Gambar 6. Mekanisme nyeri pada endometriosis yang berhubungan dengan
nyeri pelvis.
27
2.4. Serabut Saraf Endometrium eutopik pada endometriosis
Sangat sedikit yang diketahui tentang endometrium atau
neurogenesis pada uterus, namun mereka dianggap penting dalam pembentukan gejala nyeri terkait endometriosis yang dibuktikan dengan
peningkatan yang sangat signifikan dari ekspresi nerve growth factor NGF.
31
Ada bukti bahwa endometrium eutopik pada wanita dengan endometriosis berbeda dengan endometrium wanita tanpa endometriosis
meskipun penampilan jaringan pada histologi rutin hampir identik dengan
endometrium normal. Endometrium eutopik wanita dengan endometriosis ini menunjukkan berbagai anomali dibandingkan dengan endometrium
wanita yang bebas penyakit yang menunjukkan bahwa defek utama dalam endometriosis mungkin endometrium eutopik.
32,33
Adanya serabut saraf pada endometrium eutopik pada wanita endometriosis diduga muncul karena adanya rangsangan yang memicu
munculnya perkembangan saraf lokal, dan diduga NGF berperan dalam hal ini. NGF di ekspresikan dengan kuat pada kelenjar dan stroma lapisan
fungsional dan basal endometrium penderita endometriosis, dan hal ini tidak diekspresikan pada endometrium eutopik wanita yang tidak
endometriosis.
34
Molekul yang memiliki peran penting dalam neurogenesis termasuk novel neurotrophin-1 B cell-stimulating factor-3 NNT-1BSF-3
dan NGF, brain-derived neurotrophic factor BDNF, neurotrophin-3 NT- 3, neurotrophin-45 NT-45, dan anggota famili glial-cell derived
neurotrophic factor GDNF.
35,36
Pada wanita dengan endometriosis, ekspresi dari neurotrophin, reseptornya dan molekul aktif neuronal lainnya meningkat dibandingkan
dengan wanita tanpa penyakit. Secara khusus, ekspresi NGF dan reseptornya TrkA dan P75 meningkat pada wanita dengan endometriosis,
terutama pada lapisan fungsional dari endometrium. Reseptor ini tidak dijumpai pada endometrium yang normal, tapi dijumpai pada serabut saraf
dan stroma dari endometrium eutopik wanita endometriosis. Ini
menimbulkan dugaan bahwa sekresi neurotrophin dan reseptornya merupakan penyebab pertumbuhan serabut saraf.
37
Selain itu ekspresi berbagai faktor angiogenik dan atau limfoangiogenik utama dan reseptornya yang juga secara neuronal aktif
diketahui berubah kebanyakan meningkat dalam endometrium eutopik dari wanita dengan endometriosis dibandingkan dengan kontrol
endometrium. Sel neuroendokrin, yang dapat menghasilkan zat neuromodulatorik dalam merespon stimulasi neurogenik atau kimia,
meningkat densitasnya secara signifikan pada endometrium wanita dengan endometriosis. NGF dan neurotrophin lainnya, diproduksi oleh
berbagai sel imun termasuk sel T, sel B, makrofag, sel natural killer NK, sel mast dan sel dendritik. Menariknya, sejumlah populasi sel imun ini
diketahui meningkat densitasnya pada endometrium eutopik wanita dengan endometriosis
dan ini mungkin memainkan peran dalam memfasilitasi ekspresi yang terganggu secara lokal dari molekul yang aktif
secara neuronal dalam endometrium eutopik pada endometriosis.
38,39
Endometrium pada wanita endometriosis mungkin menghasilkan sejumlah molekul pengatur dengan efek neurotropik misalnya factor
pertumbuhan saraf untuk memicu pertumbuhan serabut saraf. Lebih
lanjut dari temuan peningkatan ekspresi neurogenesis, endometrium eutopik dari wanita dengan endometriosis mengandung serabut saraf kecil
dan tidak bermielin dalam lapisan fungsional. Serabut saraf tidak dijumpai pada wanita tanpa endometriosis
. Serabut saraf dalam lapisan fungsional
endometrium kemungkinan besar merupakan saraf sensorik C dan
otonom. Pada wanita dengan endometriosis densitas serabut saraf dalam endometrium basal dan miometrium juga meningkat secara signifikan
dibandingkan dengan wanita tanpa endometriosis. Adanya serabut saraf pada wanita dengan gejala nyeri menunjukkan bahwa pada wanita
dengan endometriosis endometrium eutopik mungkin terlibat dalam pembentukan gejala nyeri.
5,7,26,40
Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, patofisiologi rasa nyeri yang dirasakan penderita endometriosis belum dapat diketahui secara
jelas. Bagaimana dapat terjadi jaringan endometrium yang tidak ada serabut saraf dapat menimbulkan nyeri saat berada ditempat yang
berbeda.
