fungsi untuk meningkatkan kemampuan angiogenesis VEGF. Pada penelitiannnya didapatkan bahwa MMP-9 meningkatkan pelepasan VEGF dari pulau Langerhans
pankreas secara in vitro. Antibodi yang menghambat VEGF akan mengganggu MMP-9 untuk merangsang angiogenik.
MMP mempunyai efek langsung terhadap sel endotelial yang diperlukan untuk migrasi sel dan pembentukan saluran. MMP-2, MMP-9 dan MMP-7
terekspresi pada sel endotel vaskular tumor Amalinei et.al., 2010. Saat berlangsungnya proses degradasi matriks ektraseluler, MMP juga dapat
mengaktivasi beberapa faktor pro-angiogenik seperti VEGF, bFGF basic fibroblast growth factor atau TGF-
β yang berperan dalam memfasilitasi angiogenesis tumor Amalinei et. al. 2010; Chen, 2011.
2.2.2. MMP dalam Proses Keganasan
Karakteristik dasar dari kanker adalah kemampuannya untuk menginvasi jaringan sekitarnya dan metastasis regional dan jauh Petruzzeli, 2000.
Penelitian dasar kanker pada umumnya ditujukan kepada mutasi sel kanker yang menyebabkan gain-of-function onkogen atau loss-of-function tumor
supressor gen. Namun, matriks ekstraseluler tumor, sel stromal pada tumor juga berperan penting terhadap progresi dari tumor Egeblad Werb, 2002.
Matriks ekstraseluler merupakan barrier utama yang harus dilewati sel kanker untuk menimbulkan suatu metastasis. Sel kanker awalnya harus melewati
membran basal epitel, kemudian sel kanker menginvasi ke stroma di sekitarnya. Setelah itu, sel kanker akan memasuki pembuluh darah atau limfatik dan
Universitas Sumatera Utara
ekstravasasi ke organ jauh untuk membuat proliferasi tumor yang baru Vasala , 2008. Proses metastasis ini didukung dengan munculnya dan sekresi beberapa
enzim proteolisis yang akan mendegradasi beberapa komponen matriks ekstraseluler Chen et. al., 2011. Degradasi ini akan membentuk lubang kecil
pada membran basal sekitar pembuluh darah sehingga terjadi ekstravasasi dan invasi sel tumor Morris, Dawson Young, 2009. MMP, famili zinc dependent
endopeptidase, merupakan protease utama yang berperan dalam migrasi sel tumor, penyebaran, invasi jaringan dan metastasis Chen et. al. ,2011.
Disamping itu, terjadinya malignansi juga berhubungan dengan angiogenesis yang memudahkan terjadinya pertumbuhan tumor, memudahkan penyebaran melalui
hematogen. MMP mempunyai peranan terjadinya angiogenesis melalui pelepasan dan aktivasi proangiogenik potensial atau melakukan degradasi terhadap inhibitor
angiogenesis Ahmed Mohammed, 2011. Aktivitas MMP juga berhubungan dengan mekanisme sel kanker terhindar dari respon sistem imun. Beberapa MMP
termasuk MMP-9 mampu menekan proliferasi limfosit T dengan merusak sinyal IL-2R
α Krizkovq et al, 2011. MMP memfasilitasi proses invasi dan metastasis dengan mendegradasi
komponen matriks ekstraseluler. Selain itu juga memperantarai aktivasi faktor pertumbuhan, menekan apoptosis sel tumor, dan merusak perkembangann gradien
kemokin respon imun host serta pelepasan faktor angiogenesis Vasala, 2008.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.3 MMP pada progresi tumor Vasala, 2008
Peningkatan aktivitas MMP telah dideteksi dan menunjukkan hubungan dengan invasi dan metastasis beberapa kanker termasuk ovarium, paru, payudara,
kolorektal dan kanker sel serviks Ahmad Mohammed, 2011. Marguiles et. al. 1992 sebagai pelopor yang menduga bahwa kanker
kandung kemih berhubungan dengan peningkatan aktivitas kolagenase. Selanjutnya, Davies et. al. 1993 melaporkan ekspresi pro MMP-9 dan pro
MMP-2 mempunyai hubungan dengan derajat tumor kandung kemih. Selain itu, ia juga melaporkan bahwa kadar MMP-9 lebih tinggi pada kanker kandung kemih
dibandingkan dengan kontrol. Penelitian Angulo et. al. 2010 dengan studi kasus kontrol pada 11 kontrol dan 31 kasus kanker kandung kemih diperoleh kadar
mRNA MMP-9 dan MMP-2 pada darah tepi lebih tinggi pada kasus dibandingkan kontrol p0.05 dan juga melaporkan bahwa MMP-9 dan MMP-2 mempunyai
hubungan dengan stadium klinis p0.05. Berdasarkan studi terhadap 54 pasien dengan karsinoma sel skuamosa
kepala dan leher didapatkan kadar MMP 1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9
Universitas Sumatera Utara
dan MMP 13 dan lebih tinggi pada jaringan tumor dibandingkan dengan mukosa normal. Selain itu juga diperoleh hubungan yang signifikan kadar MMP-9 dengan
pembesaran kelenjar limfe p0.001 Charoenrat, Rhys-Evans Eccles, 2001. Delektorskaya et. al. 2007 dengan studi kasus kontrol terhadap kanker
kolorektal dengan 92 sampel dengan metastasis jauh kasus dan 73 sampel tanpa metastasis jauh kontrol didapatkan overekspresi MMP-9 61.9 dan MMP-2
46.7 pada kasus dengan p=0.001. Ekspresi MMP-9 di sel kanker mempunyai hubungan signifikan dengan prognosis p=0.032.
