oleh inhA Da Silva dan Palomino, 2011. Mekanisme dua molekuler tersebut telah menunjukkan bahwa penyebab utama resistensi isoniazid yaitu mutasi pada katG dan mutasi pada inhA atau lebih, dalam region promoter Zhang dan Yew, 2009; Da Silva dan Palomino, 2011 . Beberapa penelitian menunjukkan bahwa dari analisa 240 alele menjelaskan hubungan resistensi isoniazid dan menemukan mutasi pada katG, inhA dan ahpC lebih kuat hubungannya dengan resistensi isoniazid, sementara mutasi pada kasA tidak ada hubungannya dengan resistensi Da Silva dan Palomino, 2011. Frekuensi terjadinya mutasi katG dalam strain resisten isoniazid antara 50 sampai 90 dan frekuensi terjadinya mutasi inhA antara 4 sampai 83. Oleh karena itu metode molekuler untuk mendeteksi mutasi katG atau mutasi inhA kemungkinan tidak sensitif untuk mendeteksi adanya resistensi isoniazid Chiang, 2013.

2.6.2 Resistensi Terhadap Rifampisin