26
Adapun serabut saraf yang telah teridentifikasi sampai sekarang adalah serabut saraf A delta, serabut saraf C, dan saraf otonom simpatis.
Schaible dkk, 2002 menunjukkan bahwa serabut saraf yang termielinisasi hanya terdapat pada lapisan basal endometrium sedangkan
serabut saraf yang tidak termielinisasi tersebar pada seluruh jaringan endometriosis.
41
Penelitian Tulandi dkk. 2001 menggunakan penanda marker neurofilamen dan menunjukkan bahwa jarak antara serabut saraf lebih
padat pada wanita endometriosis yang mengeluhkan gejala nyeri dibandingkan yang tidak mengeluhkan gejala nyeri.
42
Penelitian Anaf dkk. 2002 dengan penanda imunohistokimia protein S-110 juga menunjukkan
bahwa intensitas nyeri lebih tinggi pada wanita dengan endometriosis
adenomiotik yang menunjukkan ekspresi nosiseptor dibanding yang tidak.
43
Serabut A delta Aδ adalah serabut saraf bermielin yang
berdiameter 2-5 mikrometer. Serabut saraf ini dapat menghantar dengan kecepatan 12-30 mdetik dalam peranan nyeri cepat dirasakan dalam
waktu kurang dari satu detik serta memiliki lokalisasi yang jelas dirasakan seperti ditusuk, tajam. Serabut C merupakan serabut yang tidak bermielin
dengan kecepatan hantaran 0,4 –1,2 mdetik. Nyeri yang ditimbulkan adalah nyeri lambat dirasakan selama 1 satu detik atau lebih dengan
sifat nyeri tumpul, berdenyut atau terbakar. Dibandingkan dengan serabut
A delta yang hanya ditemukan pada lapisan basal endometrium, rangsang
nyeri hilang timbul lebih dinamik dicetuskan oleh serabut C yang tersebar baik di lapisan basal maupun fungsional endometrium.
44,45
Penelitian Tokushige dkk, 2007 membuka sedikit tabir untuk mengarahkan pada penjelasan atas kondisi ini. Penelitian ini berusaha untuk mencari
apakah terdapat perbedaan kandungan saraf diantara jaringan endometrium penderita endometriosis dan tidak endometriosis. Polyclonal
rabbit anti-protein gene product 9.5 PGP9.5 adalah salah satu penanda yang digunakan dalam penelitian ini. Dengan menggunakan sampel
endometrium dari hasil histerektomi, didapati 10 wanita penderita endometriosis dengan rentang usia berkisar antara 42-46 tahun dan 35
wanita yang non endometriosis dengan rentang usia berkisar antara 38-54 tahun tidak ada yang menopause. Penelitian ini berhasil membuktikan
bahwa tidak ada serat saraf yang terdeteksi pada lapisan fungsional dari
endometrium wanita tanpa endometriosis dan serabut saraf pada penderita endometriosis secara signifikan berbeda dibanding yang bukan
penderita endometriosis. ditemukan serat saraf bermyelin, tidak bermyelin, serta beberapa saraf sensoris pada endometrium. Pada lapisan fungsional
endometrium penderita endometriosis ditemukan serabut saraf sensori C dan sensori Aδ, dan serabut saraf adrenergik pada lapisan basal
endometrium. PGP9.5 adalah penanda seluruh jenis saraf yang sangat spesifik.
25
Gambar 7. Serabut saraf pada lapisan Basal Endometrium dan perbatasan
endometrium – miometrium pada wanita endometriosis yang diwarnai dengan PGP 9,5.
45
Gambar 8. Lapisan fungsional endometrium pada wanita endometriosis.
45
Merujuk pada hasil penelitian yang dilakukan pada tahun 2007 tersebut, banyak penelitian lain dilakukan dengan dasar potensi
penggunaan deteksi serat saraf untuk melakukan diagnosis terhadap endometriosis. Hal ini berhubungan kembali dengan tindakan laparoskopi
yang menjadi baku emas pemeriksaan saat ini. Laparoskopi yang invasif, dengan biaya yang tidak sedikit, serta proses persiapan yang memakan
waktu, mendorong penemuan cara baru untuk diagnosis endometriosis dengan lebih mudah dan lebih cepat.
25,26
Pada tahun 2009, sebuah uji tertutup ganda oleh Al Jefout M dkk, dilakukan untuk mencari kemungkinan penggunaan deteksi serat saraf
sebagai diagnosis endometriosis. Dalam penelitian ini juga digunakan polyclonal rabbit anti-protein gene product 9.5 PGP9.5 sebagai penanda,
diambil dari 99 wanita dengan rentang usia 20-50 tahun, sampel endometrium diperoleh dari hasil biopsi endometrium. Dari penelitian ini
didapatkan bahwa dari 64 orang yang terdiagnosis endometriosis secara laparoskopik, hanya 1 orang yang tidak terdeteksi memiliki serat saraf di
endometriumnya, dan terdapat 6 orang tanpa endometriosis yang ditemukan serat saraf pada endometriumnya. Dalam uji ini didapatkan
spesifisitas 83 dan sensitivitas sebesar 96. Nilai yang diperoleh metode ini cukup baik, bahkan mendekati keakuratan laparoskopi yang
dilakukan oleh ahli ginekologis.