Ahmad Mohammed 2011 melakukan studi potong lintang pada 40 sampel jaringan adenokarsinoma kolorektal dan memperoleh adanya perbedaan
yang signifikan antara ekspresi MMP-2 dan MMP-9 in situ mRNA antara jaringan tumor dengan batas reseksi potongan jaringan tersebut p0.001 dan p0.001.
Selain itu, mereka juga melaporkan adanya peningkatan ekspresi MMP-2 dan MMP-9 pada tumor yang menginvasi submukosa sampai ke propria muskularis
dibandingkan dengan tumor yang menginvasi di serosa p0.05 dan p0.05 yang menunjukkan adanya perbedaan ekspresi MMP-2 dan MMP-9 pada kedalaman
invasi tumor. Pada analisa hibridisasi in situ menunjukkan adanya ekspresi mRNA
MMP-2 dan MMP-9 pada sel tumor adenokarsinoma dan sel stroma, terutama yang berdekatan dengan sel kanker. Hal ini mencerminkan dugaan bahwa induksi
ekspresi MMP-2 dan MMP-9 pada sel adenokarsinoma kolorektal distimulus oleh sel stroma. Hal ini mendukung laporan sebelumnya yang menunjukkan ekspresi
MMP diregulasi oleh interaksi tumor-stroma. Sel stroma fibroblas, sel inflamasi
Universitas Sumatera Utara
dan sel endotelial mensekresi berbagai tipe MMP sebagai respon terhadap sitokin, kemokin, extracellular matrix metalloproteinase inducers EMMPRIN
yang disekresikan dari sel tumor sel tumor menggunakan MMP yang dihasilkan untuk merusak membran basal, menginvasi jaringan yang terdekat dan metastasis
organ jauh Ahmed Mohammed, 2011. Sel tumor juga dapat merangsang sel penjamu di sekitar stroma untuk mensekresi enzim MMP atau sebaliknya
Charoenrat, Rhys-Evans Eccles, 2001. Aktivitas MMP diatur pada tiga tahap yaitu transkripsi, aktivasi zimogen
prekursor dan inhibisi oleh inhibitor terutama tissue inhibitors of metalloproteinases TIMPs dan proteinase inhibitor nonspesifik. TIMPs
diekspresi awalnya oleh sel tumor dan berperan dalam sebagai regulator mekanisme aktivasi stroma MMP Amalinei, Caruntu Balan, 2007; Ahmed
Mohammed, 2011. TIMP terdiri dari empat anggota dan berperan kuat dalam mengatur mekanisme aktivasi dan fungsi MMP. TIMP-1 dapat menghambat
kolagenase MMP-3 dan gelatinase. TIMP-2 mengikat MMP-2 dan juga menghambat aktivitas MMP-1, MMP-3, MMP-7 dan MMP-9. Keseimbangan
lokal antara enzim MMP dan inhibitornya merupakan faktor yang sangat penting dalam invasi dan metastasis tumor Charoenrat, Rhys-Evans Eccles, 2001;
Chen, 2011. Penelitian Ikebe et al 1999 terhadap 57 spesimen karsinoma sel skuamosa oral diperoleh kadar TIMP-1 pada spesimen jaringan tumor lebih tinggi
pada kasus non-metastasis dibandingkan kasus metastasis. Pada kasus dengan kadar MMP yang tinggi dan kadar TIMP yang rendah berpotensial untuk terjadi
metastasis.
Universitas Sumatera Utara
Jalur Mitogen-activated protein kinase MAPK dikenal berpartisipasi pada beberapa kaskade dalam pertumbuhan sel, apoptosis, diferensiasi dan metastasis.
Extracellular signal regulating kinase ERK12 dan c-Jun N-terminal kinase JNK, merupakan MAPK mamalia yang utama berperan dalam migrasi sel dan
induksi proteinase, yang menjadi dasar proses metastasis. ERK12 dan JNK berperan dalam mengatur ekspresi MMP. Selain itu, Pl3KAkt dan sinyal MAPK
juga berperan dalam regulasi ekspresi MMP melalui faktor transkripsi termasuk NF-
κB. NF-κB disimpan dalam bentuk inaktif di sitoplasma oleh inhibitor κB I
κB. NF-κB dilepas dari IκBα dan bertranslokasi dari sitoplasma ke nukleus, yang berikatan dengan target gen yang selanjutnya memfasilitasi proliferasi sel,
angiogenesis, dan metastasis. Dengan demikian, penghambatan P13KAkt dan jalur MAPK termasuk NF-
κB merupakan target potensial pengembangan strategi terapi tumor Chen, 2011.
Tahapan MMP dalam proses keganasan yaitu sebagai berikut : • MMP membantu pembentukan microenvironment yang mendukung bagi
pertumbuhan tumor yang diperkirakan terjadi melalui pelepasan growth factor matriks ekstraseluler.
• MMP membantu proses angiogenesis tumor dan peningkatan kemampuan sel tumor untuk bermigrasi dan menginvasi stroma disekitarnya.
• MMP berperan dalam proses angiogenesis pada lokasi metastasis sehingga mendukung kelangsungan hidup sel tumor metastasis
Universitas Sumatera Utara
• MMP berperan dalam kerusakan membran basalis dinding pembuluh darah, sehingga memudahkan masuknya sel tumor kedalam sirkulasi darah
intravasasi dan keluar dari sirkulasi darah ekstravasasi. • MMP kemudian berperan juga dalam modifikasi microenvironment baru di
tempat metastasis. Hal ini akan membantu proses pertumbuhan sel tumor metastasis di lingkungan barunya.
Gambar 2.4. Peranan MMP pada kanker Rao, 2003
2.2.3. Matrix Metalloproteinase-9 MMP-9