45
Sependapat dengan penelitian pada tahun 2009 tersebut, sebuah uji lain pada tahun 2011 oleh Meibody dkk, yang dilakukan dengan
metode case control dengan menggunakan jaringan endometrium dari hasil biopsi endometrium dari 12 penderita endometriosis dengan rerata
usia 39,5 ± 5,9 tahun dan 15 yang non endometriosis dengan rerata usia 41,6 ± 5,7 tahun yang akan dilakukan tindakan laparoskopi ataupun
laparotomi, untuk memeriksa kelayakan deteksi serat saraf ini sebagai penunjang diagnosis endometriosis, dengan hasil yang juga menetapkan
bahwa deteksi serat saraf dengan menggunakan Polyclonal rabbit anti- protein gene product 9.5 PGP9.5 merupakan penanda diagnosis
endometriosis yang terpercaya. Pada penelitian yang berlangsung selama 2 tahun ini, digunakan metode menyerupai penelitian terawal penelitian
oleh Tokushige dkk tahun 2007. Didapatkan hasil bahwa dari seluruh penderita endometriosis, terdeteksi adanya serat saraf. Pada penderita
non endometriosis, ditemukan 3 dari 15 orang 20 terdeteksi memiliki serat saraf di endometriumnya. Tetap saja, ditemukan densitas serat saraf
yang lebih tinggi secara signifikan bila dibandingkan dengan wanita tanpa
endometriosis.
7
Maka uji ini memberikan kesimpulan bahwa pendeteksian serat saraf dengan menggunakan polyclonal rabbit anti-protein gene
product 9.5 PGP9.5 adalah metode yang baik untuk digunakan secara umum.
46
Bahkan penelitian yang dilakukan Liutkeviciene R dkk, 2013, yang dilakukan dengan metode case control pada 283 sampel endometrium
yang diperoleh dari hasil biopsi tanpa membedakan fase menstruasi, dengan penderita endometriosis sebanyak 131 orang dan 152 orang non
endometriosis, dengan usia berkisar antara 26-46 tahun, menyatakan bahwa densitas serabut saraf dari hasil biopsi endometrium yang diwarnai
dengan PGP 9,5 memiliki akurasi yang hampir sama dibanding dengan laparoskopi dalam mendiagnosis endometriosis. Namun karena PGP 9.5
merupakan alat uji diagnostik yang memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, besar kemungkinan pemeriksaan ini dapat menjadi alat bantu
pada pasien infertilitas untuk menurunkan jumlah tindakan laparoskopi tanpa menurunkan angka penderita endometriosis.
8
Sayangnya penelitian terbaru, yang dilakukan Leslie C dkk, pada bulan Maret 2013, justru memberikan hasil yang kontradiktif terhadap hasil
penelitian-penelitian sebelumnya. Pada penelitian yang dilakukan di King Edward Memorial Hospital ini selama 2006-2011 dengan sampel 47
pasien endometriosis dengan rentang usia 22-53 tahun, 21 pasien non endometriosis dengan rentang usia 21-50 tahun, dengan teknik biopsi
endometrium didapatkan hasil yaitu lebih banyak persentase
terdeteksinya serat saraf di lapisan endometrium pada kasus bukan
endometriosis 29 dibandingkan 19.
7,46
Akhirnya, penelitian ini menyimpulkan bahwa pemeriksaan serat saraf endometrial yang
dilakukan dengan teknik imunohistokimia standar pada spesimen biopsi rutin terbukti tidak sensitif ataupun spesifik untuk mendiagnosis
endometriosis. Oleh sebab itu bila merujuk dari hasil penelitian ini maka patologis dan ginekologis yang ingin menggunakan pendekatan diagnostik
ini harus mempertimbangkan teknik ini.
7,45
Gambar 9. Jaringan Saraf di Endometrium dengan menggunakan
Penanda neuron.
30
Perbedaan tipe serabut saraf pada wanita dengan atau tanpa endometriosis diyakini memiliki peran penting pada mekanisme
munculnya rasa nyeri pada wanita dengan endometriosis. Kemungkinan
mediator inflamasi yang dilepaskan endometrium dapat mengaktivasi atau melakukan sensitisasi terhadap serabut saraf sensoris C, yang
menyebabkan timbulnya rasa nyeri.
5,7,8
Mekanisme ini belum sepenuhnya jelas, tidak diketahui stimulus ataupun kondisi apa yang menyebabkan
tumbuhnya serabut saraf pada endometrium eutopik wanita penderita endometriosis.
44
2.5. Protein Gene Product PGP9.5
Kategori